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発明の名称 キノリルアクリロニトリルの製造法及びその中間体
発行国 日本国特許庁(JP)
公報種別 公開特許公報(A)
公開番号 特開2001−199962(P2001−199962A)
公開日 平成13年7月24日(2001.7.24)
出願番号 特願2000−14864(P2000−14864)
出願日 平成12年1月24日(2000.1.24)
代理人 【識別番号】100074675
【弁理士】
【氏名又は名称】柳川 泰男
【テーマコード(参考)】
4C031
【Fターム(参考)】
4C031 BA07 BA08 BA09 
発明者 原田 勝正 / 西野 繁栄 / 岡田 尚子 / 島 秀好 / 原田 崇司
要約 目的


構成
特許請求の範囲
【請求項1】 塩基の存在下、式(1)
【化1】

で示されるキノリンカルボキシアルデヒド誘導体にアセトニトリルを反応させることにより、式(2)
【化2】

で示されるキノリルヒドロキシプロピオニトリル誘導体と式(3)
【化3】

で示されるキノリルアクリロニトリル誘導体との混合物を生成させ、次いで、この混合物に脱水剤を添加して脱水反応を行なうことを特徴とする、式(3)
【化4】

で示されるキノリルアクリロニトリル誘導体の製造法。
【請求項2】 式(2)
【化5】

で示される3−[2−シクロプロピル−4−(4−フルオロフェニル)キノリン−3−イル]−3−ヒドロキシプロピオニトリル。
【請求項3】 塩基の存在下、式(1)
【化6】

で示されるキノリンカルボキシアルデヒド誘導体にアセトニトリルを反応させたのち、さらに脱水剤を添加して脱水反応を行なうことを特徴とする、式(3)
【化7】

で示されるキノリルアクリロニトリル誘導体の製造法。
発明の詳細な説明
【0001】
【発明の属する技術分野】本発明は、キノリンカルボキシアルデヒド誘導体からキノリルアクリロニトリル誘導体を製造する方法に関する。本発明の方法により得られるキノリルアクリロニトリル誘導体は、例えば、コレステロール低下剤(HMG−CoA還元酵素阻害薬)の合成中間体として有用なキノリルプロペナール誘導体の原料化合物として用いることができる。
【0002】
【従来の技術】従来、キノリルプロペナール誘導体を製造する方法としては、キノリンアクリル酸エステルを水素化ジイソブチルアルミニウムで還元してキノリルプロぺノールを得て、これをオキサリルクロライド及びジメチルスルホキシド、又は二酸化マンガンを用いて酸化してキノリルプロペナールとすることからなる、二工程で製造する方法が知られている(J.Med.Chem.,34,367(1991))。また、アクリロニトリル化合物の二重結合を保持したまま、シアノ基のみを選択的にホルミル基に還元してプロペナール化合物を製造する方法としては、還元剤として水素化ジイソブチルアルミニウムを用いる方法が知られている(Heterocycles,29,691(1989))。しかしながら、これらのいずれの方法も、取り扱いや後処理が煩雑となる水素化ジイソブチルアルミニウムや二酸化マンガンを用いなければならず、工業的な製造法としては不利である。
【0003】
【発明が解決しようとする課題】本発明の課題は、原料として、公知のキノリンカルボキシアルデヒド誘導体を用い、キノリルプロペナール誘導体の製造に有利に利用することのできるキノリルアクリロニトリル誘導体を製造することが出来る新規な方法を提供することにある。
【0004】
【課題を解決するための手段】本発明の課題は、塩基の存在下、式(1)
【0005】
【化8】

【0006】で示されるキノリンカルボキシアルデヒド誘導体にアセトニトリルを反応させることにより、式(2)
【0007】
【化9】

【0008】で示されるキノリルヒドロキシプロピオニトリル誘導体と式(3)
【0009】
【化10】

【0010】で示されるキノリルアクリロニトリル誘導体との混合物を生成させ、次いで、この混合物に脱水剤を添加して脱水反応を行なうことを特徴とする、式(3)
【0011】
【化11】

【0012】で示されるキノリルアクリロニトリル誘導体の製造法により解決される。なお、上記の式(2)の化合物である、3−[2−シクロプロピル−4−(4−フルオロフェニル)キノリン−3−イル]−3−ヒドロキシプロピオニトリルは新規な化合物である。本発明の課題はまた、塩基の存在下、式(1)
【0013】
【化12】

【0014】で示されるキノリンカルボキシアルデヒド誘導体にアセトニトリルを反応させたのち、さらに脱水剤を添加して脱水反応を行なうことを特徴とする、式(3)
【0015】
【化13】

【0016】で示されるキノリルアクリロニトリル誘導体の製造法によっても解決される。
【0017】本発明の製造法により得られる上記式(3)のキノリルアクリロニトリル誘導体は、例えば、ギ酸と、ギ酸に対して0.25乃至1容量倍の水の存在下にて、ラネーニッケルにより還元するなどの方法を利用して3−[2−シクロプロピル−4−(4−フルオロフェニル)−3−キノリル]プロプ−2−エナールに変換することができる。
【0018】
【発明の実施の形態】本発明の製造法の出発原料となる式(1)の2−シクロプロピル−4−(4−フルオロフェニル)キノリン−3−カルボアルデヒドは、特開平1−279866号公報、欧州公開特許出願第304063号公報、米国特許第5011930号明細書などに記載されており、公知である。
【0019】本発明の製造法の反応において使用する塩基としては、水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、水素化カルシウム等の金属水素化物;リチウムアミド、ナトリウムアミド、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムビス(トリメチルシリル)アミド、カリウムビス(トリメチルシリル)アミド等の金属アミド;ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウムt−ブトキシド、カリウムt−ブトキシド、マグネシウムメトキシド、マグネシウムエトキシド等の金属アルコキシド;メチルリチウム、ブチルリチウム、t−ブチルリチウム等のアルキルリチウム;水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム等の金属水酸化物が挙げられるが、好ましくは金属水素化物、金属アルコキシド、金属水酸化物、更に好ましくは金属水素化物が使用される。
【0020】上記の塩基の使用量は、原料のキノリンカルボキシアルデヒド誘導体に対して、好ましくは0.9〜3.0倍モル、さらに好ましくは1.0〜2.0倍モルである。
【0021】本発明の反応において使用するアセトニトリルの使用量は、原料のキノリンカルボキシアルデヒド誘導体に対して、好ましくは0.9〜100倍モル、更に好ましくは1.0〜60倍モルである。
【0022】本発明における脱水剤は、式(4)
【0023】
【化14】

【0024】で示されるように、ヒドロキシ基を有するキノリルヒドロキシプロピオニトリル誘導体(中間体)を脱水して、二重結合を有するキノリルアクリロニトリル誘導体(最終生成物)へと変換させる反応試剤の意味で用いる。
【0025】前記脱水剤としては、塩酸、硫酸等の無機酸;ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸等の有機酸;ギ酸メチル、ギ酸エチル、ギ酸プロピル、ギ酸ブチル、酢酸エチル等の有機酸エステル;N,N−ジメチルホルムアミド等のアミド類;無水酢酸、無水トリフルオロ酢酸等の有機酸無水物;メシルクロライド、チオニルクロライド、アセチルクロライド等の酸クロライド;トリメチルアミン、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、ジエチルイソプロピルアミン、ベンジルジメチルアミン等の三級アミン;1,1,1,3,3,3−ヘキサメチルジシラザン等のシラン化合物が挙げられるが、好ましくは有機酸エステル、酸クロライドと三級アミンの組み合わせ、更に好ましくは有機酸エステル、特に好ましくはギ酸エステルが使用される。
【0026】上記の脱水剤の使用量は、原料のキノリンカルボキシアルデヒド誘導体に対して、好ましくは0.1〜100倍モル、更に好ましくは0.2〜50倍モルである。
【0027】本発明の製造法における反応は、溶媒の存在下または非存在下において行われる。使用される溶媒としては、反応を阻害しないものならば特に限定はないが、例えば、テトラヒドロフラン等のエーテル類;ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素;ジメチルホルムアミド等のアミド類;アセトニトリルが挙げられるが、好ましくはアセトニトリルが使用される。
【0028】上記の溶媒の使用量は、原料として用いるキノリンカルボキシアルデヒド誘導体に対して、好ましくは0.15〜100重量倍、更に好ましくは0.5〜80重量倍である。
【0029】本発明の反応は、例えば、塩基の存在下、前記のキノリンカルボキシアルデヒド誘導体とアセトニトリルとを反応させて、キノリルヒドロキシプロピオニトリル誘導体(中間体)とキノリルアクリロニトリル誘導体(最終生成物)の混合物を生成させ、次いで、脱水剤を添加して反応を完結させる等の方法によって、常圧下又は加圧下で行われる。その際の反応温度は、好ましくは−78〜80℃、更に好ましくは−30〜50℃である。
【0030】なお、最終生成物であるキノリルアクリロニトリル誘導体は、例えば、反応終了後、蒸留、再結晶、カラムクロマトグラフィー等による一般的な方法によって分離・精製される。
【0031】
【実施例】次に、実施例を挙げて本発明を具体的に説明するが、本発明の範囲はこれらに限定されるものではない。
【0032】[実施例1] 3−[2−シクロプロピル−4−(4−フルオロフェニル)−3−キノリル]プロプ−2−エンニトライトの製造攪拌装置及び温度計を備えた内容積100mLのガラス製フラスコに、アルゴン雰囲気下、2−シクロプロピル−4−(4−フルオロフェニル)キノリン−3−カルボキシアルデヒド1.94g(6.66ミリモル)、アセトニトリル10mL及び純度60%水素化ナトリウム0.422g(10.6ミリモル)を加え、室温で2時間攪拌した。次いで、−10℃まで冷却した後、ギ酸エチル20mL(248ミリモル)を加え、同温度で4時間攪拌した。その後、予め氷浴で冷却しておいた1モル/L塩酸11mLをゆるやかに加え、有機層と水層に分離した。有機層を取り出し、飽和食塩水10mLで2回洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、有機層を高速液体クロマトグラフィー(絶対定量法)により分析したところ、3−[2−シクロプロピル−4−(4−フルオロフェニル)−3−キノリル]プロプ−2−エンニトライトが1.71g(収率85%)生成していた。この有機層を減圧下で濃縮後、得られた黄色固体をトルエン/ヘキサン(=1/8(容量比))で再結晶し、黄色結晶として純度97%の3−[2−シクロプロピル−4−(4−フルオロフェニル)−3−キノリル]プロプ−2−エンニトライト1.79gを得た。
【0033】得られた3−[2−シクロプロピル−4−(4−フルオロフェニル)−3−キノリル]プロプ−2−エンニトライトの物性値を次に示す。
融点:174.5〜175.0℃EI−MS(m/e):313(M−1)、CI−MS(m/e):315(M+1)
IR(KBr法,cm-1):2223、1513、1490、1224、1161、846、768元素分析:炭素80.31%、水素4.74%、窒素8.89%(理論値(C21152F):炭素80.24%、水素4.81%、窒素8.91%)
1H−NMR(CDCl3,δ(ppm)):1.06〜1.15(2H,m)、1.36〜1.46(2H,m)、2.23〜2.33(1H,m)、5.29(1H,d,J=17.0Hz)、7.18〜7.32(4H,m)、7.34〜7.39(1H,m)、7.52(1H,d,J=16.9Hz)、7.60〜7.73(1H,m)、7.97(1H,d,J=8.3Hz)
【0034】[実施例2] 3−[2−シクロプロピル−4−(4−フルオロフェニル)−3−キノリル]プロプ−2−エンニトライトの製造実施例1と同様な装置に、アルゴン雰囲気下、2−シクロプロピル−4−(4−フルオロフェニル)キノリン−3−カルボキシアルデヒド1.96g(6.73ミリモル)、アセトニトリル10mL及び純度60%水素化ナトリウム0.434g(10.9ミリモル)を加え、室温で2時間攪拌した。次いで、0℃まで冷却した後、ギ酸エチル0.85mL(10.5ミリモル)を加え、同温度で4時間攪拌した。その後、冷水10mLを加え、予め氷浴で冷却しておいた酢酸エチル30mLで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、有機層を高速液体クロマトグラフィー(絶対定量法)により分析したところ、3−[2−シクロプロピル−4−(4−フルオロフェニル)−3−キノリル]プロプ−2−エンニトライトが1.74g(収率82%)生成していた。
【0035】[実施例3] 3−[2−シクロプロピル−4−(4−フルオロフェニル)−3−キノリル]プロプ−2−エンニトライトの製造攪拌装置及び温度計を備えた内容積50mLのガラス製フラスコに、アルゴン雰囲気下、2−シクロプロピル−4−(4−フルオロフェニル)キノリン−3−カルボキシアルデヒド200mg(0.69ミリモル)、アセトニトリル2mL及び純度60%水素化ナトリウム41.5mg(1.04ミリモル)を加え、室温で2時間攪拌した。次いで、0℃まで冷却した後、メタンスルホン酸クロリド80μL(1.03ミリモル)及びトリエチルアミン0.15mL(1.08ミリモル)を加え、同温度で3時間攪拌した。その後、冷水5mLを加え、予め氷浴で冷却しておいた酢酸エチル15mLで3回抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、乾燥液を高速液体クロマトグラフィー(絶対定量法)により分析したところ、3−[2−シクロプロピル−4−(4−フルオロフェニル)−3−キノリル]プロプ−2−エンニトライトが180mg(収率83%)生成していた。
【0036】[実施例4] 3−[2−シクロプロピル−4−(4−フルオロフェニル)キノリン−3−イル]−3−ヒドロキシプロピオニトリルの生成攪拌装置及び温度計を備えた内容積50mLのガラス製フラスコに、アルゴン雰囲気下、2−シクロプロピル−4−(4−フルオロフェニル)キノリン−3−カルボキシアルデヒド0.20g(0.68ミリモル)、アセトニトリル2mL及び純度60%水素化ナトリウム0.042g(1.06ミリモル)を加え、室温で2時間攪拌した。次いで、0℃まで冷却した後、酢酸0.08mL(1.40ミリモル)を加え、同温度で5分間攪拌した。その後、冷水10mLを加え、予め氷浴で冷却しておいた酢酸エチル20mLで抽出した。得られた有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液5mL、飽和食塩水5mLで洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー[充填剤:ワコーゲルC−200:和光純薬(株)製、展開溶媒:酢酸エチル/ヘキサン(=7/93→15/85(容量比))]により精製して、白色固体として3−[2−シクロプロピル−4−(4−フルオロフェニル)キノリン−3−イル]−3−ヒドロキシプロピオニトリル0.17gを得た(収率75%)。
【0037】得られた3−[2−シクロプロピル−4−(4−フルオロフェニル)キノリン−3−イル]−3−ヒドロキシプロピオニトリルの物性値を次に示す。
融点:200℃EI−MS(m/e):332(M)、CI−MS(m/e):333(M+1)
IR(KBr法,cm-1):3496、2253、1512、1491、1226、1078、778元素分析:炭素75.90%、水素5.17%、窒素8.39%(理論値(C21172OF);炭素75.89%、水素5.16%、窒素8.43%)
【0038】1H−NMR(CDCl3,δ(ppm)):1.07〜1.17(3H,m)、1.79〜1.84(1H,m)、2.48(1H,d,J=4.2Hz)、2.87〜2.96(1H,m)、3.01(1H,dd,J=6.6,16.9Hz)、3.26(1H,dd,J=8.6,16.9Hz)、5.25〜5.35(1H,m)、7.12〜7.36(6H,m)、7.63(1H,ddd,J=1.5,6.8,8.3Hz)、7.94(1H,d,J=8.6Hz)
【0039】1H−NNR(CDCl3−D2O,δ(ppm)):1.07〜1.20(3H,m)、1.76〜1.84(1H,m)、2.87〜2.96(1H,m)、3.00(1H,dd,J=6.6,16.9Hz)、3.26(1H,dd,J=8.6,16.9Hz)、5.27(1H,dd,J=6.6,8.6Hz)、7.11〜7.36(6H,m)、7.64(1H,ddd,J=1.5,7.1,8.5Hz)、7.94(1H,d,J=9.0Hz)
【0040】[参考例1] 3−[2−シクロプロピル−4−(4−フルオロフェニル)−3−キノリル]プロプ−2−エナールの製造攪拌装置、温度計及び滴下漏斗を備えた内容積5mLのガラス製フラスコに、窒素雰囲気下、実施例1で合成した3−[2−シクロプロピル−4−(4−フルオロフェニル)−3−キノリル]プロプ−2−エンニトライト314mg(1.0ミリモル)、ギ酸2.25mL(100%ギ酸換算、60ミリモル)、水0.75mL、および含水展開ラネーニッケル(川研ファインケミカル(株)製:NDHT−90:ニッケル含有量50重量%品)620mg(ニッケル原子として5.3ミリモル)を加え、80℃で1.5時間反応させた。反応終了後、室温まで冷却し、水9mLと1モル/L塩酸9mLを加えた後、触媒をセライトで濾過した。次いで、セライトを、2−ブタノール1mLで2回、トルエン9mLで2回洗浄した後、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、減圧下で濃縮し、黄色固体として純度97%(高速液体クロマトグラフィーによる面積百分率)の3−[2−シクロプロピル−4−(4−フルオロフェニル)−3−キノリル]プロプ-2−エナール307mgを得た(収率91%)。
【0041】3−[2−シクロプロピル−4−(4−フルオロフェニル)−3−キノリル]プロプ−2−エナールの物性値を次に記す。
CI−MS(m/e):318(M+1)
1H−NMR(CDCl3、δ(ppm));1.07〜1.13(2H,m)、1.40〜1.45(2H,m)、2.32〜2.37(1H,m)、6.43(1H,dd,J=7.8,16.2Hz)、7.22〜7.26(4H,m)、7.35〜7.38(2H,m)、7.55(1H,d,J=16.2Hz)、7.644〜7.69(1H,m)、7.97(1H,d,J=8.4Hz)、9.51(1H,d,J=7.5Hz)
【0042】
【発明の効果】本発明の製造法を利用することにより、簡便な方法によって公知のキノリンカルボキシアルデヒド誘導体から、キノリルアクリロニトリル誘導体を製造することが出来る。このキノリルアクリロニトリル誘導体は、公知のキノリルプロペナール誘導体の製造に有利に利用することのできる。




 

 


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