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発明の名称 4−オキシベンゾピラン誘導体
発行国 日本国特許庁(JP)
公報種別 公開特許公報(A)
公開番号 特開2001−172275(P2001−172275A)
公開日 平成13年6月26日(2001.6.26)
出願番号 特願2000−302996(P2000−302996)
出願日 平成12年10月3日(2000.10.3)
代理人
発明者 谷川 啓造 / 生頼 一彦 / 柳原 一史 / 繁田 幸宏 / 塚越 透 / 山下 徹
要約 目的


構成
特許請求の範囲
【請求項1】 式(I)
【化1】

〔式中、R1及びR2は、それぞれ独立して水素原子、C1-6アルキル基(該アルキル基は、ハロゲン原子、C1-6アルコキシ基又は水酸基により任意に置換されていてもよい。)又はフェニル基(該フェニル基は、ハロゲン原子、水酸基、ニトロ基、シアノ基、C1-6アルキル基又はC1-6アルコキシ基により任意に置換されていてもよい。)を意味し、R3は、水酸基又はC1-6アルキルカルボニルオキシ基を意味し、R4は、C3-6シクロアルキル基、C1-6アルキル基、C1-6アルキルカルボニル基、C1-6アルキルアミノカルボニル基、ジC1-6アルキルアミノカルボニル基{該C1-6アルキル基、C1-6アルキルカルボニル基、C1-6アルキルアミノカルボニル基及びジC1-6アルキルアミノカルボニル基は何れもハロゲン原子、C1-6アルコキシ基(該アルコキシ基は、ハロゲン原子で置換されていてもよい)、カルボキシル基、C1-6アルコキシカルボニル基、水酸基、アリール基又はヘテロアリール基(該アリール基、ヘテロアリール基は何れもm個のR8(R8はハロゲン原子、水酸基、C1-6アルキル基(該アルキル基はハロゲン原子又はC1-6アルコキシ基で置換されていてもよい)、C1-6アルコキシ基(該アルコキシ基はハロゲン原子で置換されていてもよい)、ニトロ基、シアノ基、ホルミル基、ホルムアミド基、アミノ基、C1-6アルキルアミノ基、ジC1-6アルキルアミノ基、C1-6アルキルカルボニルアミノ基、C1-6アルキルスルホニルアミノ基、アミノカルボニル基、C1-6アルキルアミノカルボニル基、ジC1-6アルキルアミノカルボニル基、C1-6アルキルカルボニル基、C1-6アルコキシカルボニル基、アミノスルホニル基、C1-6アルキルスルホニル基、カルボキシル基又はアリールカルボニル基を意味する。)により任意に置換されていてもよい。mは、1〜3の整数を表し、mが2又は3の場合、R8は同じでも異なっていてもよい。)により任意に置換されていてもよい。}、アリール基又はヘテロアリール基{該アリール基及びヘテロアリール基は何れもn個のR9(R9はR8と同じ意味を表す。)により任意に置換されていてもよい。nは1〜3の整数を表し、nが2又は3の場合、R9は同じでも異なっていてもよい。}を意味し、R5は、水素原子又はC1-6アルキル基を意味し、Xは、存在しないか、又はC=O若しくはSO2を意味し、R6は、水素原子、C1-6アルキル基(該アルキル基はハロゲン原子、水酸基又はC1-6アルコキシ基で置換されていてもよい)又はC3-6シクロアルキル基を意味し、R7は、水素原子、ハロゲン原子、ニトロ基又はシアノ基を意味する。〕により表される4−オキシベンゾピラン誘導体又はその医薬的に許容され得る塩。
【請求項2】 R1及びR2が、共にメチル基であり、R3が水酸基である請求項1記載の4−オキシベンゾピラン誘導体又はその医薬的に許容され得る塩。
【請求項3】 XがC=Oであり、R5が水素原子である請求項2記載の4−オキシベンゾピラン誘導体又はその医薬的に許容され得る塩。
【請求項4】 R4が、アルキル基であり、R7がニトロ基である請求項3記載の4−オキシベンゾピラン誘導体又はその医薬的に許容され得る塩。
【請求項5】 請求項1記載の4−オキシベンゾピラン誘導体又はその医薬的に許容され得る塩を有効成分として含有することを特徴とする医薬。
【請求項6】 請求項1記載の4−オキシベンゾピラン誘導体又はその医薬的に許容され得る塩を有効成分として含有することを特徴とする不整脈治療薬。
発明の詳細な説明
【0001】
【発明の属する技術分野】本発明は、不応期延長作用を有する4-オキシベンゾピラン誘導体に関するものであり、ヒトを含む哺乳動物に対する不整脈の治療に用いられるものである。
【0002】
【従来の技術及び発明が解決しようとする課題】ベンゾピラン誘導体としてはクロマカリム(特開昭58-67683)に代表される4-アシルアミノベンゾピラン誘導体が知られている。これらクロマカリムに代表される4-アシルアミノベンゾピラン誘導体はATP感受性K+チャンネルを開口し、高血圧や喘息の治療に有効であることが知られているが、不応期延長作用に基づく不整脈の治療に関しては言及されていない。ところで、不応期延長作用を主たる機序とする従来の抗不整脈薬(例えばVaughan Williamsによる抗不整脈薬分類の1群薬や、3群に属するd−ソタロールなど)は、不応期延長作用と関連のある心室筋活動電位の延長に基づくtorsades depointes等の突然死を誘発しうる極めて危険な不整脈誘発作用が治療上の課題になっており、より副作用の少ない薬剤が望まれている。本発明者らはこの課題を解決するために、心室筋よりも心房筋に選択的な不応期延長作用を有する化合物の探索研究を実施し、一般式(I)で表される化合物に、心室筋の不応期および活動電位に影響することなく心房筋に選択的な不応期延長作用があることを見出した。
【0003】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、4-オキシベンゾピラン誘導体を鋭意探索した結果、驚くべきことに式(I)で表される化合物に強い不応期延長があり、不整脈治療剤として有用であることを見いだし、本発明を完成した。
【0004】本発明は、式(I)
【0005】
【化2】

【0006】〔式中、R1及びR2は、それぞれ独立して水素原子、C1-6アルキル基(該アルキル基は、ハロゲン原子、C1-6アルコキシ基又は水酸基により任意に置換されていてもよい。)又はフェニル基(該フェニル基は、ハロゲン原子、水酸基、ニトロ基、シアノ基、C1-6アルキル基又はC1-6アルコキシ基により任意に置換されていてもよい。)を意味し、R3は、水酸基又はC1-6アルキルカルボニルオキシ基を意味し、R4は、C3-6シクロアルキル基、C1-6アルキル基、C1-6アルキルカルボニル基、C1-6アルキルアミノカルボニル基、ジC1-6アルキルアミノカルボニル基{該C1-6アルキル基、C1-6アルキルカルボニル基、C1-6アルキルアミノカルボニル基及びジC1-6アルキルアミノカルボニル基は何れもハロゲン原子、C1-6アルコキシ基(該アルコキシ基は、ハロゲン原子で置換されていてもよい)、カルボキシル基、C1-6アルコキシカルボニル基、水酸基、アリール基又はヘテロアリール基(該アリール基、ヘテロアリール基は何れもm個のR8(R8はハロゲン原子、水酸基、C1-6アルキル基(該アルキル基はハロゲン原子又はC1-6アルコキシ基で置換されていてもよい)、C1-6アルコキシ基(該アルコキシ基はハロゲン原子で置換されていてもよい)、ニトロ基、シアノ基、ホルミル基、ホルムアミド基、アミノ基、C1-6アルキルアミノ基、ジC1-6アルキルアミノ基、C1-6アルキルカルボニルアミノ基、C1-6アルキルスルホニルアミノ基、アミノカルボニル基、C1-6アルキルアミノカルボニル基、ジC1-6アルキルアミノカルボニル基、C1-6アルキルカルボニル基、C1-6アルコキシカルボニル基、アミノスルホニル基、C1-6アルキルスルホニル基、カルボキシル基又はアリールカルボニル基を意味する。)により任意に置換されていてもよい。mは、1〜3の整数を表し、mが2又は3の場合、R8は同じでも異なっていてもよい。)により任意に置換されていてもよい。}、アリール基又はヘテロアリール基{該アリール基及びヘテロアリール基は何れもn個のR9(R9はR8と同じ意味を表す。)により任意に置換されていてもよい。nは1〜3の整数を表し、nが2又は3の場合、R9は同じでも異なっていてもよい。}を意味し、R5は、水素原子又はC1-6アルキル基を意味し、Xは、存在しないか、又はC=O若しくはSO2を意味し、R6は、水素原子、C1-6アルキル基(該アルキル基はハロゲン原子、水酸基又はC1-6アルコキシ基で置換されていてもよい)又はC3-6シクロアルキル基を意味し、R7は、水素原子、ハロゲン原子、ニトロ基又はシアノ基を意味する。〕により表される4−オキシベンゾピラン誘導体又はその医薬的に許容され得る塩に関する。
【0007】本発明化合物は、強い不応期延長作用を有し、不整脈治療薬として用いることができる。
【0008】次に、本発明化合物(I)の各置換基を具体的に説明する。なお、本明細書中「n」はノルマルを「i」はイソを、「s」はセカンダリーを、「t」はターシャリーを「c」はシクロを、「o」はオルトを、「m」はメタを、「p」はパラを意味する。
【0009】C1-6アルキル基としては、メチル、エチル、n-プロピル、i-プロピル、n-ブチル、i-ブチル、s-ブチル、t-ブチル、1-ペンチル、2-ペンチル、3-ペンチル、i-ペンチル、ネオペンチル、2,2-ジメチルプロピル、1-ヘキシル、2-ヘキシル、3-ヘキシル、1-メチル-n-ペンチル、1,1,2-トリメチル-n-プロピル、1,2,2-トリメチル-n-プロピル、3,3-ジメチル-n-ブチル、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、ペンタフルオロエチル、シアノメチル及びヒドロキシメチル等が挙げられる。好ましくは、メチル、エチル、n-プロピル、i-プロピル及びn-ブチルが挙げられる。
【0010】ハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子及びヨウ素原子が挙げられる。好ましくは、フッ素原子、塩素原子及び臭素原子が挙げられる。
【0011】C1-6アルコキシ基としては、メトキシ、トリフルオロメトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、i-プロポキシ、n-ブトキシ、i-ブトキシ、s-ブトキシ、t-ブトキシ、1-ペンチルオキシ、2-ペンチルオキシ、3-ペンチルオキシ、i-ペンチルオキシ、ネオペンチルオキシ、2,2-ジメチルプロポキシ、1-ヘキシルオキシ、2-ヘキシルオキシ、3-ヘキシルオキシ、1-メチル-n-ペンチルオキシ、1,1,2-トリメチル-n-プロポキシ、1,2,2-トリメチル-n-プロポキシ及び3,3-ジメチル-n-ブトキシ等が挙げられる。好ましくは、メトキシ、エトキシ、n-プロポキシ及びi-プロポキシが挙げられる。
【0012】C1-6アルキルカルボニルオキシ基としては、メチルカルボニルオキシ、エチルカルボニルオキシ、n-プロピルカルボニルオキシ、i-プロピルカルボニルオキシ、n-ブチルカルボニルオキシ、i-ブチルカルボニルオキシ、s-ブチルカルボニルオキシ、t-ブチルカルボニルオキシ、1-ペンチルカルボニルオキシ、2-ペンチルカルボニルオキシ、3-ペンチルカルボニルオキシ、i-ペンチルカルボニルオキシ、ネオペンチルカルボニルオキシ、t-ペンチルカルボニルオキシ、1-ヘキシルカルボニルオキシ、2-ヘキシルカルボニルオキシ、3-ヘキシルカルボニルオキシ、1-メチル-n-ペンチルカルボニルオキシ、1,1,2-トリメチル-n-プロピルカルボニルオキシ、1,2,2-トリメチル-n-プロピルカルボニルオキシ及び3,3-ジメチル-n-ブチルカルボニルオキシ等が挙げられる。好ましくは、メチルカルボニルオキシ、エチルカルボニルオキシ、n-プロピルカルボニルオキシ、i-プロピルカルボニルオキシ、n-ブチルカルボニルオキシ及びt-ブチルカルボニルオキシが挙げられる。
【0013】C3-6シクロアルキル基としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル及びシクロオクチル等が挙げられる。好ましくは、シクロプロピル、シクロブチル及びシクロヘキシルが挙げられる。
【0014】C1-6アルキルカルボニル基としては、メチルカルボニル、エチルカルボニル、n-プロピルカルボニル、i-プロピルカルボニル、n-ブチルカルボニル、i-ブチルカルボニル、s-ブチルカルボニル、t-ブチルカルボニル、1-ペンチルカルボニル、2-ペンチルカルボニル、3-ペンチルカルボニル、i-ペンチルカルボニル、ネオペンチルカルボニル、t-ペンチルカルボニル、1-ヘキシルカルボニル、2-ヘキシルカルボニル及び3-ヘキシルカルボニルが挙げられる。好ましくは、メチルカルボニル、エチルカルボニル、n-プロピルカルボニル、i-プロピルカルボニル及びn-ブチルカルボニルが挙げられる。
【0015】C1-6アルキルアミノカルボニル基としては、メチルアミノカルボニル、エチルアミノカルボニル、n-プロピルアミノカルボニル、i-プロピルアミノカルボニル、n-ブチルアミノカルボニル、i-ブチルアミノカルボニル、s-ブチルアミノカルボニル、t-ブチルアミノカルボニル、1-ペンチルアミノカルボニル、2-ペンチルアミノカルボニル、3-ペンチルアミノカルボニル、i-ペンチルアミノカルボニル、ネオペンチルアミノカルボニル、t-ペンチルアミノカルボニル、1-ヘキシルアミノカルボニル、2-ヘキシルアミノカルボニル及び3-ヘキシルアミノカルボニル等が挙げられる。好ましくは、メチルアミノカルボニル、エチルアミノカルボニル、n-プロピルアミノカルボニル、i-プロピルアミノカルボニル及びn-ブチルアミノカルボニルが挙げられる。
【0016】ジC1-6アルキルアミノカルボニル基としては、ジメチルアミノカルボニル、ジエチルアミノカルボニル、ジ-n-プロピルアミノカルボニル、ジ-i-プロピルアミノカルボニル、ジ-c-プロピルアミノカルボニル、ジ-n-ブチルアミノカルボニル、ジ-i-ブチルアミノカルボニル、ジ-s-ブチルアミノカルボニル、ジ-t-ブチルアミノカルボニル、ジ-c-ブチルアミノカルボニル、ジ-1-ペンチルアミノカルボニル、ジ-2-ペンチルアミノカルボニル、ジ-3-ペンチルアミノカルボニル、ジ-i-ペンチルアミノカルボニル、ジ-ネオペンチルアミノカルボニル、ジ-t-ペンチルアミノカルボニル、ジ-c-ペンチルアミノカルボニル、ジ-1-ヘキシルアミノカルボニル、ジ-2-ヘキシルアミノカルボニル及びジ-3-ヘキシルアミノカルボニル等が挙げられる。好ましくは、ジメチルアミノカルボニル、ジエチルアミノカルボニル、ジ-n-プロピルアミノカルボニル、ジ-i-プロピルアミノカルボニル、ジ-c-プロピルアミノカルボニル及びジ-n-ブチルアミノカルボニルが挙げられる。
【0017】C1-6アルコキシカルボニル基としては、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、n-プロポキシカルボニル、i-プロポキシカルボニル、n-ブトキシカルボニル、i-ブトキシカルボニル、s-ブトキシカルボニル、t-ブトキシカルボニル、1-ペンチルオキシカルボニル、2-ペンチルオキシカルボニル、3-ペンチルオキシカルボニル、i-ペンチルオキシカルボニル、ネオペンチルオキシカルボニル、t-ペンチルオキシカルボニル、1-ヘキシルオキシカルボニル、2-ヘキシルオキシカルボニル及び3-ヘキシルオキシカルボニル等が挙げられる。好ましくは、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、n-プロポキシカルボニル、i-プロポキシカルボニル、n-ブトキシカルボニル、i-ブトキシカルボニル、s-ブトキシカルボニル及びt-ブトキシカルボニルが挙げられる。
【0018】アリール基としては、フェニル、ビフェニリル、ナフチル、アントリル及びフェナントリル等が挙げられる。好ましくは、フェニル、ビフェニリル及びナフチルが挙げられる。
【0019】ヘテロアリール基としては、2−チエニル基、3−チエニル基、2−フリル基、3−フリル基、2−ピラニル基、3−ピラニル基、4−ピラニル基、2−ベンゾフラニル基、3−ベンゾフラニル基、4−ベンゾフラニル基、5−ベンゾフラニル基、6−ベンゾフラニル基、7−ベンゾフラニル基、1−イソベンゾフラニル基、4−イソベンゾフラニル基、5−イソベンゾフラニル基、2−ベンゾチエニル基、3−ベンゾチエニル基、4−ベンゾチエニル基、5−ベンゾチエニル基、6−ベンゾチエニル基、7−ベンゾチエニル基、1−イソベンゾチエニル基、4−イソベンゾチエニル基、5−イソベンゾチエニル基、2−クロメニル基、3−クロメニル基、4−クロメニル基、5−クロメニル基、6−クロメニル基、7−クロメニル基、8−クロメニル基、1−ピロリル基、2−ピロリル基、3−ピロリル基、1−イミダゾリル基、2−イミダゾリル基、4−イミダゾリル基、1−ピラゾリル基、3−ピラゾリル基、4−ピラゾリル基、2−チアゾリル基、4−チアゾリル基、5−チアゾリル基、3−イソチアゾリル基、4−イソチアゾリル基、5−イソチアゾリル基、2−オキサゾリル基、4−オキサゾリル基、5−オキサゾリル基、3−イソオキサゾリル基、4−イソオキサゾリル基、5−イソオキサゾリル基、2−ピリジル基、3−ピリジル基、4−ピリジル基、2−ピラジニル基、2−ピリミジニル基、4−ピリミジニル基、5−ピリミジニル基、3−ピリダジニル基、4−ピリダジニル基、1−インドリジニル基、2−インドリジニル基、3−インドリジニル基、5−インドリジニル基、6−インドリジニル基、7−インドリジニル基、8−インドリジニル基、1−イソインドリル基、4−イソインドリル基、5−イソインドリル基、1−インドリル基、2−インドリル基、3−インドリル基、4−インドリル基、5−インドリル基、6−インドリル基、7−インドリル基、1−インダゾリル基、2−インダゾリル基、3−インダゾリル基、4−インダゾリル基、5−インダゾリル基、6−インダゾリル基、7−インダゾリル基、1−プリニル基、2−プリニル基、3−プリニル基、6−プリニル基、7−プリニル基、8−プリニル基、2−キノリル基、3−キノリル基、4−キノリル基、5−キノリル基、6−キノリル基、7−キノリル基、8−キノリル基、1−イソキノリル基、3−イソキノリル基、4−イソキノリル基、5−イソキノリル基、6−イソキノリル基、7−イソキノリル基、8−イソキノリル基、1−フタラジニル基、5−フタラジニル基、6−フタラジニル基、2−ナフチリジニル基、3−ナフチリジニル基、4−ナフチリジニル基、2−キノキサリニル基、5−キノキサリニル基、6−キノキサリニル基、2−キナゾリニル基、4−キナゾリニル基、5−キナゾリニル基、6−キナゾリニル基、7−キナゾリニル基、8−キナゾリニル基、3−シンノリニル基、4−シンノリニル基、5−シンノリニル基、6−シンノリニル基、7−シンノリニル基、8−シンノリニル基、2−プテニジニル基、4−プテニジニル基、6−プテニジニル基、7−プテニジニル基及び3−フラザニル基等が挙げられる。好ましくは、2−ピリジル基、3−ピリジル及び基4−ピリジル基が挙げられる。
【0020】C1-6アルキルアミノ基としては、メチルアミノ、エチルアミノ、n-プロピルアミノ、i-プロピルアミノ、c-プロピルアミノ、n-ブチルアミノ、i-ブチルアミノ、s-ブチルアミノ、t-ブチルアミノ、c-ブチルアミノ、1-ペンチルアミノ、2-ペンチルアミノ、3-ペンチルアミノ、i-ペンチルアミノ、ネオペンチルアミノ、t-ペンチルアミノ、c-ペンチルアミノ、1-ヘキシルアミノ、2-ヘキシルアミノ、3-ヘキシルアミノ、c-ヘキシルアミノ、1-メチル-n-ペンチルアミノ、1,1,2-トリメチル-n-プロピルアミノ、1,2,2-トリメチル-n-プロピルアミノ及び3,3-ジメチル-n-ブチルアミノ等が挙げられる。好ましくは、メチルアミノ、エチルアミノ、n-プロピルアミノ、i-プロピルアミノ及びn-ブチルアミノが挙げられる。
【0021】ジC1-6アルキルアミノ基としては、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジ-n-プロピルアミノ、ジ-i-プロピルアミノ、ジ-c-プロピルアミノ、ジ-n-ブチルアミノ、ジ-i-ブチルアミノ、ジ-s-ブチルアミノ、ジ-t-ブチルアミノ、ジ-c-ブチルアミノ、ジ-1-ペンチルアミノ、ジ-2-ペンチルアミノ、ジ-3-ペンチルアミノ、ジ-i-ペンチルアミノ、ジ-ネオペンチルアミノ、ジ-t-ペンチルアミノ、ジ-c-ペンチルアミノ、ジ-1-ヘキシルアミノ、ジ-2-ヘキシルアミノ、ジ-3-ヘキシルアミノ、ジ-c-ヘキシルアミノ、ジ-(1-メチル-n-ペンチル)アミノ、ジ-(1,1,2-トリメチル-n-プロピル)アミノ、ジ-(1,2,2-トリメチル-n-プロピル)アミノ、ジ-(3,3-ジメチル-n-ブチル)アミノ、メチル(エチル)アミノ、メチル(n-プロピル)アミノ、メチル(i-プロピル)アミノ、メチル(c-プロピル)アミノ、メチル(n-ブチル)アミノ、メチル(i-ブチル)アミノ、メチル(s-ブチル)アミノ、メチル(t-ブチル)アミノ、メチル(c-ブチル)アミノ、エチル(n-プロピル)アミノ、エチル(i-プロピル)アミノ、エチル(c-プロピル)アミノ、エチル(n-ブチル)アミノ、エチル(i-ブチル)アミノ、エチル(s-ブチル)アミノ、エチル(t-ブチル)アミノ、エチル(c-ブチル)アミノ、n-プロピル(i-プロピル)アミノ、n-プロピル(c-プロピル)アミノ、n-プロピル(n-ブチル)アミノ、n-プロピル(i-ブチル)アミノ、n-プロピル(s-ブチル)アミノ、n-プロピル(t-ブチル)アミノ、n-プロピル(c-ブチル)アミノ、i-プロピル(c-プロピル)アミノ、i-プロピル(n-ブチル)アミノ、i-プロピル(i-ブチル)アミノ、i-プロピル(s-ブチル)アミノ、i-プロピル(t-ブチル)アミノ、i-プロピル(c-ブチル)アミノ、c-プロピル(n-ブチル)アミノ、c-プロピル(i-ブチル)アミノ、c-プロピル(s-ブチル)アミノ、c-プロピル(t-ブチル)アミノ、c-プロピル(c-ブチル)アミノ、n-ブチル(i-ブチル)アミノ、n-ブチル(s-ブチル)アミノ、n-ブチル(t-ブチル)アミノ、n-ブチル(c-ブチル)アミノ、i-ブチル(s-ブチル)アミノ、i-ブチル(t-ブチル)アミノ、i-ブチル(c-ブチル)アミノ、s-ブチル(t-ブチル)アミノ、s-ブチル(c-ブチル)アミノ及びt-ブチル(c-ブチル)アミノ等が挙げられる。好ましくは、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジ-n-プロピルアミノ、ジ-i-プロピルアミノ及びジ-n-ブチルアミノが挙げられる。
【0022】C1-6アルキルカルボニルアミノ基としては、メチルカルボニルアミノ、エチルカルボニルアミノ、n-プロピルカルボニルアミノ、i-プロピルカルボニルアミノ、n-ブチルカルボニルアミノ、i-ブチルカルボニルアミノ、s-ブチルカルボニルアミノ、t-ブチルカルボニルアミノ、1-ペンチルカルボニルアミノ、2-ペンチルカルボニルアミノ、3-ペンチルカルボニルアミノ、i-ペンチルカルボニルアミノ、ネオペンチルカルボニルアミノ、t-ペンチルカルボニルアミノ、1-ヘキシルカルボニルアミノ、2-ヘキシルカルボニルアミノ及び3-ヘキシルカルボニルアミノ等が挙げられる。好ましくは、メチルカルボニルアミノ、エチルカルボニルアミノ、n-プロピルカルボニルアミノ、i-プロピルカルボニルアミノ及びn-ブチルカルボニルアミノが挙げられる。
【0023】C1-6アルキルスルホニルアミノ基としては、メチルスルホニルアミノ、エチルスルホニルアミノ、n-プロピルスルホニルアミノ、i-プロピルスルホニルアミノ、n-ブチルスルホニルアミノ、i-ブチルスルホニルアミノ、s-ブチルスルホニルアミノ、t-ブチルスルホニルアミノ、1-ペンチルスルホニルアミノ、2-ペンチルスルホニルアミノ、3-ペンチルスルホニルアミノ、i-ペンチルスルホニルアミノ、ネオペンチルスルホニルアミノ、t-ペンチルスルホニルアミノ、1-ヘキシルスルホニルアミノ、2-ヘキシルスルホニルアミノ及び3-ヘキシルスルホニルアミノ等が挙げられる。好ましくは、メチルスルホニルアミノ、エチルスルホニルアミノ、n-プロピルスルホニルアミノ、i-プロピルスルホニルアミノ及びn-ブチルスルホニルアミノが挙げられる。
【0024】C1-6アルキルスルホニル基としては、メタンスルホニル及びエタンスルホニルが挙げられる。
【0025】アリールカルボニル基としては、ベンゾイル、p-メチルベンゾイル、p-t-ブチルベンゾイル、p-メトキシベンゾイル、p-クロルベンゾイル、p-ニトロベンゾイル及びp-シアノベンゾイルが挙げられる。好ましくは、ベンゾイル、p-ニトロベンゾイル及びp-シアノベンゾイルが挙げられる。
【0026】本発明に用いられる好ましい化合物としては、以下に挙げる化合物が挙げられる。
【0027】(1)R1及びR2が、共にメチル基であり、R3が水酸基である式(I)で表される4-オキシベンゾピラン誘導体又はその医薬的に許容され得る塩。
【0028】(2)XがC=Oであり、R5が水素原子である上記(1)記載の4-オキシベンゾピラン誘導体又はその医薬的に許容され得る塩。
【0029】(3)R4が、アルキル基であり、R7がニトロ基である上記(2)記載の4-オキシベンゾピラン誘導体又はその医薬的に許容され得る塩。
【0030】以下に、本発明に用いることができる化合物の具体例を示すが、本発明はこれらに制限されるものではない。なお、「Me」はメチル基を、「Et」はエチル基を、「Pr」はプロピル基を、「Bu」はブチル基を、「Ac」はアセチル基(COCH3)を、「−」は結合をそれぞれ意味する。
【0031】
【化3】

【0032】
【化4】

【0033】
【化5】

【0034】
【化6】

【0035】
【化7】

【0036】
【化8】

【0037】本発明化合物は、3位と4位に不斉炭素を有しており、該不斉炭素に基づく光学異性体が存在するが、ラセミ体と同様に光学活性体も本発明の用途に用いることができる。又、3位と4位の立体配置に基づくシス又はトランス異性体も包含するが、好ましくはトランス異性体である。
【0038】又、塩の形成可能な化合物であるときはその薬学上許容しうる塩も有効成分として用いることができる。医薬的に許容し得る塩としては塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、メタンスルホン酸塩、酢酸塩、安息香酸塩、酒石酸塩、リン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、リンゴ酸塩、グルコン酸塩及びサリチル酸塩等が挙げられる。好ましくは、塩酸塩及びメタンスルホン酸塩が挙げられる。
【0039】
【発明の実施の形態】
【0040】次に本発明化合物の製法を説明する。
【0041】一般式(I)によって表される化合物のうち、R3が水酸基である(I−a)で表される化合物は、下記の反応式によって示されるように、一般式(2)により表される化合物と化合物(3)を不活性溶媒中反応させることにより得ることができる。一般式(2)により表される化合物は、既知の方法(J. M. Evansら、J. Med.Chem. 1984, 27, 1127、J. Med. Chem. 1986, 29, 2194、J. T. NorthらJ. Org. Chem. 1995, 60, 3397や、特開昭56−57785号公報、特開昭56−57786号公報、特開昭58−188880号公報、特開平2−141号公報、特開平10−87650号広報及び特開平11−209366号広報等に記載の方法)に従って合成することができる。
【0042】
【化9】

【0043】(式中、R1,R2,R4,R5,R6,R7及びXは、前述と同じ意味を表す。)
一般式(2)によって表される化合物と化合物(3)の反応に用いる溶媒としては下記のものが挙げられる。ジメチルスルホキシドによって代表されるスルホキシド系溶媒、ジメチルホルムアミド又はジメチルアセトアミドによって代表されるアミド系溶媒、エチルエーテル、ジメトキシエタン又はテトラヒドロフランによって代表されるエーテル系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタンによって代表されるハロゲン系溶媒、アセトニトリル、プロピオニトリルによって代表されるニトリル系溶媒、ベンゼン、トルエンによって代表される芳香族炭化水素系溶媒、ヘキサン、ヘプタンによって代表される炭化水素系溶媒、酢酸エチルによって代表されるエステル系溶媒が挙げられる。又、無溶媒の条件で反応を行うこともできる。好ましくはエーテル系溶媒とニトリル系溶媒が挙げられる。
【0044】反応温度は、通常−80℃から用いられる反応溶媒の還流温度までであり、好ましくは、−10℃〜100℃である。
【0045】反応原料のモル比は、化合物(3)/化合物(2)は0.5〜4.0の範囲であり、好ましくは1.0〜2.0の範囲である。
【0046】反応には酸触媒を用いてもよい。
【0047】用いる酸触媒としては、塩酸、硫酸に代表される無機酸、塩化アルミニウム、四塩化チタン、三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体、過塩素酸、過塩素酸リチウム、トリフルオロメタンスルホン酸イッテルビウムに代表されるルイス酸等が挙げられる。
【0048】好ましくは、硫酸、過塩素酸が挙げられる。
【0049】一般式(I)によって表される化合物のうち、(I−a)で表される化合物に含まれないもの(R3がC1-6アルキルカルボニルオキシ基である化合物)は、特開昭52−91866号公報及び特開平10−87650号公報に記載の製造法と同様な方法により製造することができる。
【0050】一般式(I)により表される化合物のうち光学活性体の合成は、ラセミ体を光学分割する方法(特開平3−141286号公報、米国特許5097037号及び欧州特許409165号)を利用することにより達成される。 又、一般式(2)により表される化合物の光学活性体の合成は、不斉合成による方法(特表平5−507645号公報、特開平5−301878号公報、特開平7−285983号公報、欧州特許535377号公開公報、米国特許5420314号)を利用することにより達成される。
【0051】前述したように、本発明者らは一般式(I)で表わされる化合物には強い不応期延長作用を有していることを見い出した。不応期延長作用は抗不整脈作用の奏功機序の1つであり,臨床の不整脈に対する有効性を外挿しうる重要な指標である。不応期延長作用を主たる機序とする従来の抗不整脈薬(例えばVaughan Williamsによる抗不整脈薬分類の第3群に属するd−ソタロールなど)は,不応期延長作用と関連のある心室筋活動電位の延長に基づくtorsades de pointes等の突然死を誘発しうる極めて危険な不整脈誘発作用が重大な課題とされており,心房筋が主体の不整脈(上室性頻拍症,心房粗動,心房細動など)に対する治療の問題になっている。この課題を解決するために本発明者らは,心室筋よりも心房筋に選択的な不応期延長作用を有する化合物の探索研究を実施し,一般式(I)で表される化合物に,心室筋の不応期および活動電位に影響することなく心房筋に選択的な不応期延長作用があることを見出した。本発明者らの発見の既存技術との違いは,これらの化合物群に対して心房筋に選択的な不応期延長作用を付与し得たところにあり,このことは,摘出した心室筋の活動電位持続時間に影響しないこと,および麻酔動物の心電図QTに影響を及ぼさないことによっても示されている。以上のことから,本化合物は心室筋における不整脈誘発作用を持ち合わせず,既存技術に比べて心房筋が主体の不整脈においてより安全な使用に貢献できる可能性を提供しうるものである。この技術は,心房性不整脈に係わる,例えば発作性,慢性,手術前,手術中あるいは手術後の抗心房細動剤,抗心房粗動剤,抗心房性頻脈剤としての治療あるいは予防的な利用,心房性不整脈に基づく塞栓症への進展予防,心房性不整脈あるいは頻脈を原因とする心室性不整脈あるいは頻脈への移行の予防,心室性不整脈あるいは頻脈に移行しうる心房性不整脈あるいは頻脈予防作用に基づく生命予後悪化の予防の目的として有用である。
【0052】本発明は、これらの治療に一般式(I)で表わされる化合物の有効な量を含む医薬組成物又は獣医薬組成物を提供する。
【0053】本発明に係る化合物の投与形態としては、注射剤(皮下、静脈内、筋肉内、腹腔内注射)、軟膏剤、坐剤、エアゾール剤等による非経口投与又は錠剤、カプセル剤、顆粒剤、丸剤、シロップ剤、液剤、乳剤、懸濁液剤等による経口投与をあげることができる。
【0054】本発明に係る化合物を含有する上記の医薬的又は獣医学的組成物は、全組成物の重量に対して、本発明に係る化合物を約0.01〜99.5%、好ましくは、約0.1〜30%を含有する。
【0055】本発明に係る化合物に又は該化合物を含有する組成物に加えて、他の医薬的に又は獣医学的に活性な化合物を含ませることができる。また、これらの組成物は、本発明に係る化合物の複数を含ませることができる。
【0056】本発明化合物の臨床的投与量は、年令、体重、患者の感受性、症状の程度等により異なるが、通常効果的な投与量は、成人一日0.003〜1.5g、好ましくは、0.01〜0.6g程度である。しかし必要により上記の範囲外の量を用いることもできる。
【0057】本発明化合物は、製薬の慣用手段によって投与用に製剤化される。即ち、経口投与用の錠剤、カプセル剤、顆粒剤、丸剤は、賦形剤、例えば白糖、乳糖、ブドウ糖、でんぷん、マンニット;結合剤、例えばヒドロキシプロピルセルロース、シロップ、アラビアゴム、ゼラチン、ソルビット、トラガント、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン;崩壊剤、例えばでんぷん、カルボキシメチルセルロース又はそのカルシウム塩、微結晶セルロース、ポリエチレングリコール;滑沢剤、例えばタルク、ステアリン酸マグネシウム又はカルシウム、シリカ;潤滑剤、例えばラウリル酸ナトリウム、グリセロール等を使用して調製される。
【0058】注射剤、液剤、乳剤、懸濁剤、シロップ剤及びエアゾール剤は、活性成分の溶剤、例えば水、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、プロピレングリコール、1,3−ブチレングリコール、ポリエチレングリコール;界面活性剤、例えばソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、水素添加ヒマシ油のポリオキシエチレンエーテル、レシチン;懸濁剤、例えばカルボキシメチルナトリウム塩、メチルセルロース等のセルロース誘導体、トラガント、アラビアゴム等の天然ゴム類;保存剤、例えばパラオキシ安息香酸のエステル、塩化ベンザルコニウム、ソルビン酸塩等を使用して調製される。
【0059】経皮吸収型製剤である軟膏には、例えば白色ワセリン、流動パラフィン、高級アルコール、マクロゴール軟膏、親水軟膏、水性ゲル基剤等が用いられる。坐剤は、例えばカカオ脂、ポリエチレングリコール、ラノリン、脂肪酸トリグリセライド、ココナット油、ポリソルベート等を使用して調製される。
【0060】
【実施例】以下、本発明を実施例にて詳述するが、本発明は、これらの実施例に何ら限定されるものではない。
〔合成例〕
【0061】合成例1トランス−6−アセチルアミノ−3,4−ジヒドロ−2,2−ジメチル−4−(2−フェニルエトキシ)−2H−1−ベンゾピラン−3−オール【0062】
【化10】

【0063】6−アセチルアミノ−3,4−エポキシ−3,4−ジヒドロ−2,2−ジメチル−2H−1−ベンゾピラン (0.50 g, 2.1 mmol) と2−フェネチルアルコール (0.50 mL, 4.2 mmol) のアセトニトリル溶液 (2.5 mL) に室温で触媒量の濃硫酸を加え、室温で 5 時間撹拌した。酢酸エチルを加え、有機相を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (クロロホルム : 酢酸エチル =1 : 1) で精製した後、得られた桃色非晶質をヘキサン−酢酸エチルで再結晶し、目的物を桃色結晶として得た(収率 40 %)。
【0064】mp. : 141.2-143.2 °C1H-NMR (CDCl3)δ: 1.18 (s, 3H), 1.39 (s, 3H), 2.15 (s, 3H), 2.92-2.96 (m, 2H), 3.68 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 3.85-3.98 (m, 2H), 4.32 (d, J = 8.2 Hz,1H), 6.70 (d, J =8.8 Hz, 1H), 6.84 (d, J =1.8 Hz, 1H), 7.27-7.38 (m, 6H)MS (EI) m / z; 355 [M]+, 105 (bp).【0065】同様の方法により下記の化合物を得た。(合成例2〜合成例16、但し、合成例14は、合成例1の(−)体、合成例15は、合成例1の(+)体、合成例16は、合成例13の(+)体である。)
【0066】合成例2トランス−6−アセチルアミノ−3,4−ジヒドロ−2,2−ジメチル−7−ニトロ−4−(2−フェニルエトキシ)−2H−1−ベンゾピラン−3−オール【0067】
【化11】

【0068】収率 30%mp. : 123.5-127.0 °C1H-NMR (CDCl3)δ: 1.20 (s, 3H), 1.39 (s, 3H), 1.92 (d, J= 3.5 Hz, 1H), 2.27 (s, 3H), 2.98-3.02 (m, 2H), 3.63 (dd, J = 3.5, 8.2 Hz, 1H), 3.91-3.97 (m, 1H), 4.15-4.20(m, 1H), 4.33 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.23-7.35 (m, 5H), 7.60 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 9.90 (bs, 1H).MS (EI) m / z; 400 [M]+, 105 (bp).【0069】合成例3〜合成例16【0070】
【化12】

【0071】
【化13】

【0072】合成例321% 収率黄色固形物1H-NMR (CDCl3)δ: 1.24 (s, 3H), 1.39 (s, 3H), 2.10 (d, J = 4.4 Hz, 1H),2.26 (s, 3H), 3.06 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.70 (dd, A part of AB, J = 7.4and 4.4 Hz, 1H), 3.95-4.02 (m, 1H), 4.05-4.15 (m, 1H), 4.37 (d, B part of AB, J = 7.4 Hz, 1H), 7.38-7.55 (m, 4H), 7.61 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 9.90 (s, 1H).MS (EI) m / z; 468[M]+, 354 (bp).【0073】合成例413 % 収率黄色油状物1H-NMR (CDCl3)δ: 1.23 (s, 3H), 1.41 (s, 3H), 2.01 (d, J = 4.2 Hz, 1H),2.27 (s, 3H), 2.97 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.70 (dd, A part of AB, J = 8.1and 4.2 Hz, 1H), 3.90-3.98 (m, 1H), 4.00-4.15 (m, 1H), 4.36 (d, B part of AB, J = 8.1 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.28 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.60 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 9.89 (s, 1H).MS (FAB) m / z; 435[M+H]+.【0074】合成例560 % 収率黄色非晶質1H-NMR (CDCl3)δ: 1.22 (s, 3H), 1.41 (s, 3H), 1.98 (d, J = 4.0 Hz, 1H),2.27 (s, 3H), 2.97 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.69 (d, A part of AB, J = 8.2 and 4.0 Hz, 1H), 3.90-4.00 (m, 1H), 4.05-4.15 (m, 1H), 4.35 (d, B part ofAB, J = 8.2 Hz, 1H), 6.98-7.05 (m, 2H), 7.20-7.25 (m, 2H), 7.60 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 9.88 (s, 1H).MS (FAB) m / z; 419[M+H]+.【0075】合成例617 % 収率黄色油状物1H-NMR (CDCl3)δ: 1.23 (s, 3H), 1.40 (s, 3H), 2.09 (d, J = 4.2 Hz, 1H),2.27 (s, 3H), 3.00(t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.69 (d, A part of AB, J = 7.6 and 4,2 Hz, 1H), 3.93-3.99 (m, 1H), 4.09-4.15 (m, 1H), 4.36 (d, B part ofAB, J = 7.6 Hz, 1H), 6.93-7.05 (m, 3H), 7.25-7.40(m, 1H), 7.60 (s, 1H),8.66 (s, 1H), 9.89 (s, 1H).MS (FAB) m / z; 419[M+H]+.【0076】合成例710 % 収率黄色油状物1H-NMR (CDCl3)δ: 1.21 (s, 3H), 1.41 (s, 3H), 2.00 (s, 1H), 2.25 (s, 3H), 2.90-3.20 (m, 2H), 3.50-4.40 (m, 4H), 7.20-7.30 (m, 4H), 7.64 (s, 1H),8.68 (s, 1H), 9.90 (s, 1H).MS (FAB) m / z; 435[M+H]+.【0077】合成例820 % 収率黄色油状物1H-NMR (CDCl3)δ: 1.21 (s, 3H), 1.40 (s, 3H), 1.96 (d, J = 4.0 Hz, 1H),2.27 (s, 3H), 2.94 (t, J = 6.6 Hz, 2 H), 3.80 (s, 3H), 3.65 (dd, A partof AB, J = 8.2 and 4.0 Hz, 1H), 3.85-3.95 (m, 1H), 4.05-4.15 (m, 1H), 4.34 (d, B part of AB, J = 8.2 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 8.6 Hz and 2H), 7.19(d, J = 8.6 Hz, 2 H), 7.60 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 9.90(s, 1H).MS (FAB) m / z; 431[M+H]+.【0078】合成例925 % 収率黄色固形物1H-NMR (CDCl3)δ: 1.25 (s, 3H), 1.42 (s, 3H), 2.13 (d, J = 4.3 Hz, 1H),2.26 (s, 3H), 3.20-3.25 (m, 2H), 3.74 (dd, A part of AB, J = 7.8 and 4.3Hz, 1H), 3.85-3.95 (m, 1H), 4.00-4.10 (m, 1H), 4.41 (d, B part of AB, J= 7.8 Hz, 1H), 6.95-7.00 (m, 1H), 7.10-7.20 (m, 2H), 7.61 (s, 1H), 8.69(s, 1H), 9.89 (s, 1H).MS (FAB) m / z; 453 [M+H]+.【0079】合成例1029 % 収率黄色非晶質1H-NMR (CDCl3)δ: 1.19 (s, 3H), 1.37 (s, 3H), 1.94 (d, J = 3.8 Hz, 1H),2.24 (s, 3H), 3.05-3.15 (m, 2H), 3.66 (dd, A part of AB, J = 8.1 and 3.8Hz, 1H), 3.90-4.00 (m, 1H), 4.05-4.12 (m, 1H), 4.35 (d, B part of AB, J= 8.1 Hz, 1H), 7.05-7.15 (m, 2H), 7.28-7.35 (m, 2H), 7.58 (s, 1H), 8.67(s, 1H), 9.88 (s, 1H).MS (FAB) m / z; 434 [M]+.【0080】合成例1126 % 収率黄色非晶質1H-NMR (CDCl3)δ: 1.22 (s, 3H), 1.41 (s, 3H), 2.00 (br s, 1H), 2.27 (s,3H), 3.00-3.10 (m, 2H), 3.68 (br d, A part of AB, J = 8.1 Hz, 1H), 3.92-4.00 (m, 1H), 4.10-4.18 (m, 1H), 4.37 (d, B part of AB, J = 8.1 Hz, 1H),7.00-7.10 (m, 2H), 7.20-7.32 (m, 2H), 7.61 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 9.91(s, 1H).MS (FAB) m / z; 419 [M+H]+.【0081】合成例1217 % 収率黄色非晶質1H-NMR (CDCl3)δ: 1.24 (s, 3H), 1.42 (s, 3H), 2.05 (s, 1H), 2.27 (s, 3H), 3.21 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.73 (dd, A part of AB, J = 8.0 and 4.0 Hz,1H), 3.90-4.00 (m, 1H), 4.05-4.15 (m, 1H), 4.39 (dd, B part of AB, J = 8.0 and 1.0 Hz, 1H), 7.30-7.37 (m, 1H), 7.45-7.53 (m, 2H), 7.62 (s, 1H),7.65-7.66 (m, 1H), 8.71 (s, 1H), 9.92 (s, 1H).MS (FAB) m / z; 469 [M+H]+.【0082】合成例1330 % 収率黄色非晶質1H-NMR (CDCl3)δ: 1.21 (s, 3H), 1.41 (s, 3H), 2.04 (d, J = 4.0 Hz, 1H),2.28 (s, 3H), 2.91 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.66 (dd, A part of AB, J = 8.2and 4.0 Hz, 1H), 3.80-3.94 (m, 1H), 4.05-4.15 (m, 1H), 4.33 (dd, B partof AB, J = 8.2 and 0.7 Hz, 1H), 5.19 (br s, 1H), 6.78 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.12 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.60 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 9.90 (s, 1H).MS (FAB) m / z; 417 [M+H]+.【0083】合成例14(合成例1の(−)体)
(+)-(3R*,4R*)-6-アセタミド-3,4-エポキシ-3,4-ジヒドロ-2,2-ジメチル-7-ニトロ-2H-1-ベンゾピラン(99% ee 以上)から誘導[α]26D = -14.9 (c 0.4, EtOH)【0084】合成例15(合成例1の(+)体)
(-) -(3R*,4R*)-6-アセタミド-3,4-エポキシ-3,4-ジヒドロ-2,2-ジメチル-7-ニトロ-2H-1-ベンゾピラン(99% ee 以上)から誘導[α]26D = +13.9 (c 0.76, EtOH)【0085】合成例16(合成例13の(+)体)
(+)-(3R*,4R*)-6-アセタミド-3,4-エポキシ-3,4-ジヒドロ-2,2-ジメチル-7-ニトロ-2H-1-ベンゾピラン(99% ee 以上)から誘導[α]26D = +5.30 (c 0.44, EtOH)【0086】〔製剤例〕
【0087】製剤例1錠剤本発明化合物 10g乳 糖 260g微結晶セルロース 600gコーンスターチ 350gヒドロキシプロピルセルロース 100gCMC−Ca 150gステアリン酸マグネシウム 30g全 量 1,500g上記成分を常法により混合したのち1錠中に1mgの活性成分を含有する糖衣錠10,000錠を製造する。
【0088】製剤例2カプセル剤本発明化合物 10g乳 糖 440g微結晶セルロース 1,000gステアリン酸マグネシウム 50g全 量 1,500g上記成分を常法により混合したのちゼラチンカプセルに充填し、1カプセル中に1mgの活性成分を含有するカプセル剤10,000カプセルを製造する。
【0089】製剤例3軟カプセル剤本発明化合物 10gPEG400 479g飽和脂肪酸トリグリセライド 1,500gハッカ油 1gポリソルベート(Polysorbate)80 10g全 量 2,000g上記成分を混合したのち常法により3号軟ゼラチンカプセルに充填し、1カプセル中に1mgの活性成分を含有する軟カプセル剤10,000カプセルを製造する。
【0090】製剤例4軟膏本発明化合物 1.0g流動パラフィン 10.0gセタノール 20.0g白色ワセリン 68.4gエチルパラベン 0.1gl−メントール 0.5g全 量 100.0g上記成分を常法により混合し、1%軟膏とする。
【0091】製剤例5坐剤本発明化合物 1gウィッテップゾールH15* 478gウィッテップゾールW35* 520gボリソルベート(Polysorbate)80 1g全 量 1,000g「* トリグリセライド系化合物の商標名ウィッテップゾール=Witepsol」
上記成分を常法により溶融混合し、坐剤コンテナーに注ぎ冷却固化して1mgの活性成分を含有する1g坐剤1,000個を製造する。
【0092】製剤例6注射剤本発明化合物 1mg注射用蒸留水 5mL用時、溶解して用いる。
【0093】〔薬理試験例〕
左心房筋および右心室乳頭筋における不応期に及ぼす影響試験方法モルモットより心臓を摘出し、95%O2+5%CO2を通気したKrebs-Henseleit溶液中にて、左心房あるいは右心室乳頭筋を分離した。標本は、電気刺激装置を用いて、1Hz、刺激に反応する閾値の1.5倍の電圧で刺激(基本的な刺激;S1)し、その時発生する収縮をFDピックアップ、歪圧力アンプを介して熱ペンレコーダーに記録した。不応期は、測定可能な収縮が結果として生じるS1および特別な刺激(S2)の間の最も小さな間隔として定義した。S1とS2の間隔は左心房筋標本では150m秒から開始し、100m秒までは10m秒ずつ、その後は5m秒ずつ不応期に至るまで短縮させ、右心室乳頭筋標本では300m秒から開始し、10m秒ずつ不応期に至るまで短縮させた。なお、S2は刺激に反応する閾値の2倍に設定した。実験温度は、36±1℃とした。なお、溶媒は、左心房筋および右心室乳頭筋いずれの不応期にも影響しなかった。化合物を添加する前の基本的な値を測定後、化合物を累積的に添加して、各濃度15分間インキュベーションした後に不応期を測定した。
【0094】結果本発明に係わる化合物は、心房に対して強力な不応期延長作用を示した。
【0095】
【表1】

【0096】
【発明の効果】本発明化合物は、不応期延長作用を示し、不整脈の改善に有用である。従って、本発明は、有用な不整脈治療剤を提供することができる。




 

 


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