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発明の名称 キノリン誘導体の製造方法
発行国 日本国特許庁(JP)
公報種別 公開特許公報(A)
公開番号 特開2001−316369(P2001−316369A)
公開日 平成13年11月13日(2001.11.13)
出願番号 特願2001−37106(P2001−37106)
出願日 平成13年2月14日(2001.2.14)
代理人 【識別番号】100080791
【弁理士】
【氏名又は名称】高島 一
【テーマコード(参考)】
4C031
4H039
【Fターム(参考)】
4C031 BA07 
4H039 CA62 CF30
発明者 竜田 邦明 / 菊山 茂樹 / 玉井 洋進
要約 目的


構成
特許請求の範囲
【請求項1】 一般式(I)
【化1】

(式中、R1、R2、R3、R4、R5およびR6はそれぞれ独立に水素原子、ハロゲン原子、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、保護されていてもよい水酸基、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいシクロアルキル基、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよいアラルキル基、置換基を有していてもよいアルコキシル基または置換基を有していてもよいアリールオキシ基を表す。)で示されるキノリンカルバルデヒドを、塩基の存在下、以下の化合物(a)〜(c):(a)一般式(II)
【化2】

(式中、R7およびR8はそれぞれ独立に水素原子、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアシル基もしくは置換基を有していてもよいアラルキル基を表すか、または一緒になってアルキレン基、アリーレン基もしくはアラルキレン基を表し、R9は置換基を有していてもよいアルキル基または置換基を有していてもよいアリール基を表し、Xはハロゲン原子を表す。)で示されるホスホニウム塩化合物、(b)一般式(III)
【化3】

(式中、R7、R8およびR9は前記定義のとおりである。)で示されるホスホネート化合物または(c)一般式(IV)
【化4】

(式中、R9は前記定義のとおりであり、R10およびR11はそれぞれ独立に水素原子、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいシクロアルキル基、置換基を有していてもよいアリール基もしくは置換基を有していてもよいアラルキル基を表すか、または一緒になってアルキレン基、アリーレン基もしくはアラルキレン基を表す。)で示されるホスホネート化合物;のいずれか1種の化合物と反応させ、次いで加水分解させることを特徴とする一般式(V)
【化5】

(式中、R1、R2、R3、R4、R5およびR6は前記定義のとおりである。)で示されるキノリン誘導体の製造方法。
【請求項2】 R1、R2、R3およびR6が水素原子であり、R4がハロゲン原子であり、R5が炭素数1〜6のアルキル基または炭素数3〜6のシクロアルキル基であり、R7およびR8がそれぞれ独立に炭素数1〜6のアルキル基、炭素数3〜6のシクロアルキル基、フェニル基、ナフチル基もしくはベンジル基であるか、または一緒になって炭素数2〜6のアルキレン基もしくは炭素数6〜10のアリーレン基であり、R9が炭素数1〜6のアルキル基またはフェニル基であり、R10およびR11がそれぞれ独立に炭素数1〜6のアルキル基、炭素数3〜6のシクロアルキル基、フェニル基、ナフチル基もしくはベンジル基であるか、または一緒になって炭素数2〜6のアルキレン基もしくは炭素数6〜10のアリーレン基である請求項1記載のキノリン誘導体の製造方法。
【請求項3】 R4がフッ素原子であり、R7およびR8がそれぞれ独立に炭素数1〜6のアルキル基であるか、または一緒になって炭素数2〜6のアルキレン基であり、R10およびR11がそれぞれ独立に炭素数1〜6のアルキル基であるか、または一緒になって炭素数2〜6のアルキレン基である請求項2記載のキノリン誘導体の製造方法。
発明の詳細な説明
【0001】
【発明の属する技術分野】本発明は、キノリン誘導体の製造方法に関する。本発明で得られるキノリン誘導体は医薬・農薬などの合成中間体として有用であり、例えば(E)−3−(4’−(4”−フルオロフェニル)−2’−シクロプロピルキノリン−3’−イル)プロペンアルデヒドはコレステロール生合成の律速酵素であるHMG−CoA還元酵素の阻害剤として知られるキノリン系メバロノラクトン誘導体の重要な合成中間体である。
【0002】
【従来の技術】キノリン誘導体、例えば(E)−3−(4’−(4”−フルオロフェニル)−2’−シクロプロピルキノリン−3’−イル)プロペンアルデヒドの合成方法としては、■テトラヒドロフラン中でシス−1−エトキシ−2−(トリ−n−ブチルスタニル)エチレンにブチルリチウムを作用させ、次いで−60〜−78℃で4−(4’−フルオロフェニル)−2−シクロプロピルキノリン−3−カルバルデヒドと反応させ、得られたビニルエーテル体を酸触媒の存在下で加水分解する方法、または■4−(4’−フルオロフェニル)−2−シクロプロピルキノリン−3−カルバルデヒドにアルコキシカルボニルメチルホスホネートを反応させて相当するα,β−不飽和カルボン酸エステルを得、次いでこの化合物のエステル部分を例えばジイソブチルアルミニウムヒドリドなどの金属水素化物で還元してアルコールに変換した後、活性二酸化マンガンなどの酸化剤を用いて酸化する方法が知られている(特開平1−279866号公報参照)。
【0003】
【発明が解決しようとする課題】上記■の方法は、用いる有機スズ化合物が工業的に入手困難である上、−60〜−78℃という極低温で反応させなければならず、特殊な反応設備を必要とする問題点を有する。上記■の方法では、エステル部分を還元する際に用いる金属水素化物の取り扱いが困難である。また、いずれの方法も目的物を得るまでに複数の工程を経る必要があり、(E)−3−(4’−(4”−フルオロフェニル)−2’−シクロプロピルキノリン−3’−イル)プロペンアルデヒドのようなキノリン誘導体の工業的な製造方法として必ずしも有利とは言えない。
【0004】しかして、本発明の目的は、工業的に入手容易で、かつ取り扱いの容易な薬品を用い、キノリン誘導体をより短い工程で、効率よく工業的に有利に製造し得る方法を提供することにある。
【0005】
【課題を解決するための手段】本発明によれば、上記の目的は、一般式(I)
【0006】
【化6】

【0007】(式中、R1、R2、R3、R4、R5およびR6はそれぞれ独立に水素原子、ハロゲン原子、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、保護されていてもよい水酸基、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいシクロアルキル基、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよいアラルキル基、置換基を有していてもよいアルコキシル基または置換基を有していてもよいアリールオキシ基を表す。)で示されるキノリンカルバルデヒド(以下、キノリンカルバルデヒド(I)と略称する)を、塩基の存在下、以下の化合物(a)〜(c):(a)一般式(II)
【0008】
【化7】

【0009】(式中、R7およびR8はそれぞれ独立に水素原子、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアシル基もしくは置換基を有していてもよいアラルキル基を表すか、または一緒になってアルキレン基、アリーレン基もしくはアラルキレン基を表し、R9は置換基を有していてもよいアルキル基または置換基を有していてもよいアリール基を表し、Xはハロゲン原子を表す。)で示されるホスホニウム塩化合物(以下、ホスホニウム塩(II)と略称する)、(b)一般式(III)
【0010】
【化8】

【0011】(式中、R7、R8およびR9は前記定義のとおりである。)で示されるホスホネート化合物(以下、ホスホネート(III)と略称する)または(c)一般式(IV)
【0012】
【化9】

【0013】(式中、R9は前記定義のとおりであり、R10およびR11はそれぞれ独立に水素原子、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいシクロアルキル基、置換基を有していてもよいアリール基もしくは置換基を有していてもよいアラルキル基を表すか、または一緒になってアルキレン基、アリーレン基もしくはアラルキレン基を表す。)で示されるホスホネート化合物(以下、ホスホネート(IV)と略称する);のいずれか1種の化合物と反応させ、次いで加水分解させることを特徴とする一般式(V)
【0014】
【化10】

【0015】(式中、R1、R2、R3、R4、R5およびR6は前記定義のとおりである。)で示されるキノリン誘導体(以下、キノリン誘導体(V)と略称する)の製造方法を提供することによって達成される。
【0016】好ましい実施態様において、R1、R2、R3およびR6は水素原子であり、R4はハロゲン原子であり、R5は炭素数1〜6のアルキル基または炭素数3〜6のシクロアルキル基であり、R7およびR8はそれぞれ独立に炭素数1〜6のアルキル基、炭素数3〜6のシクロアルキル基、フェニル基、ナフチル基もしくはベンジル基であるか、または一緒になって炭素数2〜6のアルキレン基もしくは炭素数6〜10のアリーレン基であり、R9は炭素数1〜6のアルキル基またはフェニル基であり、R10およびR11はそれぞれ独立に炭素数1〜6のアルキル基、炭素数3〜6のシクロアルキル基、フェニル基、ナフチル基もしくはベンジル基であるか、または一緒になって炭素数2〜6のアルキレン基もしくは炭素数6〜10のアリーレン基である。
【0017】さらに好ましい実施態様において、R4はフッ素原子であり、R7およびR8はそれぞれ独立に炭素数1〜6のアルキル基であるか、または一緒になって炭素数2〜6のアルキレン基であり、R10およびR11はそれぞれ独立に炭素数1〜6のアルキル基であるか、または一緒になって炭素数2〜6のアルキレン基である。
【0018】
【発明の実施の形態】上記一般式中、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10およびR11が表すアルキル基としては、好ましくは炭素数1〜6の直鎖状または分岐鎖状のアルキル基が挙げられ、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、tert−ブチル基などが挙げられる。これらのアルキル基は置換基を有していてもよく、かかる置換基としては、例えば水酸基;メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基などの好ましくは炭素数1〜4のアルコキシル基などが挙げられる。
【0019】R1、R2、R3、R4、R5、R6、R10およびR11が表すシクロアルキル基としては、好ましくは炭素数3〜6のシクロアルキル基が挙げられ、例えばシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基などが挙げられる。これらのシクロアルキル基は置換基を有していてもよく、かかる置換基としては、例えば水酸基;メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、tert−ブチル基などの好ましくは炭素数1〜6のアルキル基;メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基などの好ましくは炭素数1〜4のアルコキシル基;フェニル基、p−メトキシフェニル基、p−クロロフェニル基などの好ましくは炭素数6〜10のアリール基などが挙げられる。
【0020】R1、R2、R3、R4、R5、R6、R9、R10およびR11が表すアリール基としては、好ましくは炭素数6〜10のアリール基が挙げられ、例えばフェニル基、ナフチル基などが挙げられる。これらのアリール基は置換基を有していてもよく、かかる置換基としては、例えば水酸基;メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、tert−ブチル基などの好ましくは炭素数1〜6のアルキル基;メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基などの好ましくは炭素数1〜4のアルコキシル基;フェニル基、p−メトキシフェニル基、p−クロロフェニル基などの好ましくは炭素数6〜10のアリール基が挙げられる。
【0021】R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R10およびR11が表すアラルキル基としては、アルキル部分として好ましくは炭素数1〜6のアルキル基を有し、アリール部分として好ましくは炭素数6〜10のアリール基を有するアラルキル基が挙げられ、例えばベンジル基、ナフチルメチル基などが挙げられる。これらのアラルキル基は置換基を有していてもよく、かかる置換基としては、例えば水酸基;メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、tert−ブチル基などの好ましくは炭素数1〜6のアルキル基;メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基などの好ましくは炭素数1〜4のアルコキシル基;フェニル基、p−メトキシフェニル基、p−クロロフェニル基などの好ましくは炭素数6〜10のアリール基が挙げられる。
【0022】R1、R2、R3、R4、R5、R6およびXが表すハロゲン原子としては、例えばフッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子などが挙げられ、好ましくはフッ素原子が挙げられる。
【0023】R1、R2、R3、R4、R5およびR6が表すアルコキシル基としては、好ましくは炭素数1〜4の直鎖状または分岐鎖状のアルコキシル基が挙げられ、例えばメトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基などが挙げられる。これらのアルコキシル基は置換基を有していてもよく、かかる置換基としては、例えば水酸基;メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基などの好ましくは炭素数1〜4のアルコキシル基;フェニル基、p−メトキシフェニル基、p−クロロフェニル基などの好ましくは炭素数6〜10のアリール基などが挙げられる。
【0024】R1、R2、R3、R4、R5およびR6が表すアリールオキシ基としては、アリール部分として好ましくは炭素数6〜10のアリール基を有するアリールオキシ基が挙げられ、例えばフェノキシ基、トリルオキシ基、ナフチルオキシ基などが挙げられる。これらのアリールオキシ基は置換基を有していてもよく、かかる置換基としては、例えば水酸基;メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、tert−ブチル基などの好ましくは炭素数1〜6のアルキル基;メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基などの好ましくは炭素数1〜4のアルコキシル基;フェニル基、p−メトキシフェニル基、p−クロロフェニル基などの好ましくは炭素数6〜10のアリール基が挙げられる。
【0025】R1、R2、R3、R4、R5およびR6が表す水酸基は保護されていてもよく、水酸基の保護基としては、水酸基を保護する目的のために通常用いられる保護基であれば特に制限はなく、例えばベンジル基などのアラルキル基;トリメチルシリル基、tert−ブチルジメチルシリル基、tert−ブチルジフェニルシリル基などの三置換シリル基;メトキシメチル基、1−エトキシエチル基、テトラヒドロフラニル基、テトラヒドロピラニル基などのアセタール型保護基などが挙げられる。
【0026】R7およびR8が表すアシル基としては、例えばアセチル基などの好ましくはアルキル部分として炭素数1〜6の直鎖状または分岐鎖状のアルキル基を有するアルキルカルボニル基;ベンゾイル基などの好ましくはアリール部分として炭素数6〜10のアリール基を有するアリールカルボニル基などが挙げられる。これらのアシル基は置換基を有していてもよく、かかる置換基としては、例えば水酸基;メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、tert−ブチル基などの好ましくは炭素数1〜6のアルキル基;メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基などの好ましくは炭素数1〜4のアルコキシル基;フェニル基、p−メトキシフェニル基、p−クロロフェニル基などの好ましくは炭素数6〜10のアリール基が挙げられる。
【0027】R7およびR8、ならびにR10およびR11が一緒になって表すアルキレン基としては、好ましくは炭素数2〜6の直鎖状または分岐鎖状のアルキレン基が挙げられ、例えばエチレン基、プロピレン基、ブチレン基、ペンチレン基などが挙げられる。R7およびR8、ならびにR10およびR11が一緒になって表すアリーレン基としては、好ましくは炭素数6〜10のアリーレン基が挙げられ、例えばo−フェニレン基、2,3−ナフタレンジイル基などが挙げられる。R7およびR8、ならびにR10およびR11が一緒になって表すアラルキレン基としては、アルキレン部分として好ましくは炭素数2〜6のアルキレン基を有し、アリーレン部分として好ましくは炭素数6〜10のアリーレン基を有するアラルキレン基が挙げられ、例えば1,2−ベンゾ−2−ブテン基、2,3−ナフト−2−ブテン基などが挙げられる。
【0028】キノリンカルバルデヒド(I)およびキノリン誘導体(V)として、好ましくは、R1、R2、R3およびR6が水素原子であり、R4がハロゲン原子であり、R5が炭素数1〜6のアルキル基または炭素数3〜6のシクロアルキル基である化合物が挙げられる。
【0029】より好ましいキノリンカルバルデヒド(I)およびキノリン誘導体(V)として、R1、R2、R3およびR6が水素原子であり、R4がフッ素原子であり、R5が炭素数1〜6のアルキル基または炭素数3〜6のシクロアルキル基である化合物が挙げられる。
【0030】さらに好ましいキノリンカルバルデヒド(I)およびキノリン誘導体(V)として、R1、R2、R3およびR6が水素原子であり、R4がフッ素原子であり、R5がイソプロピル基またはシクロプロピル基である化合物が挙げられる。
【0031】ホスホニウム塩(II)およびホスホネート(III)として、好ましくはR7およびR8がそれぞれ独立に炭素数1〜6のアルキル基、炭素数3〜6のシクロアルキル基、フェニル基、ナフチル基もしくはベンジル基であるか、または一緒になって炭素数2〜6のアルキレン基もしくは炭素数6〜10のアリーレン基であり、R9が炭素数1〜6のアルキル基またはフェニル基である化合物が挙げられる。
【0032】より好ましいホスホニウム塩(II)およびホスホネート(III)として、R7およびR8がそれぞれ独立に炭素数1〜6のアルキル基であるか、または一緒になって炭素数2〜6のアルキレン基であり、R9が炭素数1〜6のアルキル基またはフェニル基である化合物が挙げられる。
【0033】ホスホネート(IV)として、好ましくはR9が炭素数1〜6のアルキル基またはフェニル基であり、R10およびR11がそれぞれ独立に炭素数1〜6のアルキル基、炭素数3〜6のシクロアルキル基、フェニル基、ナフチル基もしくはベンジル基であるか、または一緒になって炭素数2〜6のアルキレン基もしくは炭素数6〜10のアリーレン基である化合物が挙げられる。
【0034】より好ましいホスホネート(IV)として、R9が炭素数1〜6のアルキル基またはフェニル基であり、R10およびR11がそれぞれ独立に炭素数1〜6のアルキル基であるか、または一緒になって炭素数2〜6のアルキレン基である化合物が挙げられる。
【0035】本発明のキノリン誘導体(V)の製造方法は、キノリンカルバルデヒド(I)を、塩基の存在下でホスホニウム塩(II)、ホスホネート(III)またはホスホネート(IV)のいずれか1種の化合物と反応させ、次いで加水分解させることを特徴とする。すなわち、以下のスキーム1に示されるように、ホスホニウム塩(II)、ホスホネート(III)またはホスホネート(IV)に塩基が作用することにより生成する活性中間体(ホスホラン化合物)とキノリンカルバルデヒド(I)を反応させる工程(工程1)、およびかかる反応で得られた生成物(ia)または(ib)のアセタール基部分またはイミノ基部分を加水分解する工程(工程2)からなる。本製造方法においてホスホニウム塩(II)、ホスホネート(III)またはホスホネート(IV)に塩基が作用することにより生成する活性中間体(ホスホラン化合物)を単離して、キノリンカルバルデヒド(I)との反応に付すことも可能であり、かかる方法も本発明に含まれる。
【0036】
【化11】

【0037】(式中、各記号は前記定義のとおりである。)
【0038】本発明の方法では、キノリンカルバルデヒド(I)を、塩基の存在下でホスホニウム塩(II)、ホスホネート(III)またはホスホネート(IV)と反応させることで、反応系内で生成する活性中間体(ホスホラン化合物)を直ちにキノリンカルバルデヒド(I)と反応させ、かかる反応により得られる生成物を精製または精製せずに加水分解することで、キノリン誘導体(V)を有利に製造することができる。
【0039】以下、本発明の方法を各工程ごとに説明する。
【0040】[工程1]キノリンカルバルデヒド(I)を、塩基の存在下でホスホニウム塩(II)、ホスホネート(III)またはホスホネート(IV)と反応させる工程【0041】ホスホニウム塩(II)としては、例えば(1,3−ジオキソラン−2−イルメチル)トリフェニルホスホニウムブロミド、(1,3−ジオキソラン−2−イルメチル)トリフェニルホスホニウムヨージドなどが挙げられる。ホスホネート(III)としては、例えばジエチルホスホノアセトアルデヒドジエチルアセタール、ジメチルホスホノアセトアルデヒドジメチルアセタールなどが挙げられる。ホスホネート(IV)としては、例えばジエチル−2−(シクロヘキシルアミノ)ビニルホスホネート、ジメチル−2−(シクロヘキシルアミノ)ビニルホスホネートなどが挙げられる。
【0042】ホスホニウム塩(II)、ホスホネート(III)またはホスホネート(IV)の使用量は、キノリンカルバルデヒド(I)1モルに対して1〜10モル倍の範囲が好ましく、1〜2モル倍の範囲がより好ましい。
【0043】塩基としては、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなどのアルカリ金属炭酸塩;水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどのアルカリ金属水酸化物;メチルリチウム、エチルリチウム、n−ブチルリチウム、sec−ブチルリチウム、tert−ブチルリチウム、フェニルリチウムなどの有機リチウム化合物;メチルマグネシウムクロリド、エチルマグネシウムブロミドなどのアルキルマグネシウムハライド;リチウムアミド、ナトリウムアミド、カリウムアミド、リチウムジエチルアミド、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムビストリメチルシリルアミド、ナトリウムビストリメチルシリルアミド、カリウムビストリメチルシリルアミド、ブロモマグネシウムジイソプロピルアミドなどの金属アミド;リチウムメトキシド、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウムtert−ブトキシド、カリウムtert−ブトキシドなどの金属アルコキシド;水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウムなどのアルカリ金属水素化物などが挙げられる。これらの中でも、生成する活性中間体(ホスホラン化合物)の安定性が高いなどの観点から、水素化ナトリウム、n−ブチルリチウム、tert−ブチルリチウム、カリウムtert−ブトキシドを用いるのが好ましい。塩基の使用量に特に制限はないが、反応を円滑に進行させる観点からは、通常ホスホニウム塩(II)、ホスホネート(III)またはホスホネート(IV)1モルに対して0.1モル以上を用いるのが好ましく、0.5〜2モル倍の範囲で用いるのがより好ましい。
【0044】当該工程は、溶媒の存在下に行うのが好ましい。使用できる溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさない限り特に制限はなく、例えばペンタン、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサンなどの脂肪族炭化水素;ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素;メタノール、エタノール、イソプロパノール、n−ブタノール、tert−ブタノールなどのアルコール;ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、tert−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどのエーテル;塩化メチレン、クロロホルム、1,2−ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素;アセトニトリル、ベンゾニトリルなどのニトリル;ピリジンなどの含窒素芳香環化合物;ジメチルホルムアミド、N−メチルピロリドン、N,N’−ジメチルイミダゾリジノン、ヘキサメチルホスホリックトリアミドなどのアミド;ジメチルスルホキシド、N,N,N’,N’-テトラメチルエチレンジアミン、アンモニア;またはこれらの混合物が挙げられる。これらの中でも、反応系内で生成する活性中間体(ホスホラン化合物)の安定性の観点から、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素;ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、tert−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどのエーテル;ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドが好ましい。溶媒の使用量に特に制限はないが、通常キノリンカルバルデヒド(I)に対し1〜200重量倍の範囲が好ましく、5〜20重量倍の範囲がより好ましい。
【0045】反応温度は、使用するホスホニウム塩(II)、ホスホネート(III)またはホスホネート(IV)の種類、塩基の種類、溶媒の種類により異なるが、通常−100〜100℃の範囲が好ましく、−50〜30℃の範囲がより好ましい。また、反応時間は、反応温度によっても異なるが、通常0.1〜24時間の範囲が好ましい。
【0046】反応は、アルゴンなどの不活性ガス雰囲気下、ホスホニウム塩(II)、ホスホネート(III)またはホスホネート(IV)を溶媒に溶解させて、この溶液に塩基を添加した後、キノリンカルバルデヒド(I)を添加し、所定温度で攪拌することにより行うのが好ましい。反応終了後、反応混合物を水にあけ、酢酸エチル、ヘキサンなどの有機溶媒で抽出し、必要に応じて抽出液を水、飽和塩化ナトリウム水溶液、炭酸水素ナトリウム水溶液などで洗浄し、無水硫酸ナトリウム、無水硫酸マグネシウムなどの乾燥剤で乾燥後、濃縮することにより粗生成物を得る。得られた粗生成物は、必要に応じてさらに再結晶、蒸留、カラムクロマトグラフィーなどの通常の精製手段を用いて精製した後に、アセタール基部分またはイミノ基部分を加水分解する工程に付してもよいが、該精製を行わず、そのまま加水分解工程に付すことができる。
【0047】[工程2]工程1の生成物のアセタール基部分またはイミノ基部分を加水分解する工程【0048】当該工程は、水を含む溶媒中で酸を作用させる一般的な加水分解反応条件を用いることができる。水の使用量に特に制限はないが、通常、先の工程で原料として用いるキノリンカルバルデヒド(I)1モルに対して1モル以上を用いるのが好ましく、1〜10モル倍の範囲で用いるのがより好ましい。
【0049】酸としては、例えば、塩酸、硫酸、リン酸、過塩素酸などの鉱酸;酢酸、プロピオン酸、p−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、シュウ酸などの有機酸またはその水和物もしくはその塩が挙げられる。酸の使用量に特に制限はないが、通常、先の工程で原料として用いるキノリンカルバルデヒド(I)の使用量に対して0.01〜5モル倍の範囲であるのが好ましい。
【0050】加水分解工程は溶媒の存在下に行うのが好ましい。使用する溶媒としては、反応に悪影響を与えない限り特に制限はなく、例えばメタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、sec−ブタノール、tert−ブタノールなどのアルコール;ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタンなどのエーテル;ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、オクタン、石油エーテル、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの炭化水素;ジメチルホルムアミド、N−メチルピロリドン、N,N’−ジメチルイミダゾリジノン、ヘキサメチルホスホリックトリアミドなどのアミド;アセトニトリルなどのニトリル;ジメチルスルホキシド;またはこれらの混合溶媒が挙げられる。溶媒の使用量に特に制限はないが、通常、先の工程で原料として用いるキノリンカルバルデヒド(I)の使用量に対して1〜200重量倍の範囲が好ましい。
【0051】反応温度は、使用する酸の種類、溶媒の種類により異なるが、通常0〜100℃の範囲が好ましい。また、反応時間は、反応温度によっても異なるが、通常1〜24時間の範囲が好ましい。
【0052】このようにして得られたキノリン誘導体(V)は、通常の有機化合物の単離・精製に用いられる方法により単離・精製することができる。例えば、反応終了後の反応液に、必要に応じて炭酸水素ナトリウム水溶液、ナトリウムメトキシドなどの塩基を加えて酸を中和した後、ジエチルエーテル、酢酸エチル、塩化メチレンなどの有機溶媒で抽出する。抽出液を必要に応じて水、飽和塩化ナトリウム水溶液、炭酸水素ナトリウム水溶液などで洗浄することにより酸性物質および水溶性物質を除去し、無水硫酸ナトリウム、無水硫酸マグネシウムなどの乾燥剤で乾燥した後、濃縮し、得られる粗生成物を蒸留、クロマトグラフィー、再結晶などにより精製する。
【0053】なお、本発明で原料として用いるキノリンカルバルデヒド(I)、例えば4−(4’−フルオロフェニル)−2−シクロプロピルキノリン−3−カルバルデヒドは、2−アミノ−4’−フルオロベンゾフェノンと3−シクロプロピル−3−オキソプロパン酸エステルを酸触媒存在下で縮合させて4−(4’−フルオロフェニル)−2−シクロプロピルキノリン−3−カルボン酸エステルを得(ジャーナル オブ オーガニック ケミストリー(J.Org.Chem.)、31巻、2899頁(1966年);ヘテロサイクルズ(Heterocycles)、50巻、479頁(1999年)参照)、この化合物のエステル部分をジイソブチルアルミニウムヒドリドなどの各種金属水素化物で還元して4−(4’−フルオロフェニル)−2−シクロプロピル−3−ヒドロキシメチルキノリンを得、次いでこの化合物をピリジニウムクロロクロメート、オキザリルクロリド/ジメチルスルホキシド/第3級アミン(Swern酸化)、三酸化硫黄ピリジン錯体などで酸化することにより製造することができる(特開平1−279866号公報参照)。
【0054】また、ホスホニウム塩(II)、例えば(1,3−ジオキソラン−2−イルメチル)トリフェニルホスホニウムブロミドは、例えばブロモアセトアルデヒドエチレンアセタールとトリフェニルホスフィンを反応させることで容易に合成することができる。ホスホネート(III)、例えばジエチルホスホノアセトアルデヒドジエチルアセタールは、ブロモアセトアルデヒドジエチルアセタールと亜リン酸トリエチルを反応させることで合成することができる。ホスホネート(IV)、例えばジエチル−2−(シクロヘキシルアミノ)ビニルホスホネートは、ジエチルホスホノアセトアルデヒドジエチルアセタールのアセタール部分を加水分解し、得られたアルデヒドとシクロヘキシルアミンを反応させることで合成することができる(オーガニック シンセシス(Organic Syntheses)、53巻、44頁(1973年)参照)。
【0055】
【実施例】以下、実施例により本発明を具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例により何ら制限されるものではない。
【0056】実施例1アルゴン雰囲気下、(1,3−ジオキソラン−2−イルメチル)トリフェニルホスホニウムブロミド1.55g(3.61mmol)に無水ジメチルスルホキシド10.0mlを加えて溶解させ、この溶液にtert−ブチルリチウム(1.51M、n−ペンタン溶液)2.40ml(3.62mmol)を20〜30℃で2分間かけて滴下した。混合物を室温で15分間攪拌した後、この溶液に、4−(4’−フルオロフェニル)−2−シクロプロピルキノリン−3−カルバルデヒド1.00g(3.44mmol)を無水ジメチルスルホキシド5mlに溶解させて得られた溶液を、20〜30℃で5分間かけて滴下し、滴下終了後、同温度で90分間攪拌した。反応混合液に水10mlを加え、有機層を分離した。水層をヘキサン20mlで2回抽出し、先に分離した有機層と抽出液を合わせて水10mlで2回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下で濃縮した。得られた粗生成物にテトラヒドロフラン20mlを加えて溶解させた後、2モル/Lの塩酸10mlを加えて室温で30分間静置した。この混合物からテトラヒドロフランを減圧下で留去し、得られた赤色の残留物をクロロホルム10mlで溶解した後、さらにヘキサン30mlおよび飽和炭酸水素ナトリウム水溶液50mlを加えて分液し、有機層を分離した。水層をヘキサン50mlで2回抽出し、先に分離した有機層と抽出液を合わせて濃縮後、得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製することにより、淡黄色結晶として、下記の物性を有する(E)−3−(4’−(4”−フルオロフェニル)−2’−シクロプロピルキノリン−3’−イル)プロペンアルデヒドを0.99g(収率90.9%)得た。
【0057】融点:124−132℃1H−NMR(600MHz,CDCl3,TMS,ppm) δ:1.08−1.13(2H,m,CH2),1.41−1.45(2H,m,CH2),2.32−2.38(1H,m,CH),6.45(1H,dd,J=8,16Hz),7.22−7.25(4H,m,Ar−H),7.35−7.39(2H,m,Ar−H),7.56(1H,d,J=16Hz),7.67(1H,ddd,J=3,6,8Hz,Ar−H),7.98(1H,d,J=8Hz,Ar−H),9.51(1H,d,J=8Hz).
【0058】実施例2アルゴン雰囲気下、60%油性水素化ナトリウム165mg(4.12mmol)をテトラヒドロフラン825mg中で攪拌しつつ60℃に昇温した。この溶液に無水ジメチルスルホキシド386mg(4.94mmol)をテトラヒドロフラン825mgに溶解させて得られた溶液を滴下した。2時間攪拌後、20℃まで冷却した。次に、アルゴン雰囲気下、(1,3−ジオキソラン−2−イルメチル)トリフェニルホスホニウムブロミド2.21g(5.15mmol)をテトラヒドロフラン8.84g中で攪拌している中に、先に調製した水素化ナトリウム、無水ジメチルスルホキシドおよびテトラヒドロフランの混合液を添加し、1時間攪拌後、0℃まで冷却した。この溶液に、4−(4’−フルオロフェニル)−2−シクロプロピルキノリン−3−カルバルデヒド1.00g(3.44mmol)をテトラヒドロフラン4gに溶解させて得られた溶液を、0〜5℃で5分間かけて滴下し、滴下終了後、同温度で60分間攪拌した。反応混合液に水5gを加えたのち、減圧下で溶媒を留去し、析出した固体をトルエン10gで溶解し、水10gで2回洗浄した。0.5モル/Lの塩酸10mlを加え、5時間攪拌後、静置し、下層を分離し、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液10g、水10gで順次洗浄した。溶媒を留去し、得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、(E)−3−(4’−(4”−フルオロフェニル)−2’−シクロプロピルキノリン−3’−イル)プロペンアルデヒド0.93g(収率85.4%)を得た。
【0059】実施例3アルゴン雰囲気下、ジエチルホスホノアセトアルデヒドジエチルアセタール1.05g(4.12mmol)にテトラヒドロフラン10mlを加えて溶解させて−30〜−20℃に冷却し、この溶液にn−ブチルリチウム(1.6M、n−ヘキサン溶液)2.60ml(4.16mmol)を−30〜−20℃で5分間かけて滴下した。混合物を同温度で1時間攪拌した後、この溶液に、4−(4’−フルオロフェニル)−2−シクロプロピルキノリン−3−カルバルデヒド1.00g(3.44mmol)をテトラヒドロフラン10mlに溶解させて得られた溶液を、−30〜−20℃で5分間かけて滴下し、滴下終了後、室温に昇温して2時間攪拌した。反応混合液を氷水100mlに加え、酢酸エチル50mlで3回抽出し、抽出液を合わせて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。得られた残留物にトルエン20mlおよび10%過塩素酸水溶液10mlを加え、40〜50℃で1時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、炭酸水素ナトリウム水溶液で中和した後、トルエン50mlで3回抽出した。抽出液を合わせて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮して得られた粗生成物1.6gをカラムクロマトグラフィーにより精製し、(E)−3−(4’−(4”−フルオロフェニル)−2’−シクロプロピルキノリン−3’−イル)プロペンアルデヒド0.92g(収率84.5%)を得た。
【0060】実施例4アルゴン雰囲気下、水素化ナトリウム98.3mg(4.10mmol)をテトラヒドロフラン10mlに懸濁させて得られた溶液を−10〜−5℃に冷却し、この溶液に、ジエチル−2−(シクロヘキシルアミノ)ビニルホスホネート1.34g(5.13mmol)をテトラヒドロフラン10mlに溶解させて得られた溶液を5分間かけて滴下し、滴下終了後、−10〜−5℃で1時間攪拌した。この溶液に、4−(4'−フルオロフェニル)−2−シクロプロピルキノリン−3−カルバルデヒド1.00g(3.44mmol)をテトラヒドロフラン20mlに溶解させて得られた溶液を、−10〜−5℃で5分間かけて滴下し、滴下終了後、還流温度に加熱して1時間攪拌した。反応混合液を室温まで冷却した後、氷水300mlに加えて酢酸エチル100mlで3回抽出し、抽出液を合わせて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。得られた残留物にトルエン20mlおよびシュウ酸二水和物1.5g(11.9mmol)を水20mlに溶解させて得られた溶液を加え、60〜70℃で1時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、有機層と水層を分離した。水層をトルエン20mlで2回抽出した。抽出液を先に分離した有機層と合わせて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮して得られた粗生成物1.6gをカラムクロマトグラフィーにより精製し、(E)−3−(4’−(4”−フルオロフェニル)−2’−シクロプロピルキノリン−3’−イル)プロペンアルデヒド0.95g(収率86.5%)を得た。
【0061】
【発明の効果】本発明によれば、医薬・農薬などの合成中間体として有用なキノリン誘導体、例えばコレステロール生合成の律速酵素であるHMG−CoA還元酵素の阻害剤として知られるキノリン系メバロノラクトン誘導体の重要な合成中間体である(E)−3−(4’−(4”−フルオロフェニル)−2’−シクロプロピルキノリン−3’−イル)プロペンアルデヒドのようなキノリン誘導体を、短工程で、効率よく工業的に有利に製造することができる。




 

 


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