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発明の名称 イミダゾ[1,2−b]ピリダジン化合物の製造方法
発行国 日本国特許庁(JP)
公報種別 公開特許公報(A)
公開番号 特開2007−91725(P2007−91725A)
公開日 平成19年4月12日(2007.4.12)
出願番号 特願2006−231701(P2006−231701)
出願日 平成18年8月29日(2006.8.29)
代理人 【識別番号】100093285
【弁理士】
【氏名又は名称】久保山 隆
発明者 河本 一郎 / 佐々木 和明 / 後藤 友彦
要約 課題
工業的に有利なイミダゾ[1,2−b]ピリダジン化合物の製造方法を提供すること。

解決手段
式(1)
特許請求の範囲
【請求項1】
式(1)
【化1】


(式中、R、RおよびRはそれぞれ同一または相異なって、水素原子、ハロゲン原子、ハロゲン原子で置換されていてもよいアルキル基、ハロゲン原子で置換されていてもよいアルケニル基またはハロゲン原子で置換されていてもよいアルコキシ基を表す。)
で示される3−イミノ−2,3−ジヒドロピリダジン−2−酢酸化合物とオキシハロゲン化リンとを反応させることによる式(2)
【化2】


(式中、R、RおよびRはそれぞれ上記と同一の意味を表し、Xはハロゲン原子を表す。)
で示されるイミダゾ[1,2−b]ピリダジン化合物の製造方法において、式(1)で示される3−イミノ−2,3−ジヒドロピリダジン−2−酢酸化合物に対し0.5モル倍以上、かつ、オキシハロゲン化リンに対して1モル倍以下の範囲の量で有機塩基を存在させて実施することを特徴とするイミダゾ[1,2−b]ピリダジン化合物の製造方法。
【請求項2】
反応温度が60〜180℃の範囲である請求項1に記載の製造方法。
【請求項3】
式(1)で示される3−イミノ−2,3−ジヒドロピリダジン−2−酢酸化合物とオキシハロゲン化リンと有機塩基とを60℃未満で混合させた後、60〜180℃で反応させる請求項2に記載の製造方法。
発明の詳細な説明
【技術分野】
【0001】
本発明は、イミダゾ[1,2−b]ピリダジン化合物の製造方法に関する。
【背景技術】
【0002】
イミダゾ[1,2−b]ピリダジン化合物は、医農薬中間体として有用である。例えば、2,6−ジクロロイミダゾ[1,2−b]ピリダジンはスルホニル尿素系除草剤の中間体として重要な化合物である(例えば、特許文献1および2参照。)。該化合物の製造方法としては、例えば、3−イミノ−6−クロロ−2,3−ジヒドロピリダジン−2−酢酸とオキシ塩化リンとを反応させる方法が知られている(例えば、特許文献3参照。)。しかしながら、かかる方法では高温高圧の反応条件が必要であるため、工業的製法としては満足できるものではなかった。
【0003】
【特許文献1】特公平5−36439号公報
【特許文献2】特許第2736381号公報
【特許文献3】特許第2863857号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【0004】
このような状況のもと、本発明者らは、工業的に有利なイミダゾ[1,2−b]ピリダジン化合物の製造方法について鋭意検討した結果、3−イミノ−2,3−ジヒドロピリダジン−2−酢酸化合物とオキシハロゲン化リンとの反応において、3−イミノ−2,3−ジヒドロピリダジン−2−酢酸化合物に対し0.5モル倍以上、かつ、オキシハロゲン化リンに対して1モル倍以下の範囲の量で有機塩基を存在させて実施することにより、常圧条件下においても効率よく反応が進行することを見出し、本発明に至った。
【課題を解決するための手段】
【0005】
すなわち本発明は、式(1)
【化1】


(式中、R、RおよびRはそれぞれ同一または相異なって、水素原子、ハロゲン原子、ハロゲン原子で置換されていてもよいアルキル基、ハロゲン原子で置換されていてもよいアルケニル基またはハロゲン原子で置換されていてもよいアルコキシ基を表す。)
で示される3−イミノ−2,3−ジヒドロピリダジン−2−酢酸化合物とオキシハロゲン化リンとを反応させることによる式(2)
【化2】


(式中、R、RおよびRはそれぞれ上記と同一の意味を表し、Xはハロゲン原子を表す。)
で示されるイミダゾ[1,2−b]ピリダジン化合物の製造方法において、式(1)で示される3−イミノ−2,3−ジヒドロピリダジン−2−酢酸化合物に対し0.5モル倍以上、かつ、オキシハロゲン化リンに対して1モル倍以下の範囲の量で有機塩基を存在させて実施することを特徴とするイミダゾ[1,2−b]ピリダジン化合物の製造方法を提供するものである。
【発明の効果】
【0006】
本発明によれば、医農薬中間体として有用なイミダゾ[1,2−b]ピリダジン化合物を比較的低温かつ常圧の条件下で製造できるため、工業的に有利である。また、上記の量で有機塩基を存在させることにより、従来よりもオキシハロゲン化リンの使用量が削減できるという効果もある。
【発明を実施するための最良の形態】
【0007】
以下、本発明を詳細に説明する。
【0008】
式(1)で示される3−イミノ−2,3−ジヒドロピリダジン−2−酢酸化合物(以下、3−イミノ−2,3−ジヒドロピリダジン−2−酢酸化合物(1)と略記する。)の式中、R、RおよびRはそれぞれ同一または相異なって、水素原子、ハロゲン原子、ハロゲン原子で置換されていてもよいアルキル基、ハロゲン原子で置換されていてもよいアルケニル基またはハロゲン原子で置換されていてもよいアルコキシ基を表す。
【0009】
ハロゲン原子としては、例えばフッ素原子、塩素原子、臭素原子が挙げられる。
【0010】
アルキル基としては、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、sec−ブチル基、tert−ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基等の炭素数1〜6の直鎖状、分岐状または環状のアルキル基が挙げられる。また、ハロゲン原子で置換されたアルキル基とは、前記アルキル基の炭素原子上に前記ハロゲン原子が1以上置換したものであり、例えばフルオロメチル基、クロロメチル基、ブロモメチル基、トリフルオロメチル基、1−クロロエチル基、1−ブロモエチル基、1,1,1−トリフルオロエチル基、1−クロロプロピル基、1−ブロモプロピル基、1,1,1−トリフルオプロピル基等が挙げられる。
【0011】
アルケニル基としては、例えばエテニル基、1−プロペニル基、2−プロペニル基、2−メチル−1−プロペニル基、1,2−プロパジエニル基、1−ブテニル基、2−ブテニル基、1,3−ブタジエニル基、1−ペンテニル基、1−ヘキセニル基、1−シクロヘキセニル基等の炭素数2〜6の直鎖状、分岐状および環状のアルケニル基が挙げられる。また、ハロゲン原子で置換されたアルケニル基とは、前記アルケニル基の炭素原子上に前記ハロゲン原子が1以上置換したものであり、例えば2−クロロー1−プロペニル基、2,2−ジクロロエテニル基、2−クロロー2−フルオロエテニル基、3−ブロモ−1−メチル−1−プロペニル基等が挙げられる。
【0012】
アルコキシ基としては、例えばメトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、sec−ブトキシ基、tert−ブトキシ基、ペンチルオキシ基、ヘキシルオキシ基、シクロプロピルオキシ基、シクロペンチルオキシ基、シクロヘキシルオキシ基等の炭素数1〜6の直鎖状または分岐状のアルコキシ基が挙げられる。ハロゲン原子で置換されたアルコキル基とは、前記アルコキシ基の炭素原子上に前記ハロゲン原子が1以上置換したものであり、例えばフルオロメトキシ基、クロロメトキシ基、ブロモメトキシ基、トリフルオロメトキシ基、1−クロロエトキシ基、1−ブロモエトキシ基、1,1,1−トリフルオロエトキシ基、1−クロロプロポキシ基、1−ブロモプロポキシ基、1,1,1−トリフルオプロポキシ基等が挙げられる。
【0013】
3−イミノ−2,3−ジヒドロピリダジン−2−酢酸化合物(1)としては、例えば、3−イミノ−2,3−ジヒドロピリダジン−2−酢酸、3−イミノ−6−クロロ−2,3−ジヒドロピリダジン−2−酢酸、3−イミノ−6−メチル−2,3−ジヒドロピリダジン−2−酢酸、3−イミノ−6−メトキシ−2,3−ジヒドロピリダジン−2−酢酸、3−イミノ−6−エトキシ−2,3−ジヒドロピリダジン−2−酢酸、3−イミノ−6−トリフルオロメチル−2,3−ジヒドロピリダジン−2−酢酸、3−イミノ−4−メチル−2,3−ジヒドロピリダジン−2−酢酸、3−イミノ−4,6−ジメチル−2,3−ジヒドロピリダジン−2−酢酸等が挙げられる。
【0014】
かかる3−イミノ−2,3−ジヒドロピリダジン−2−酢酸化合物(1)は、市販のものを用いてもよいし、例えば、特許第2863857号公報に記載の方法に準じて製造したものを用いてもよい。
【0015】
反応に用いるオキシハロゲン化リンとしては、オキシ塩化リン、オキシ臭化リンが挙げられる。これらのオキシハロゲン化リンは、通常市販のものを用いることができる。その使用量は、3−イミノ−2,3−ジヒドロピリダジン−2−酢酸化合物(1)に対して1モル倍以上あれば本発明の目的を達することができ、その上限は特にないが、通常1〜10モル倍、好ましくは1.5〜6モル倍の範囲である。
【0016】
有機塩基としては、例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等のトリアルキルアミン;ジメチルアニリン等のジアルキルアリールアミン;2−メチル−5−エチルピリジン、ピリジン等の複素芳香族アミン;などが挙げられる。かかる有機塩基は、通常、市販のものを用いることができる。また、有機塩基は、塩酸、臭化水素酸等のハロゲン化水素酸との塩であってもよい。有機塩基のハロゲン化水素酸塩は、市販のものを用いてもよいし、有機塩基とハロゲン化水素とから調整したものを用いてもよい。有機塩基をハロゲン化水素酸塩として用いる場合は、ハロゲン化水素酸におけるハロゲン原子が、オキシハロゲン化リンにおけるハロゲン原子と同一であることが好ましい。有機塩基の使用量は、3−イミノ−2,3−ジヒドロピリダジン−2−酢酸化合物(1)に対して0.5モル倍以上、かつ、オキシハロゲン化リンに対して1モル倍以下の範囲であれば、本発明の目的を達することができる。
【0017】
本反応は、溶媒を用いることなく実施することもできるが、反応に不活性な溶媒の存在下に実施することもできる。かかる溶媒としては、例えば、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素溶媒;デカン等の脂肪族炭化水素溶媒;モノクロロベンゼン等のハロゲン化芳香族炭化水素溶媒;テトラクロロエタン等のハロゲン化脂肪族炭化水素溶媒;等が挙げられ、その使用量は特に制限されない。
【0018】
反応温度は、60℃以上であれば本発明の目的を達することができ、通常60〜180℃、好ましくは80〜130℃の範囲である。また本反応は、溶媒を使用する場合にはその沸点以下、溶媒を使用しない場合には有機塩基の沸点以下の温度で、それぞれ実施することが好ましい。したがって、より好ましい実施態様としては、沸点130℃以上の溶媒の存在下であるか、または、溶媒の非存在下であって用いる有機塩基の沸点が130℃以上であるか、いずれかの条件において、80〜130℃の範囲で実施することがより好ましい。
【0019】
本発明の反応は、通常、3−イミノ−2,3−ジヒドロピリダジン−2−酢酸化合物(1)とオキシハロゲン化リンと有機塩基を混合した後、反応温度まで昇温することにより実施される。混合の順序は特に限定されないが、3−イミノ−2,3−ジヒドロピリダジン−2−酢酸化合物(1)と接触するより前にオキシハロゲン化リンが有機塩基と接触することのないように混合することが好ましい。好ましい実施態様の具体例としては、3−イミノ−2,3−ジヒドロピリダジン−2−酢酸化合物(1)と有機塩基と必要により溶媒との混合物中にオキシハロゲン化リンを加えていく方法;3−イミノ−2,3−ジヒドロピリダジン−2−酢酸化合物(1)と必要により溶媒との混合物中にオキシハロゲン化リンを加えていき、次いで有機塩基を加えていく方法;等が挙げられる。
【0020】
副反応を抑制するため、上記の混合は60℃未満に温度を保ちながら実施することが好ましく、0〜40℃の範囲で混合することがより好ましい。また、上記の混合は、通常、発熱を伴うため、例えば滴下等の操作により、ゆっくりと試剤を加えていきながら混合することがさらに好ましい。
【0021】
上記混合操作の後、通常、上記の反応温度まで昇温することにより、反応が進行する。その際、急激に昇温すると、ハロゲン化水素ガスが一斉に発生し、操作面および収率面において悪影響が生じるおそれがあるため、ゆっくりと昇温することが好ましい。
【0022】
本発明の反応は、加圧条件下で実施してもよいが、通常は常圧条件下で実施する。
【0023】
昇温後の反応時間は、用いる溶媒や反応温度等の条件によって異なるが、通常1〜24時間程度の範囲である。また、反応の進行は、例えばガスクロマトグラフィ、高速液体クロマトグラフィ、薄層クロマトグラフィ、NMR、IR等の通常の分析手段により確認することができる。
【0024】
反応終了後、例えば、反応混合物と水もしくはアルカリ水溶液を混合し、必要に応じて水に不溶の有機溶媒を加えて抽出処理することにより、式(2)で示されるイミダゾ[1,2−b]ピリダジン化合物(以下、イミダゾ[1,2−b]ピリダジン化合物(2)と略記する。)を含む有機層を得ることができ、得られた有機層を濃縮することにより、イミダゾ[1,2−b]ピリダジン化合物(2)を取り出すことができる。取り出したイミダゾ[1,2−b]ピリダジン化合物(2)は、例えば再結晶やカラムクロマトグラフィ等の処理を施すことにより、さらに精製してもよい。水に不溶の有機溶媒としては、例えば、トルエン、キシレン、メシチレン等の芳香族炭化水素溶媒;デカン等の脂肪族炭化水素溶媒;モノクロロベンゼン等のハロゲン化芳香族炭化水素溶媒;テトラクロロエタン等のハロゲン化脂肪族炭化水素溶媒;酢酸エチル等のエステル溶媒;ジエチルエーテル、メチルtert−ブチルエーテル等のエーテル溶媒;メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン等のケトン溶媒などが挙げられ、その使用量は特に制限されない。
【0025】
本発明の反応により得られるイミダゾ[1,2−b]ピリダジン化合物(2)としては、例えば、2−クロロイミダゾ[1,2−b]ピリダジン、2,6−ジクロロイミダゾ[1,2−b]ピリダジン、6−メチル−2−クロロイミダゾ[1,2−b]ピリダジン、6−メトキシ−2−クロロイミダゾ[1,2−b]ピリダジン、6−エトキシ−2−クロロイミダゾ[1,2−b]ピリダジン、6−トリフルオロメチル−2−クロロイミダゾ[1,2−b]ピリダジン、4−メチル−2−クロロイミダゾ[1,2−b]ピリダジン、4,6−ジメチル−2−クロロイミダゾ[1,2−b]ピリダジン等が挙げられる。
【実施例】
【0026】
以下、実施例により本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこれら実施例に限定されない。なお、以下の実施例における含量分析は、いずれも高速液体クロマトグラフィ内部基準法(以下、LC−IS法と略記する。)を用いて実施した。
【0027】
実施例1
3−イミノ−6−クロロ−2,3−ジヒドロピリダジン−2−酢酸(含量:96.5重量%)41.5gと混合キシレン260.0gとを混合し、該混合物を攪拌しながらオキシ塩化リン98.1gを1時間かけて加えた。このときの内温は、20〜25℃の範囲であった。次いで内温を10〜40℃の範囲に保ちながら、トリエチルアミン32.4gを2時間かけて加え、その後3時間かけて内温120℃まで昇温した。同温度で12時間反応させた後、80℃まで冷却した反応混合液を、85℃に加温した水184.8gの中に1時間かけて滴下した。混合キシレン120.0gを加えた後、48重量%水酸化ナトリウム水溶液を加えて、水層のpHを4.5に調整した。分液操作により有機層を分取した後、有機層を1重量%水酸化ナトリウム水溶液83gを用いて洗浄し、さらに水83gを用いて洗浄後、濃縮して2,6−ジクロロイミダゾ[1,2−b]ピリダジン39.6g(含量:97.0重量%)を得た。
収率:96%
【0028】
実施例2
3−イミノ−6−クロロ−2,3−ジヒドロピリダジン−2−酢酸(含量:99.5重量%)1.88gと2−メチル−5−エチルピリジン3.64gとを混合し、該混合物を攪拌しながらオキシ塩化リン9.22gを3分間かけて滴下した。このときの内温は20〜40℃の範囲であった。次いで、20分かけて内温120℃まで昇温した。同温度で6時間反応させた後、冷却して反応混合液をLC−IS法にて分析し、2,6−ジクロロイミダゾ[1,2−b]ピリダジンの生成を確認した。
収率:95%
【0029】
実施例3
実施例2において、2−メチル−5−エチルピリジン3.64gに代えて、ジメチルアニリン塩酸塩4.70gを用いた以外は、実施例2と同様に実施したところ、2,6−ジクロロイミダゾ[1,2−b]ピリダジンの収率は90%であった。
【0030】
実施例4
3−イミノ−6−クロロ−2,3−ジヒドロピリダジン−2−酢酸(含量:99.5重量%)1.88gとモノクロロベンゼン7.52gとピリジン0.79gとを混合し、該混合物を攪拌しながらオキシ塩化リン3.84gを3分間かけて滴下した。このときの内温は20〜40℃の範囲であった。次いで、20分かけて内温120℃まで昇温した。その温度で6時間反応させた後、冷却して反応混合液をLC−IS法にて分析し、2,6−ジクロロイミダゾ[1,2−b]ピリダジンの生成を確認した。
収率:99%
【0031】
実施例5
3−イミノ−6−クロロ−2,3−ジヒドロピリダジン−2−酢酸(含量:98重量%)10.00gとキシレン62.72gの混合物を攪拌しながら、オキシ塩化リン24.03gを内温10〜30℃で滴下し、さらに該混合物を攪拌しながらトリエチルアミン15.84gを内温10〜50℃の範囲で滴下した。次いで、該混合物を内温120℃まで昇温した。その温度で21時間反応させた後、冷却して反応混合液をLC−IS法にて分析し、2,6−ジクロロイミダゾ[1,2−b]ピリダジンの生成を確認した。
収率:61%
【0032】
実施例6
3−イミノ−6−クロロ−2,3−ジヒドロピリダジン−2−酢酸(含量:98重量%)10.00gとキシレン62.72gの混合物を攪拌しながら、オキシ塩化リン12.01gを内温10〜30℃で滴下し、さらに該混合物を攪拌しながらトリエチルアミン2.64gを内温10〜50℃の範囲で滴下した。次いで、該混合物を内温120℃まで昇温した。その温度で24時間反応させた後、冷却して反応混合液をLC−IS法にて分析し、2,6−ジクロロイミダゾ[1,2−b]ピリダジンの生成を確認した。
収率:62%
【0033】
実施例7
3−イミノ−6−クロロ−2,3−ジヒドロピリダジン−2−酢酸(含量:98重量%)10.00gとキシレン62.72gの混合物を攪拌しながら、オキシ塩化リン24.03gを内温10〜30℃で滴下し、さらに該混合物を攪拌しながらジイソプロピルエチルアミン10.13gを内温10〜50℃の範囲で滴下した。次いで、該混合物を内温120℃まで昇温した。その温度で15時間反応させた後、冷却して反応混合液をLC−IS法にて分析し、2,6−ジクロロイミダゾ[1,2−b]ピリダジンの生成を確認した。
収率:73%
【0034】
比較例1
3−イミノ−6−クロロ−2,3−ジヒドロピリダジン−2−酢酸(含量:99.5重量%)1.88gを攪拌しながらオキシ塩化リン9.22gを3分間かけて滴下した。このときの内温は20〜40℃の範囲であった。次いで、30分かけて内温120℃まで昇温した。同温度で6時間反応させた後、冷却して反応混合液をLC−IS法にて分析し、2,6−ジクロロイミダゾ[1,2−b]ピリダジンの生成を確認した。
収率:22%
【0035】
比較例2
3−イミノ−6−クロロ−2,3−ジヒドロピリダジン−2−酢酸(含量:99.5重量%)1.88gと2−メチル−5−エチル−ピリジン7.29gの混合物を攪拌しながら、オキシ塩化リン4.61gを内温40℃以下になるよう滴下し、次いで、該混合物を内温120℃まで昇温した。その温度で6時間反応させた後、冷却して反応混合液をLC−IS法にて分析し、2,6−ジクロロイミダゾ[1,2−b]ピリダジンの生成を確認した。
収率:0.4%




 

 


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