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発明の名称 3−イミノ−2,3−ジヒドロピリダジン−2−酢酸化合物の製造方法
発行国 日本国特許庁(JP)
公報種別 公開特許公報(A)
公開番号 特開2007−91724(P2007−91724A)
公開日 平成19年4月12日(2007.4.12)
出願番号 特願2006−231700(P2006−231700)
出願日 平成18年8月29日(2006.8.29)
代理人 【識別番号】100093285
【弁理士】
【氏名又は名称】久保山 隆
発明者 佐々木 和明
要約 課題
工業的に有利な3−イミノ−2,3−ジヒドロピリダジン−2−酢酸化合物の製造方法を提供する。

解決手段
ブロモ酢酸とアミン化合物とからなる塩と3−アミノピリダジン化合物とを反応させることを特徴とする式(2)
特許請求の範囲
【請求項1】
ブロモ酢酸とアミン化合物とからなる塩と式(1)
【化1】


(式中、R、RおよびRはそれぞれ同一または相異なって、水素原子、ハロゲン原子、アルキルチオ基、アルキルスルフェニル基、アルキルスルホニル基、ジアルキルアミノ基、ハロゲン原子で置換されていてもよいアルキル基、ハロゲン原子で置換されていてもよいアルケニル基またはハロゲン原子で置換されていてもよいアルコキシ基を表す。)
で示される3−アミノピリダジン化合物とを反応させることを特徴とする式(2)
【化2】


(式中、R、RおよびRはそれぞれ上記と同一の意味を表す。)
で示される3−イミノ−2,3−ジヒドロピリダジン−2−酢酸化合物の製造方法。
【請求項2】
アミン化合物が第三級アミンである請求項1に記載の製造方法。
【請求項3】
ブロモ酢酸とアミン化合物とからなる塩が、ブロモ酢酸とアミン化合物とを−50〜30℃の範囲で反応させてなる塩である請求項1または2に記載の製造方法。
【請求項4】
ブロモ酢酸1モルに対し、アミン化合物の使用量が0.9〜1.1モルの範囲である請求項3に記載の製造方法。
【請求項5】
ブロモ酢酸とアミン化合物とを全量混合した後、式(1)で示される3−アミノピリダジン化合物との反応に供するまでの間、−50〜30℃の範囲で保温する請求項4に記載の製造方法。
【請求項6】
保温時間が0.1〜24時間の範囲である請求項5に記載の製造方法。
【請求項7】
式(1)で表される3−アミノピリダジン化合物が3−アミノ−6−クロロ−ピリダジンであり、式(2)で示される複素環化合物が3−イミノ−6−クロロ−2,3−ジヒドロピリダジンである請求項1に記載の製造方法。
発明の詳細な説明
【技術分野】
【0001】
本発明は、3−イミノ−2,3−ジヒドロピリダジン−2−酢酸化合物の製造方法に関する。
【背景技術】
【0002】
3−イミノ−2,3−ジヒドロピリダジン−2−酢酸化合物は、医農薬中間体として有用である。例えば、3−イミノ−6−クロロ−2,3−ジヒドロピリダジン−2−酢酸はスルホニル尿素系除草剤の中間体として重要な化合物である(例えば、特許文献1および2参照。)。該化合物の製造方法としては、例えば、クロロ酢酸とトリエチルアミンとからなる塩と3−アミノ−6−クロロピリダジンとを反応させる方法が知られている(例えば、特許文献3参照。)。しかしながら、収率の点において工業的に満足できるものではなく、さらなる改善が求められていた。
【0003】
【特許文献1】特公平5−36439号公報
【特許文献2】特許第2736381号公報
【特許文献3】特許第2863857号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【0004】
このような状況のもと、本発明者らは、工業的に有利な3−イミノ−2,3−ジヒドロピリダジン−2−酢酸化合物の製造方法について鋭意検討した結果、ブロモ酢酸とアミン化合物とからなる塩を用いることにより、3−イミノ−2,3−ジヒドロピリダジン−2−酢酸化合物が収率よく製造できることを見出し、本発明に至った。
【課題を解決するための手段】
【0005】
すなわち本発明は、ブロモ酢酸とアミン化合物とからなる塩と式(1)
【化1】


(式中、R、RおよびRはそれぞれ同一または相異なって、水素原子、ハロゲン原子、アルキルチオ基、アルキルスルフェニル基、アルキルスルホニル基、ジアルキルアミノ基、ハロゲン原子で置換されていてもよいアルキル基、ハロゲン原子で置換されていてもよいアルケニル基またはハロゲン原子で置換されていてもよいアルコキシ基を表す。)
で示される3−アミノピリダジン化合物とを反応させることを特徴とする式(2)
【化2】


(式中、R、RおよびRはそれぞれ上記と同一の意味を表す。)
で示される3−イミノ−2,3−ジヒドロピリダジン−2−酢酸化合物の製造方法を提供するものである。
【発明の効果】
【0006】
本発明によれば、医農薬中間体として有用な3−イミノ−2,3−ジヒドロピリダジン−2−酢酸化合物を効率よく製造できるため、工業的に有利である。
【発明を実施するための最良の形態】
【0007】
以下、本発明を詳細に説明する。
【0008】
式(1)で示される3−アミノピリダジン化合物(以下、3−アミノピリダジン化合物(1)と略記する。)の式中、R、RおよびRはそれぞれ同一または相異なって、水素原子、ハロゲン原子、アルキルチオ基、アルキルスルフェニル基、アルキルスルホニル基、ジアルキルアミノ基、ハロゲン原子で置換されていてもよいアルキル基、ハロゲン原子で置換されていてもよいアルケニル基またはハロゲン原子で置換されていてもよいアルコキシ基を表す。
【0009】
ハロゲン原子としては、例えばフッ素原子、塩素原子、臭素原子が挙げられる。
【0010】
無置換のアルキル基としては、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、sec−ブチル基、tert−ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基等の炭素数1〜6の直鎖状、分岐状または環状のアルキル基が挙げられる。また、ハロゲン原子で置換されたアルキル基とは、前記無置換のアルキル基の炭素原子上に前記ハロゲン原子が1以上置換したものであり、例えばフルオロメチル基、クロロメチル基、ブロモメチル基、トリフルオロメチル基、1−クロロエチル基、1−ブロモエチル基、1,1,1−トリフルオロエチル基、1−クロロプロピル基、1−ブロモプロピル基、1,1,1−トリフルオプロピル基等が挙げられる。
【0011】
無置換のアルケニル基としては、例えばエテニル基、1−プロペニル基、2−プロペニル基、2−メチル−1−プロペニル基、1,2−プロパジエニル基、1−ブテニル基、2−ブテニル基、1,3−ブタジエニル基、1−ペンテニル基、1−ヘキセニル基、1−シクロヘキセニル基エテニル基、1−プロペニル基、2−プロペニル基、2−メチル−1−プロペニル基等の炭素数2〜6の直鎖状、分岐状または環状のアルケニル基が挙げられる。また、ハロゲン原子で置換されたアルケニル基とは、前記無置換のアルケニル基の炭素原子上に前記ハロゲン原子が1以上置換したものであり、例えば2−クロロー1−プロペニル基、2,2−ジクロロエテニル基、2−クロロー2−フルオロエテニル基、3−ブロモ−1−メチル−1−プロペニル基等が挙げられる。
【0012】
無置換のアルコキシ基としては、例えばメトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、sec−ブトキシ基、tert−ブトキシ基、ペンチルオキシ基、ヘキシルオキシ基、シクロプロピルオキシ基、シクロペンチルオキシ基、シクロヘキシルオキシ基等の炭素数1〜6の直鎖状または分岐状のアルコキシ基が挙げられる。ハロゲン原子で置換されたアルコキル基とは、前記無置換のアルコキシ基の炭素原子上に前記ハロゲン原子が1以上置換したものであり、例えばフルオロメトキシ基、クロロメトキシ基、ブロモメトキシ基、トリフルオロメトキシ基、1−クロロエトキシ基、1−ブロモエトキシ基、1,1,1−トリフルオロエトキシ基、1−クロロプロポキシ基、1−ブロモプロポキシ基、1,1,1−トリフルオプロポキシ基等が挙げられる。
【0013】
アルキルチオ基、アルキルスルフェニル基、アルキルスルホニル基およびジアルキルアミノ基におけるアルキル基としては、前記した無置換のアルキル基が挙げられる。かかるアルキルチオ基としては、例えばメチルチオ基、エチルチオ基、プロピルチオ基、イソプロピルチオ基、ブチルチオ基、sec−ブチルチオ基、tert−ブチルチオ基、ペンチルチオ基、ヘキシルチオ基、シクロプロピルチオ基、シクロペンチルチオ基、シクロヘキシルチオ基等が挙げられ、アルキルスルフェニル基としては、例えばメチルスルフェニル基、エチルスルフェニル基、プロピルスルフェニル基、イソプロピルスルフェニル基、ブチルスルフェニル基、sec−ブチルスルフェニル基、tert−ブチルスルフェニル基、ペンチルスルフェニル基、ヘキシルスルフェニル基、シクロプロピルスルフェニル基、シクロペンチルスルフェニル基、シクロヘキシルスルフェニル基等が挙げられ、アルキルスルホニル基としては、例えばメチルスルホニル基、エチルスルホニル基、プロピルスルホニル基、イソプロピルスルホニル基、ブチルスルホニル基、sec−ブチルスルホニル基、tert−ブチルスルホニル基、ペンチルスルホニル基、ヘキシルスルホニル基、シクロプロピルスルホニル基、シクロペンチルスルホニル基、シクロヘキシルスルホニル基等が挙げられる。また、ジアルキルアミノ基の2つのアルキル基は、互いに同一であっても相異なっていてもよく、かかるジアルキルアミノ基としては、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、ジプロピルアミノ基、ジイソプロピルアミノ基、ジブチルアミノ基、ジヘキシルアミノ基、ジシクロプロピルアミノ基、ジシクロペンチルアミノ基、ジシクロヘキシルアミノ基、メチルエチルアミノ基、エチルイソプロピルアミノ基等が挙げられる。また、ジアルキルアミノ基の2つのアルキル基が結合し、その結合窒素原子とともに環構造を形成していてもよく、かかる環状のジアルキルアミノ基としては、例えばアジリジノ基、ピロリジノ基、ピペリジノ基等が挙げられる。
【0014】
3−アミノピリダジン化合物(1)としては、3−アミノピリダジン、3−アミノ−6−クロロピリダジン、3−アミノ−6−メチルピリダジン、3−アミノ−6−ジメチルアミノピリダジン、3−アミノ−6−メトキシピリダジン、3−アミノ−6−エトキシピリダジン、3−アミノ−6−メチルチオピリダジン、3−アミノ−6−メタンスルホニルピリダジン、3−アミノ−6−トリフルオロメチルピリダジン、3−アミノー4−メチルーピリダジン、3−アミノー4ーメチルー6−ジメチルアミノピリダジン、3−アミノー4ーメチルー6−メチルチオピリダジン等が挙げられる。
【0015】
かかる3−アミノピリダジン化合物(1)は、市販のものを用いてもよいし、例えば、特許第3012993号公報に記載の方法に準じて製造したものを用いてもよい。
【0016】
ブロモ酢酸とアミン化合物とからなる塩(以下、単に「塩」と記載することもある。)としては、通常、溶媒の存在下にブロモ酢酸とアミン化合物とを反応させることにより調製させるものを用いる。アミン化合物としては、例えばトリメチルアミン、トリエチルアミン、トリ(n−プロピル)アミン、ジイソプロピルメチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、トリ(n−ブチル)アミン、ジシクロヘキシルメチルアミン、ジメチルシクロヘキシルアミン等の第三級アミンを用いることが好ましい。ブロモ酢酸およびアミン化合物は、通常、市販のものを用いることができる。アミン化合物の使用量は、ブロモ酢酸1モルに対して、通常0.9〜1.1モルの範囲である。
【0017】
塩調製時に用いる溶媒としては、塩を溶解できるものであれば特に限定されない。かかる溶媒としては、例えば、水;メタノール、エタノール、イソプロイパノール等のアルコール溶媒;ジエチルエーテル、メチルイソブチルエーテル、メチル−tert−ブチルエーテル、テトラヒドロフラン等のエーテル溶媒;などの単独または混合溶媒が挙げられ、その使用量は特に制限されない。
【0018】
塩調製時の反応温度は、高すぎると塩の分解が促進されるため、なるべく低温で実施することが好ましい。実用的には−50〜30℃、より好ましくは−10〜20℃の範囲である。
【0019】
ブロモ酢酸とアミン化合物との混合順序は特に限定されないが、通常、該反応は発熱を伴うため、得られる塩が分解することを抑制するため、一方の反応試剤に、もう一方の反応試剤を加えていくことが好ましい。具体的に好ましい態様としては、溶媒とブロモ酢酸との混合溶液を反応温度以下に調製し、反応温度を越えないよう徐々にアミン化合物を加えていく方法が挙げられる。
【0020】
得られたブロモ酢酸とアミン化合物とからなる塩を含む反応混合物は、そのまま3−アミノピリダジン化合物(1)との反応に用いてもよいし、該反応混合物から、濃縮等の手段により、ブロモ酢酸とアミン化合物とからなる塩を取り出した後、3−アミノピリダジン化合物(1)との反応に用いてもよい。また、該反応混合物から溶媒の一部を留去し、ブロモ酢酸とアミン化合物とからなる塩のスラリーを調製した後、3−アミノピリダジン化合物(1)との反応に用いてもよい。操作性の点で、得られたブロモ酢酸とアミン化合物とからなる塩を含む反応混合物をそのまま用いることが好ましい。
【0021】
ブロモ酢酸とアミン化合物とからなる塩と3−アミノピリダジン化合物(1)との反応は、通常、溶媒の存在下に実施される。溶媒としては、塩調整に用いられる溶媒として例示したものが挙げられ、好ましくは、塩調整に用いた溶媒と同一の溶媒を用いる。その使用量は特に制限されず、塩調製時に溶媒を用いた場合は、新たに溶媒を使用することなく実施することもできる。
【0022】
ブロモ酢酸とアミン化合物とからなる塩の使用量は、3−アミノピリダジン化合物(1)1モルに対し、ブロモ酢酸基準で1モル以上用いれば、本発明の目的は達成できる。上述したように、塩が分解し易いことを考慮して、通常は過剰量用いる。好ましくは、1.1〜2.0モルの範囲である。
【0023】
反応温度は、通常20℃以上、用いる溶媒の沸点以下の範囲であり、好ましくは40〜60℃の範囲である。
【0024】
ブロモ酢酸とアミン化合物とからなる塩と3−アミノピリダジン化合物(1)との混合順序は、特に限定されないが、好ましくは、反応温度に調製した溶媒と3−アミノピリダジン化合物(1)との混合物に、ブロモ酢酸とアミン化合物とからなる塩を加えていく。ブロモ酢酸とアミン化合物とからなる塩の安定性の面から、ブロモ酢酸とアミン化合物とからなる塩は、−50〜30℃で保持することが好ましい。また、ブロモ酢酸とアミン化合物とからなる塩を調製してから、その全量を3−アミノピリダジン化合物(1)と混合するまでの時間は、通常50時間以内であり、0.1〜24時間の範囲が好ましい。
【0025】
反応時間は、用いる溶媒や反応温度等の条件によって異なるが、通常1〜24時間程度の範囲である。また、反応の進行は、例えばガスクロマトグラフィ、高速液体クロマトグラフィ、薄層クロマトグラフィ、NMR、IR等の通常の分析手段により確認することができる。
【0026】
反応終了後、例えば濃縮、抽出、晶析などの常法により反応液から式(2)で示される3−イミノ−2,3−ジヒドロピリダジン−2−酢酸化合物(以下、3−イミノ−2,3−ジヒドロピリダジン−2−酢酸化合物(2)と略記する。)を得ることができる。得られた3−イミノ−2,3−ジヒドロピリダジン−2−酢酸化合物(2)は、例えば再結晶やカラムクロマトグラフィ等の処理を施すことにより、さらに精製してもよい。
【0027】
本発明の反応により得られる3−イミノ−2,3−ジヒドロピリダジン−2−酢酸化合物(2)としては、例えば、3−イミノ−2,3−ジヒドロピリダジン−2−酢酸、3−イミノ−6−クロロ−2,3−ジヒドロピリダジン−2−酢酸、3−イミノ−6−メチル−2,3−ジヒドロピリダジン−2−酢酸、3−イミノ−6−(ジメチルアミノ)−2,3−ジヒドロピリダジン−2−酢酸、3−イミノ−6−メトキシ−2,3−ジヒドロピリダジン−2−酢酸、3−イミノ−6−エトキシ−2,3−ジヒドロピリダジン−2−酢酸、3−イミノ−6−メチルチオ−2,3−ジヒドロピリダジン−2−酢酸、3−イミノ−6−メタンスルホニル−2,3−ジヒドロピリダジン−2−酢酸、3−イミノ−6−トリフルオロメチル−2,3−ジヒドロピリダジン−2−酢酸、3−イミノー4−メチルー2,3ージヒドロピリダジンー2−酢酸、3−イミノー4−メチルー6−ジメチルアミノー2,3ージヒドロピリダジンー2−酢酸、3−イミノー4−メチルー6−メチルチオー2,3ージヒドロピリダジンー2−酢酸等が挙げられる。
【実施例】
【0028】
以下、実施例により本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこれら実施例に限定されない。なお、以下の実施例における含量分析は、いずれも高速液体クロマトグラフィ内部標準法を用いて実施した。
【0029】
実施例1
ブロモ酢酸164.6gと10重量%含水メタノール200gとを混合し、得られた溶液を、内温5℃に調整した。内温5〜7℃に保ちながら、該溶液にジイソプロピルエチルアミン153.1gを約3時間かけて加え、ブロモ酢酸とジイソプロピルエチルアミンとからなる塩を含む溶液を得た。得られた溶液を内温5〜7℃で30分保温した後、内温50℃に調整した3−アミノ−6−クロロピリダジン100.0g(含量:99.2重量%)と10重量%含水メタノール200gとの混合物に、30分かけて滴下した。ブロモ酢酸とジイソプロピルエチルアミンとからなる塩を含む溶液は、滴下が終了するまで、内温5〜7℃で保持した。
滴下終了後、得られた混合物を内温50℃で12時間保温した。反応終了後、反応混合物を約3時間かけて内温5℃まで冷却した。析出した固体を濾過により、反応混合物から分離した。分離した固体を10重量%含水メタノール240gで2回洗浄した後、減圧乾燥し、3−イミノ−6−クロロ−2,3−ジヒドロピリダジン−2−酢酸130.0g(含量:98.3重量%)を得た。収率:89%。
【0030】
実施例2
ブロモ酢酸164.6gと10重量%含水メタノール200gとを混合し、得られた溶液を、内温5℃に調整した。内温5〜7℃に保ちながら、該溶液にジイソプロピルエチルアミン153.1gを約3時間かけて加え、ブロモ酢酸とジイソプロピルエチルアミンとからなる塩を含む溶液を得た。得られた溶液を内温5〜7℃で30分保温した後、内温50℃に調整した3−アミノ−6−クロロピリダジン100.0g(含量:99.2重量%)と10重量%含水メタノール200gとの混合物に、3時間かけて滴下した。ブロモ酢酸とジイソプロピルエチルアミンとからなる塩を含む溶液は、滴下が終了するまで、内温5〜7℃で保持した。
滴下終了後、得られた混合物を内温50℃で13時間保温した。反応終了後、反応混合物を約3時間かけて内温5℃まで冷却した。析出した固体を濾過により、反応混合物から分離した。分離した固体を10重量%含水メタノール240gで2回洗浄した後、減圧乾燥し、3−イミノ−6−クロロ−2,3−ジヒドロピリダジン−2−酢酸126.9g(含量:98.3重量%)を得た。収率:87%。
【0031】
実施例3
実施例1において、ジイソブチルエチルアミンに代えて、トリエチルアミン120.3gを用いた以外は、実施例1と同様に実施し、3−イミノ−6−クロロ−2,3−ジヒドロピリダジン−2−酢酸129.6g(含量:97.5重量%)を得た。
収率:88%
【0032】
実施例4
ブロモ酢酸85.8gとメタノール150gとを混合し、得られた溶液を、内温5℃に調整した。内温5〜7℃に保ちながら、該溶液にトリエチルアミン62.5gを約3時間かけて加え、ブロモ酢酸とトリエチルアミンとからなる塩を含む溶液を得た。得られた溶液を内温25℃で1時間保温した後、内温45℃に調整した3−アミノ−6−クロロピリダジン50g(含量:99.2重量%)とメタノール50gとの混合物に、1.5時間かけて滴下した。ブロモ酢酸とトリエチルアミンとからなる塩を含む溶液は、滴下が終了するまで、内温25℃で保持した。
滴下終了後、得られた混合物を内温45℃で22時間保温した。反応終了後、反応混合物に、蒸留水50gを加え、約3時間かけて内温5℃まで冷却した。析出した固体を濾過により、反応混合物から分離した。分離した固体をメタノール120gで2回洗浄した後、減圧乾燥し、3−イミノ−6−クロロ−2,3−ジヒドロピリダジン−2−酢酸60.6g(含量:93.7重量%)を得た。収率:79%。
【0033】
実施例5
ブロモ酢酸85.8gとメタノール150gとを混合し、得られた溶液を、内温5℃に調整した。内温5〜7℃に保ちながら、該溶液にトリエチルアミン62.5gを約3時間かけて加え、ブロモ酢酸とトリエチルアミンとからなる塩を含む溶液を得た。得られた溶液を内温25℃で20時間保温した後、内温45℃に調整した3−アミノ−6−クロロピリダジン50g(含量:99.2重量%)とメタノール50gとの混合物に、1.5時間かけて滴下した。ブロモ酢酸とトリエチルアミンとからなる塩を含む溶液は、滴下が終了するまで、内温25℃で保持した。
滴下終了後、得られた混合物を内温45℃で22時間保温した。反応終了後、反応混合物に、蒸留水50gを加え、約3時間かけて内温5℃まで冷却した。析出した固体を濾過により、反応混合物から分離した。分離した固体をメタノール120gで2回洗浄した後、減圧乾燥し、3−イミノ−6−クロロ−2,3−ジヒドロピリダジン−2−酢酸48.5g(含量:89.6重量%)を得た。収率:61%。
【0034】
実施例6
ブロモ酢酸85.8gと10重量%含水メタノール150gとを混合し、得られた溶液を、内温5℃に調整した。内温5〜7℃に保ちながら、該溶液にトリエチルアミン62.5gを約3時間かけて加え、ブロモ酢酸とトリエチルアミンとからなる塩を含む溶液を得た。得られた溶液を内温7℃で18時間保温した後、内温45℃に調整した3−アミノ−6−クロロピリダジン50g(含量:99.2重量%)と10重量%含水メタノール50gとの混合物に、1.5時間かけて滴下した。ブロモ酢酸とトリエチルアミンとからなる塩を含む溶液は、滴下が終了するまで、内温7℃で保持した。
滴下終了後、得られた混合物を内温45℃で18時間保温した。反応終了後、反応混合物に、蒸留水50gを加え、約3時間かけて内温5℃まで冷却した。析出した固体を濾過により、反応混合物から分離した。分離した固体を10重量%含水メタノール120gで2回洗浄した後、減圧乾燥し、3−イミノ−6−クロロ−2,3−ジヒドロピリダジン−2−酢酸71.9g(含量:78.3重量%)を得た。収率:78%。




 

 


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