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発明の名称 血管石灰化抑制剤
発行国 日本国特許庁(JP)
公報種別 公開特許公報(A)
公開番号 特開2002−249433(P2002−249433A)
公開日 平成14年9月6日(2002.9.6)
出願番号 特願2001−385481(P2001−385481)
出願日 平成13年12月19日(2001.12.19)
代理人 【識別番号】100121588
【弁理士】
【氏名又は名称】五十部 穣
【テーマコード(参考)】
4C086
【Fターム(参考)】
4C086 AA01 AA02 DA34 MA01 MA04 NA14 ZA44 
発明者 勝又 隆 / 小北 季世子
要約 目的


構成
特許請求の範囲
【請求項1】 エチドロン酸、クロドロン酸またはそれらの薬理上許容される塩を有効成分として含有する血管石灰化抑制剤。
【請求項2】 血管石灰化が人工透析患者の異所性石灰化である請求項1記載の抑制剤。
【請求項3】 血管石灰化がビタミンD誘導体の投与を受けている人工透析患者に惹起される異所性石灰化である請求項1記載の抑制剤。
【請求項4】 エチドロン酸、クロドロン酸またはそれらの薬理上許容される塩を有効成分とし、かつ該有効成分を1日あたり少なくとも約200mg含有する請求項1〜3のいずれか記載の抑制剤。
【請求項5】 有効成分を1日あたり約200mg〜約1000mg含有する請求項1〜4のいずれか記載の抑制剤。
【請求項6】 血管石灰化が動脈血管の石灰化である請求項1〜5のいずれか記載の抑制剤。
【請求項7】 請求項1〜6のいずれかの血管石灰化抑制剤を含有してなる血管石灰化障害の予防および/または治療剤。
発明の詳細な説明
【0001】
【発明の属する技術分野】本発明は血管石灰化抑制剤に関する。さらに詳しくは、人工透析患者における血管石灰化に対して有効な抑制剤、血管石灰化障害に対して有効な予防および/または治療剤に関する。
【0002】
【従来の技術】腎機能が低下した患者に対しては人工透析が行なわれる。人工透析を長期に続けた場合、患者の血管において血管石灰化障害が顕著に認められ、また、異所性石灰化疾患が誘発される場合もある。かかる血管石灰化障害および異所性石灰化疾患に対して、効果的な治療法が確立されていないのが現状である。エチドロン酸およびクロドロン酸の塩は、ビスホスホネート化合物に属し、それぞれエチドロネートおよびクロドロネートとの名称で呼ばれている。これらの化合物は骨吸収抑制作用によって骨量増加を促進する作用を有しており、骨粗鬆症の治療剤として広く使用されている。これら化合物は、高濃度では骨形成(骨の石灰化)を抑制する傾向が見られる場合がある。また、これら化合物は、骨吸収抑制作用に加えて、鎮痛作用など多彩な作用を有することが知られている。しかしながら、骨以外の臓器である血管においてエチドロン酸、クロドロン酸またはそれらの薬理上許容される塩が石灰化を抑制するか否か、特に人工透析患者に対して有効か否かについては全く知られていなかった。
【0003】
【発明が解決しようとする課題】本発明の課題は、血管石灰化抑制剤ならびに血管石灰化障害の予防および/または治療剤を提供することにある。
【0004】
【課題を解決するための手段】本発明は、〔1〕 エチドロン酸、クロドロン酸またはそれらの薬理上許容される塩を有効成分として含有する血管石灰化抑制剤、〔2〕 血管石灰化が人工透析患者の異所性石灰化である〔1〕記載の抑制剤、〔3〕 血管石灰化がビタミンD誘導体の投与を受けている人工透析患者に惹起される異所性石灰化である〔1〕記載の抑制剤、〔4〕 エチドロン酸、クロドロン酸またはそれらの薬理上許容される塩を有効成分とし、かつ該有効成分を1日あたり少なくとも約200mg含有する〔1〕〜〔3〕のいずれか記載の抑制剤、〔5〕 有効成分を1日あたり約200mg〜約1000mg含有する〔1〕〜〔4〕のいずれか記載の抑制剤、〔6〕 血管石灰化が動脈血管の石灰化である〔1〕〜〔5〕のいずれか記載の抑制剤、および〔7〕 〔1〕〜〔6〕のいずれかの血管石灰化抑制剤を含有してなる血管石灰化障害の予防および/または治療剤、に関する。
【0005】
【発明の実施の形態】本発明は、エチドロン酸、クロドロン酸またはそれらの薬理上許容される塩を、血管石灰化、特に人工透析患者の異所性石灰化のモデルであるラット腎不全モデル〔腎部分摘出後、高用量(0.004mg/gラット体重)のカルシトリオールを投与したラット〕に投与した場合、血管石灰化に対して強い抑制能を示すという、本発明者らの驚くべき知見に基づく。本発明の血管石灰化抑制剤により、血管石灰化、特に人工透析患者の血管石灰化、長期人工透析患者の血管石灰化、さらにビタミンD誘導体の投与を受けている人工透析患者に惹起される血管石灰化を抑制することができる。
【0006】エチドロン酸またはクロドロン酸の薬理上許容される塩としては、ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩などのアルカリ金属塩などが挙げられる。本発明の有効成分としては、エチドロン酸またはその薬理上許容される塩が好適であり、さらに好ましい例としてはエチドロン酸ナトリウム塩が挙げられ、特に好ましくはエチドロン酸2ナトリウム塩が挙げられる。血管石灰化とは、血管内に不溶性のカルシウム塩等が沈着する現象をいい、例えば動脈血管内における石灰沈着が挙げられる。前記血管石灰化としては、人工透析患者の異所石灰化(血管石灰化)、特にビタミンD誘導体の投与を受けている人工透析患者に惹起される異所石灰化(血管石灰化)が挙げられる。前記ビタミンD誘導体としては、ビタミンD(カルシフェロール)、ビタミンD3(コレカルシフェロール)、カルシトリオール(1,25−ジヒドロキシコレカルシフェロール)、アルファカルシドール(1α−ヒドロキシコレカルフェロール)、ファレカルシトリオール(26,26,26,27,27,27−ヘキサフルオロ−1,25−ジヒドロキシコレカルシフェロール)などが挙げられる。
【0007】本発明の血管石灰化障害の予防および/または治療剤は、血管石灰化の抑制により症状が軽減、抑制、予防又は治療されうる疾患、すなわち血管石灰化障害への適用に優れた効果をもたらしうる。血管石灰化障害としては、動脈内膜の肥厚、内弾性板・中膜・中膜弾性線維の石灰沈着が挙げられ、例えば、長期の人工透析患者に顕著に認められる血管石灰化障害、あるいはビタミンD誘導体により誘発される人工透析患者の異所性石灰化疾患が挙げられる。
【0008】本発明の血管石灰化抑制剤ならびに血管石灰化障害の予防および/または治療剤における有効成分の投与量および投与頻度などの用法は、治療目的の疾患、患者の年齢、体重等により変化し、適宜調節するのがよい。例えば、成人(50kg)に対しては、約200〜約1000mgの1日投与量を好ましい投与量として挙げることができる。体重あたりで表せば、4〜20mg/kg体重の1日投与量を好ましい投与量として挙げることができる。投与頻度としては、患者の病状等に応じて、連日投与または間欠投与のいずれであってもよく、適宜調節することができる。
【0009】本発明の血管石灰化抑制剤ならびに血管石灰化障害の予防および/または治療剤の投与形態は、その製剤形態、患者の年齢、性別その他の条件、疾患の程度等に応じて決定され、経口投与及び非経口投与のいずれでもよい。患者における利便性の観点から、経口投与が好ましい。経口投与のためには、例えば、粉末、顆粒剤、錠剤、ピル、カプセル剤、液剤及びシロップ剤の単位投与形態として用いることができる。経口投与用の錠剤又はカプセル剤としては、前記有効成分に、例えば、結合剤、充填剤、希釈剤、打錠剤、滑沢剤、崩壊剤、着色剤、矯味矯臭剤、湿潤剤などの補助剤を添加して製造することができる。錠剤は、例えば、慣用のコーティング剤を用いてコーティングすることができ、例えば、セルロース、マンニトール、ラクトースなどの充填剤;デンプン誘導体、ポリビニルポリピロリドンなどの崩壊剤;ステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤;ラウリル硫酸ナトリウムなどの湿潤剤などを用いて、混合、充填、又は打錠などにより製造することができる。経口投与用の液剤として用いる場合は、例えば、水性又は油性懸濁液、溶液、エマルジョン、シロップ剤など、あるいは投与前に、水(滅菌・蒸留水など)又は適当な媒体により再溶解されうる乾燥製剤として提供される。かかる液剤には、通常の添加剤、例えばソルビトール、シロップ、メチルセルロース、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ステアリン酸アルミニウムゲルなどの沈澱防止剤;レシチン、ソルビタンモノオレート、アラビアゴムなどの乳化剤;オリーブ油、エチルアルコールなどの油性又は非水性媒体;p−ヒドロキシ安息香酸のメチルエステル、エチルエステル若しくはプロピルエステル、ソルビン酸などの保存剤;着色剤;矯味矯臭剤などを配合してもよい。さらに、製剤は薬理上許容される補助剤を含有してもよい。前記補助剤としては、例えば、賦形剤、緩衝化剤、張度調節剤、浸潤剤、結合剤、充填剤、安定剤、矯味矯臭剤などが挙げられる。より具体的には、例えば、酢酸ナトリウム、乳酸ナトリウム、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム、ソルビタンモノラウレート、トリエタノールアミンオレエート、単シロップ、ゼラチン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、アラビアゴム、アルギン酸ナトリウム、グリセリン、D−マンニトールなどが挙げられる。
【0010】非経口投与のためには、例えば、注射剤、坐剤等の単位投与形態として用いることができる。前記注射剤は、単独で又はブドウ糖、アミノ酸等の通常の補助剤と混合して静脈内投与され、更に必要に応じて単独で筋肉内、皮内、皮下もしくは腹腔内投与されうる。坐剤は、直腸内投与されうる。皮下注射、筋肉注射、局所注入、腹腔内投与のためには、本発明の予防及び/又は治療剤を、水性担体(慣用の注射用水など)又は非水性担体(慣用の油性溶剤、親水性溶剤など)の中に溶解又は懸濁させた形態として用いることができる。静脈投与のためには、例えば、薬理上許容されうる担体、好ましくは水性担体の中に溶解又は懸濁させた形態として用いることができる。前記水性担体としては、例えば、水、緩衝化水、0.4重量%の生理的食塩水などを使用することができる。このようにして作製された水溶液は、そのまま包装するか、あるいは凍結乾燥することができ、凍結乾燥した調製物は投与前に無菌の水溶液に溶解させて使用することがある。また、本発明の血管石灰化抑制剤ならびに血管石灰化障害の予防および/または治療剤においては、血管などの局所における投与を可能にする薬物送達用素材も適宜用いてもよい。さらに、血管石灰化抑制剤ならびに血管石灰化障害の予防および/または治療剤は、コラーゲン等の生体親和性の材料を用いて、徐放性製剤として投与されうる。
【0011】本発明の血管石灰化抑制剤ならびに血管石灰化障害の予防および/または治療剤の薬理効果は、例えば、後述の実施例に記載のように、石灰化を惹起させたラット腎不全モデルを用いて、軟X線写真撮影による石灰化発症頻度の評価、フォンコッサ染色による病理学的検査などにより評価することができる。具体的には、軟X線写真撮影による石灰化発症頻度の評価は、軟X線写真撮影した動脈について、正常な血管の写真と石灰化像(白色)とを比較することにより行なうことができる。病理学的検査は、血管のフォンコッサ染色標本を作製し、血管全体の内周長及び石灰化部分に対応する血管内周長を測定し、ついで、血管内周長/血管全体の内周長(%)を求め、その個体の石灰化率とし、個々の群の平均石灰化率を算出することにより評価することができる。また、患者における薬理効果は、例えば、超音波、CT、X線写真などによる診断により評価することができる。
【0012】
【実施例】以下、実施例により本発明を具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例により何ら限定されるものではない。
【0013】実施例1ラット腎不全(腎部分摘除)モデルによるエチドロネートの動脈石灰化抑制試験(1)ラット腎不全モデルの作製と群分けラット腎不全モデルの作製には、ラット(系統:Wistar、雄、6週齢)を用いた。飼料としては、ビタミンD(前駆体、活性型を含めて)摂取量を一定にするためビタミンD欠乏固形飼料(日本クレア社製)を用い、水道水を自由に摂取させた。すなわち、ラットを、体重を指標として、偽手術を行なうSham−Contorol群(表1中、第1群)と腎摘手術を行なうNX群(表1中、第2〜4群)とに群分けし、6週齢の時点でエーテル麻酔下で左腎の2/3を摘出除去した。さらに2週間後の8週齢の時点で、同様に右腎を全部摘出し、ラット腎不全モデルを得た。実験群及び各群の例数を表1に示す。
【0014】
【表1】

【0015】(2)石灰化の惹起前記(1)で得られたラット腎不全モデルについて、右腎摘出の翌日からカルシトリオール(和光純薬社製)4μg/kgを週に2回経口投与し、腹部大動脈、心臓における異所性石灰化を惹起させた。カルシトリオールは、ホルモン定量用エタノールで溶解後、中鎖トリグリセリドで希釈して、それぞれ表1に示す濃度とした。
【0016】(3)エチドロネート溶液の調製・投与量の設定エチドロネートとしてエチドロン酸2ナトリウム塩(ダイドロネル)を用いた。エチドロネート2ナトリウム塩を秤量し、注射用蒸留水で溶解後、1N NaOHでpH7.4となるように調整し、エチドロネート溶液を得た。
【0017】(4)投与方法右腎摘出の翌日から、前記(2)において石灰化を惹起したラット腎不全モデルにディスポーサブルシリンジ及び26G注射針を用いて、エチドロネートを週5回8週間皮下投与した。投与液量は、5ml/kgとし、週1回測定する体重より投与液量を算出した。エチドロネート非投与カルシトリオール投与群(表1中、第2群)には、注射用蒸留水を投与した。
【0018】(5)血液生化学的検査最終投与の翌日に、エーテル麻酔下で、腹部大動脈より採血し、遠心分離により血清を分取した。超微量多目的生化学自動分析装置CHEM1(Bayer社製)を用いて、クレアチニン値について測定した。結果を表2に示す。
【0019】(6)軟X線写真撮影屠殺時に摘出した大動脈(心臓の起始部から10cm採取)について軟X線写真を撮影し個々の群について、石灰化発症頻度を求めた。軟X線写真撮影は、撮影機器SOFRON TypeSRO−M50を用い、撮影条件:27kv、3mA、2分の軟X線照射下で行なった。
【0020】(7)病理学的検査軟X線写真観察の結果、それぞれの群のラットについて、エチドロネート非投与カルシトリオール投与群(表1中、第2群)で高頻度で石灰化が認められた心臓からの動脈起始部のフォンコッサ染色標本を作製した。血管全体の内周長及び石灰化部分に対応する血管内周長を骨形態計測システムVer.3.0、MGA−4300プログラム(システムサプライ社製)を用いて測定した。ついで、血管内周長/血管全体の内周長(%)を求め、その個体の石灰化率とし、個々の群の平均石灰化率を算出した。
【0021】(8)評価結果得られたデータ(血液生化学的検査、病理学的検査、骨塩密度)はSASシステムを用いて解析した。Sham−Control群(表1中、第1群)を除いた群を対象として、Bartlettの等分散検定により各群の等分散性を検定した。分散が等しい場合は、Tukey−Kramerの多重比較検定、分散が等しくない場合は、ノンパラメトリックのSteel−Dwass検定で、カルシトリオールの投与量毎にNx−Control群(表1中、第2群)とエチドロネート投与群(表1中、第3群及び第4群)との比較を実施した。危険率5%以下の場合を有意差ありと判断した。
【0022】■血液生化学的検査エチドロネートの最終投与の翌日に、ラットの腹部大動脈より採血を行ない、得られた血清について、超微量多目的生化学自動分析装置CHEM1(Bayer社製)にて、クレアチニン値について測定した。表2にその結果を記す。
【0023】
【表2】

【0024】腎部分摘除群(表2中、第2〜4群)のクレアチニン値が0.97mg/dl以上であることから腎機能が低下しており、腎不全モデルとして有効であると考えられた【0025】■軟X線写真撮影摘出した腹部大動脈について軟X線撮影を行なった。その結果、Sham−Control群(表3中、第1群)においては、1/9例で腹部大動脈での石灰化像が観察された。エチドロネート非投与カルシトリオール投与群(表3中、第2群)においては、10/10例で石灰化が観察された。カルシトリオール+エチドロネート2mg/kg投与群(表3中、第3群)においては、石灰化は観察されなかった。カルシトリオール+エチドロネート10mg/kg投与群(表3中、第4群)では、1/9例で石灰化像が観察された。
【0026】■病理学的検査心臓の動脈起始部で標本を作製し、石灰化部分に対応する血管内周長/血管全体の内周長(%)を求めた。その結果を表3に示す。
【0027】
【表3】

【0028】表3に示すように、石灰化は、どちらの部位でも主に動脈壁の中膜で観察された。また、Sham−Control群の石灰化発症頻度(表3中、第1群)と比較してエチドロネート非投与カルシトリオール投与群(表3中、第2群)の石灰化発症頻度は増加した。それに対して、カルシトリオール+エチドロネート2mg/kg投与群(表3中、第3群)の石灰化率は、2.2%であり、エチドロネート非投与カルシトリオール投与群(表1中、第2群)の石灰化率と比較して有意に低いことがわかる。また、カルシトリオール+エチドロネート10mg/kg投与群(表3中、第4群)の石灰化率は21.3%であり、エチドロネート非投与カルシトリオール投与群(表3中、第2群)の石灰化率と比較して有意差は認められなかったものの石灰化抑制傾向は見られることがわかる。これらのことから、エチドロネートがカルシトリオールにより誘発された血管石灰化を抑制する作用を有することが示される。また、エチドロネートが石灰化抑制作用を示し、透析患者の血管石灰化治療薬として有用であることがわかる。
【0029】実施例2虚血性心疾患に罹患し(冠動脈バイパス手術後の患者も含む)、かつ明らかな血管石灰化病変を有する慢性維持透析患者20症例を対象とし、それぞれ、12週間、エチドロネート800mgを1日1回食間に投与する。血管石灰化の改善の評価は、エチドロネート投与前および投与終了後に、冠動脈主要3分岐近位部および胸部大動脈における石灰化を3次元CTスキャンを用いた定量・判定量法で評価する。その結果、投与前に比べ、投与終了後において、冠動脈主要3分岐近位部および胸部大動脈の各部位における石灰化が減少し、改善されることがわかる。
【0030】
【発明の効果】本発明の血管石灰化抑制剤によって、人工透析患者における血管石灰化を抑制することができる。また、本発明の血管石灰化障害の予防および/または治療剤によって、血管石灰化の抑制により症状が軽減、抑制、予防または治療される。特に、人工透析患者における血管石灰化障害を予防および/または治療することできる。




 

 


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