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発明の名称 2−アミノチアゾール誘導体・臭化水素付加塩のZ体の優先的製造方法
発行国 日本国特許庁(JP)
公報種別 公開特許公報(A)
公開番号 特開2001−72672(P2001−72672A)
公開日 平成13年3月21日(2001.3.21)
出願番号 特願平11−254629
出願日 平成11年9月8日(1999.9.8)
代理人 【識別番号】100093285
【弁理士】
【氏名又は名称】久保山 隆 (外2名)
【テーマコード(参考)】
4C033
【Fターム(参考)】
4C033 AD08 AD13 AD19 
発明者 栗本 勲 / 平田 紀彦 / 中村 明彦 / 荒武 裕一郎
要約 目的


構成
特許請求の範囲
【請求項1】一般式(1)

(式中、R1およびR2はそれぞれ独立に炭素数1〜5の低級アルキル基を示す。)で表される2−アルキリデン−4−ブロモアセト酢酸エステル類とチオ尿素とを、反応温度が−10〜45℃の範囲でかつ、反応時間が下記式(3)
60×EXP(−0.15×(反応温度[℃]))≦反応時間[分]≦180×EXP(−0.1×(反応温度[℃])) (3)
の範囲で反応させることを特徴とする一般式(2)

(式中、 R1およびR2は前記と同じ意味を示す。)で表される2−アミノチアゾール誘導体・臭化水素付加塩のZ体の優先的製造方法。
【請求項2】請求項1に記載の反応を連続反応で実施することを特徴とする請求項1に記載の製造方法。
【請求項3】請求項2に記載の連続反応を配管内混合型装置を用いて実施することを特徴とする請求項2に記載の製造方法。
【請求項4】請求項3に記載の配管内混合型装置がスタティックミキサーであることを特徴とする請求項3に記載の製造方法。
【請求項5】請求項3に記載の配管内混合型装置が内部に流体が流通される流通路が設けられたケーシングと該ケーシング内に配置され振動源に接続された軸部と該軸部に取り付けられた螺旋羽根とからなる攪拌体とを含む攪拌混合装置であることを特徴とする請求項3に記載の製造方法。
発明の詳細な説明
【0001】
【発明の属する技術分野】本発明は、医薬等の中間体、具体的には、例えば特許第2618119号明細書に記載の抗生物質の側鎖部分の中間体として有用な(Z)−2−アミノチアゾール誘導体・臭化水素付加塩の優先的製造法に関する。
【0002】
【従来の技術】2−アミノチアゾール誘導体の従来の製造方法として特許第2618119号明細書に2−アルキリデン−4−ブロモアセト酢酸エステル類とチオ尿素を反応させる方法が記載されている。
【0003】
【発明が解決しようとする課題】2−アミノチアゾール誘導体・臭化水素付加塩は、上記特許に記載されているようにZ体が有用な化合物であるが、上記の方法では、収率的には必ずしも満足し得るものではなく、さらなる改良が望まれていた。そこで本発明者らは、本反応について詳細な検討を実施した結果、2−アミノチアゾール環への環化反応と(Z)−2−アミノチアゾール誘導体・臭化水素付加塩からE体への異性化反応が並行しておきていること、および収率が最大となる反応温度と反応時間の関係を見出した。さらに、本反応は発熱反応であるため工業的に本反応を実施する場合、上記の収率が最大となる反応温度と時間を制御するためには、2−アルキリデン−4−ブロモアセト酢酸エステル類とチオ尿素を反応槽に連続的に注入する一方で反応生生物を連続的に抜き出す方法が有効であることを見出した。さらには、本連続反応においてすべての反応有効成分を上記の収率が最大となる反応温度と時間に制御するために、配管内混合型装置で実施すること、中でもスタティックミキサーあるいは内部に流体が流通される流通路が設けられたケーシングと該ケーシング内に配置され振動源に接続された軸部と該軸部に取り付けられた螺旋羽根とからなる攪拌体とを含む攪拌混合装置で実施することが有効であることを見出し、本発明に至った。
【0004】
【課題を解決するための手段】すなわち本発明は、一般式(1)

(式中、R1およびR2はそれぞれ独立に炭素数1〜5の低級アルキル基を示す。)で表される2−アルキリデン−4−ブロモアセト酢酸エステル類とチオ尿素とを、反応温度が−10〜45℃の範囲でかつ、反応時間が下記式(3)
60×EXP(−0.15×(反応温度[℃]))≦反応時間[分]≦180×EXP(−0.1×(反応温度[℃])) (3)
の範囲で反応させることを特徴とする一般式(2)

(式中、R1およびR2は前記と同じ意味を示す。)で表される2−アミノチアゾール誘導体・臭化水素付加塩のZ体の優先的製造方法を提供するものである。
【0005】
【発明の実施の形態】以下、本発明について詳細に説明する。本発明の原料の一般式(1)で表される2−アルキリデン−4−ブロモアセト酢酸エステル類は、例えば、特許第2618119号明細書に記載の方法に準じて得ることができるが、この方法に限定されるわけではなく、他の方法により得られたものでも使用することができる。
【0006】一般式(1)で表される2−アルキリデン−4−ブロモアセト酢酸エステル類におけるR1およびR2で示される炭素数1〜5の低級アルキル基としては、具体的にはそれぞれ独立にメチル基、エチル基、n−プロピル基、イソプロピル基、n−ブチル基、イソブチル基、sec−ブチル基、t−ブチル基、n−ペンチル基、ネオペンチル基が例示される。
【0007】かかる一般式(1)で表される2−アルキリデン−4−ブロモアセト酢酸エステル類として具体的には、2−エチリデン−4−ブロモアセト酢酸メチル、2−エチリデン−4−ブロモアセト酢酸エチル、2−エチリデン−4−ブロモアセト酢酸n−プロピル、2−エチリデン−4−ブロモアセト酢酸i−プロピル、2−エチリデン−4−ブロモアセト酢酸n−ブチル、2−エチリデン−4−ブロモアセト酢酸t−ブチル、2−エチリデン−4−ブロモアセト酢酸n−ペンチル、2−プロピリデン−4−ブロモアセト酢酸メチル、2−プロピリデン−4−ブロモアセト酢酸エチル、2−プロピリデン−4−ブロモアセト酢酸n−プロピル、2−プロピリデン−4−ブロモアセト酢酸i−プロピル、2−プロピリデン−4−ブロモアセト酢酸n−ブチル、2−プロピリデン−4−ブロモアセト酢酸t−ブチル、2−プロピリデン−4−ブロモアセト酢酸n−ペンチル、2−ブチリデン−4−ブロモアセト酢酸メチル、2−ブチリデン−4−ブロモアセト酢酸エチル、2−ブチリデン−4−ブロモアセト酢酸n−プロピル、2−ブチリデン−4−ブロモアセト酢酸i−プロピル、2−ブチリデン−4−ブロモアセト酢酸n−ブチル、2−ブチリデン−4−ブロモアセト酢酸t−ブチル、2−ブチリデン−4−ブロモアセト酢酸n−ペンチル、2−(2−メチルプロピリデン)−4−ブロモアセト酢酸メチル、2−(2−メチルプロピリデン)−4−ブロモアセト酢酸エチル、2−(2−メチルプロピリデン)−4−ブロモアセト酢酸n−プロピル、2−(2−メチルプロピリデン)−4−ブロモアセト酢酸i−プロピル、2−(2−メチルプロピリデン)−4−ブロモアセト酢酸n−ブチル、2−(2−メチルプロピリデン)−4−ブロモアセト酢酸t−ブチル、2−(2−メチルプロピリデン)−4−ブロモアセト酢酸n−ペンチル、2−ペンチリデン−4−ブロモアセト酢酸メチル、2−ペンチリデン−4−ブロモアセト酢酸エチル、2−ペンチリデン−4−ブロモアセト酢酸n−プロピル、2−ペンチリデン−4−ブロモアセト酢酸i−プロピル、2−ペンチリデン−4−ブロモアセト酢酸n−ブチル、2−ペンチリデン−4−ブロモアセト酢酸t−ブチル、2−ペンチリデン−4−ブロモアセト酢酸n−ペンチル、2−(2,2−ジメチルプロピリデン)−4−ブロモアセト酢酸メチル、2−(2,2−ジメチルプロピリデン)−4−ブロモアセト酢酸エチル、2−(2,2−ジメチルプロピリデン)−4−ブロモアセト酢酸n−プロピル、2−(2,2−ジメチルプロピリデン)−4−ブロモアセト酢酸i−プロピル、2−(2,2−ジメチルプロピリデン)−4−ブロモアセト酢酸n−ブチル、2−(2,2−ジメチルプロピリデン)−4−ブロモアセト酢酸t−ブチル、2−(2,2−ジメチルプロピリデン)−4−ブロモアセト酢酸n−ペンチル、2−ヘキシリデン−4−ブロモアセト酢酸メチル、2−ヘキシリデン−4−ブロモアセト酢酸エチル、2−ヘキシリデン−4−ブロモアセト酢酸n−プロピル、2−ヘキシリデン−4−ブロモアセト酢酸i−プロピル、2−ヘキシリデン−4−ブロモアセト酢酸n−ブチル、2−ヘキシリデン−4−ブロモアセト酢酸t−ブチル、2−ヘキシリデン−4−ブロモアセト酢酸n−ペンチルなどが挙げられる。
【0008】チオ尿素の使用量は、一般式(1)で表される2−アルキリデン−4−ブロモアセト酢酸エステル類に対して通常、0.5〜10モル倍程度、好ましくは0.9〜5モル倍程度の範囲である。
【0009】反応は通常、溶媒中で行われる。溶媒として具体的には、トルエン、ベンゼン、キシレン等の芳香族炭化水素類、ヘキサン、ヘプタン等の脂肪族炭化水素類、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム、1−クロロブタン、クロロベンゼン等のハロゲン化炭化水素類、ジエチルエーテル、t−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、ジグライム、トリグライム等のエーテル類、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン等のケトン類、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド、N−メチルピロリドン、1,3−ジメチル−2−イミダゾリジノン等のアミド類、メタノール、エタノール、1−プロパノール、2−プロパノール等のアルコール類、水等があげられる。これらの溶媒は単独もしくは2種類以上を混合して用いられ、その使用量は特に制限されるものではないが、通常、一般式(1)で表される2−アルキリデン−4−ブロモアセト酢酸エステル類に対して0.5〜100重量倍、好ましくは1〜30重量倍程度の範囲である。
【0010】反応温度は、通常、−10〜45℃の範囲であり、好ましくは0〜35℃の範囲である。反応時間は、反応温度により最適時間が異なり、下記式(3)で定義される範囲であることが好ましい。
60×EXP(−0.15×(反応温度[℃]))≦反応時間[分]≦180×EXP(−0.1×(反応温度[℃])) (3)
反応時間が、式(3)の範囲より短い場合には、原料の一般式(1)で表される2−アルキリデン−4−ブロモアセト酢酸エステル類あるいは反応中間体の目的とする一般式(2)で表される2−アミノチアゾール誘導体・臭化水素付加塩への転化が不十分で収率低下を招き、また、式(3)の範囲より反応時間が長い場合には、2−アミノチアゾールへの環化反応がほぼ終了しており、(Z)−2−アミノチアゾール誘導体・臭化水素付加塩からE体への異性化反応のみが進行する状態となり、2−アミノチアゾール誘導体・臭化水素付加塩のE/Z比が不要なE体側に片寄り好ましくない。
【0011】反応は、通常、一般式(1)で表される2−アルキリデン−4−ブロモアセト酢酸エステル類の溶液とチオ尿素の溶液を一挙に混合して行われる。一方の原料溶液を他方の原料溶液に滴下する方法では、副反応による収率低下がおき好ましくない。
【0012】本反応は、発熱反応であるため、反応スケールが小さい場合には、バッチ型の反応でも実施可能であるが、反応スケールが大きくなった場合には、反応温度の制御が困難となる。そのような場合には、連続型の反応、例えば所定の反応温度に調整された反応混合物または溶媒中に、2−アルキリデン−4−ブロモアセト酢酸エステル類の溶液およびチオ尿素の溶液を連続的に注入する一方で連続的に反応混合物を抜き出す方法、あるいは2−アルキリデン−4−ブロモアセト酢酸エステル類の溶液およびチオ尿素の溶液を連続的に配管内混合型装置に注入、混合する方法等により実施することができる。これらの中でも、配管内混合型装置による連続反応が特に望ましい。
【0013】配管内混合型装置としてはたとえば、混合される液体が通液される配管内に各種形状の攪拌体を配置しこの攪拌体によって生じる乱流によって流体の混合を促進するスタティックミキサー(化学工学の進歩、26 攪拌・混合 p155〜165(1990年10月)、化学工業会発行、槙書店を参照)、配管内に配置した攪拌体を回転させることにより混合を促進するもの、配管内部に固定された固定羽根と往復運動を行なう軸に取り付けられた攪拌体とが形成され両者を相対的に運動させることにより混合を促進するもの、内部に流体が流通される流通路が設けられたケーシングと該ケーシング内に配置され振動源に接続された軸部と該軸部に取り付けられた螺旋羽根とからなる攪拌体とを含むものなどがあげられる。中でもスタティックミキサーあるいは内部に流体が流通される流通路が設けられたケーシングと該ケーシング内に配置され振動源に接続された軸部と該軸部に取り付けられた螺旋羽根とからなる攪拌体とを含む攪拌混合装置(特開平4−235729号公報参照)が好ましく用いられる。上記攪拌混合装置のケーシング部分は、多段に接続される複数の配管と、その配管同士の接続部に介在させて流通路を多段に仕切るとともに流体を流通させる流通穴が形成された仕切り板を複数有していてもよい。
【0014】上記攪拌混合装置について、図1を用いて説明する。図1に示されるように、ケーシング10は、円筒状に形成されており、内部に流体を流通させる流通路12が設けられ、14が流体の流入口であり、16が流出口である。ケーシング10は、複数個の円筒状のパイプ18と、各パイプ18同士を接続する接合部に介在させる仕切り板20とを有し、パイプ18と仕切り板20とを交互に積み重ねて多段に構成されている。ケーシング10はシャフト28とナット30からなる固定具32で上下端部が固定されている。一方、ケーシング10の内部には、攪拌体34が挿入配置されており、この攪拌体34は軸部36とその周囲に取り付けられる短筒42に固定されている螺旋羽根38が形成された複数の攪拌体素子40とで構成されている。振動源の振動は軸部36に上下動として伝えられる。
【0015】かかる配管内混合型装置内に2−アルキリデン−4−ブロモアセト酢酸エステル類の溶液およびチオ尿素の溶液を注入、混合させて得られた反応混合液は、続いて通常の配管内を通過させ目的とする反応時間保持してもよい。
【0016】かかる反応後、即座に反応混合物を冷却することで目的物の(Z)−2−アミノチアゾール誘導体・臭化水素付加塩のE体への異性化反応を停止させることができる。ただし、冷却が充分でないと異性化反応を完全に抑制することができないため、通常0℃以下、好ましくは−10℃以下、さらに好ましくは−30℃以下に冷却する。冷却の方法としては、限定されるものではないが、例えば、得られた反応混合物を外部から冷媒を用いて冷却する方法、あらかじめ冷却された溶媒中に反応混合物を注加する方法、あらかじめ冷却された溶媒もしくはドライアイスなどの低温物質を反応混合物に加える方法などがあげられる。
【0017】かくして一般式(2)で示される(Z)−2−アミノチアゾール誘導体・臭化水素付加塩が得られるが、かかる(Z)−2−アミノチアゾール誘導体・臭化水素付加塩としては、例えば、(Z)−2−(2−アミノチアゾール−4−イル)−2−ブテン酸メチル、(Z)−2−(2−アミノチアゾール−4−イル)−2−ブテン酸エチル、(Z)−2−(2−アミノチアゾール−4−イル)−2−ブテン酸n−プロピル、(Z)−2−(2−アミノチアゾール−4−イル)−2−ブテン酸イソプロピル、(Z)−2−(2−アミノチアゾール−4−イル)−2−ブテン酸n−ブチル、(Z)−2−(2−アミノチアゾール−4−イル)−2−ブテン酸t−ブチル、(Z)−2−(2−アミノチアゾール−4−イル)−2−ブテン酸n−ペンチル、(Z)−2−(2−アミノチアゾール−4−イル)−2−ペンテン酸メチル、(Z)−2−(2−アミノチアゾール−4−イル)−2−ペンテン酸エチル、(Z)−2−(2−アミノチアゾール−4−イル)−2−ペンテン酸n−プロピル、(Z)−2−(2−アミノチアゾール−4−イル)−2−ペンテン酸イソプロピル、(Z)−2−(2−アミノチアゾール−4−イル)−2−ペンテン酸n−ブチル、(Z)−2−(2−アミノチアゾール−4−イル)−2−ペンテン酸t−ブチル、(Z)−2−(2−アミノチアゾール−4−イル)−2−ペンテン酸n−ペンチル、(Z)−2−(2−アミノチアゾール−4−イル)−2−ヘキセン酸メチル、(Z)−2−(2−アミノチアゾール−4−イル)−2−ヘキセン酸エチル、(Z)−2−(2−アミノチアゾール−4−イル)−2−ヘキセン酸n−プロピル、(Z)−2−(2−アミノチアゾール−4−イル)−2−ヘキセン酸イソプロピル、(Z)−2−(2−アミノチアゾール−4−イル)−2−ヘキセン酸n−ブチル、(Z)−2−(2−アミノチアゾール−4−イル)−2−ヘキセン酸t−ブチル、(Z)−2−(2−アミノチアゾール−4−イル)−2−ヘキセン酸n−ペンチル、(Z)−2−(2−アミノチアゾール−4−イル)−4−メチル−2−ペンテン酸メチル、(Z)−2−(2−アミノチアゾール−4−イル)−4−メチル−2−ペンテン酸エチル、(Z)−2−(2−アミノチアゾール−4−イル)−4−メチル−2−ペンテン酸n−プロピル、(Z)−2−(2−アミノチアゾール−4−イル)−4−メチル−2−ペンテン酸イソプロピル、(Z)−2−(2−アミノチアゾール−4−イル)−4−メチル−2−ペンテン酸n−ブチル、(Z)−2−(2−アミノチアゾール−4−イル)−4−メチル−2−ペンテン酸t−ブチル、(Z)−2−(2−アミノチアゾール−4−イル)−4−メチル−2−ペンテン酸n−ペンチル、(Z)−2−(2−アミノチアゾール−4−イル)−2−ヘプテン酸メチル、(Z)−2−(2−アミノチアゾール−4−イル)−2−ヘプテン酸エチル、(Z)−2−(2−アミノチアゾール−4−イル)−2−ヘプテン酸n−プロピル、(Z)−2−(2−アミノチアゾール−4−イル)−2−ヘプテン酸イソプロピル、(Z)−2−(2−アミノチアゾール−4−イル)−2−ヘプテン酸n−ブチル、(Z)−2−(2−アミノチアゾール−4−イル)−2−ヘプテン酸t−ブチル、(Z)−2−(2−アミノチアゾール−4−イル)−2−ヘプテン酸n−ペンチル、(Z)−2−(2−アミノチアゾール−4−イル)−4,4−ジメチル−2−ペンテン酸メチル、(Z)−2−(2−アミノチアゾール−4−イル)−4,4−ジメチル−2−ペンテン酸エチル、(Z)−2−(2−アミノチアゾール−4−イル)−4,4−ジメチル−2−ペンテン酸n−プロピル、(Z)−2−(2−アミノチアゾール−4−イル)−4,4−ジメチル−2−ペンテン酸イソプロピル、(Z)−2−(2−アミノチアゾール−4−イル)−4,4−ジメチル−2−ペンテン酸n−ブチル、(Z)−2−(2−アミノチアゾール−4−イル)−4,4−ジメチル−2−ペンテン酸t−ブチル、(Z)−2−(2−アミノチアゾール−4−イル)−4,4−ジメチル−2−ペンテン酸n−ペンチル、(Z)−2−(2−アミノチアゾール−4−イル)−2−オクテン酸メチル、(Z)−2−(2−アミノチアゾール−4−イル)−2−オクテン酸エチル、(Z)−2−(2−アミノチアゾール−4−イル)−2−オクテン酸n−プロピル、(Z)−2−(2−アミノチアゾール−4−イル)−2−オクテン酸イソプロピル、(Z)−2−(2−アミノチアゾール−4−イル)−2−オクテン酸n−ブチル、(Z)−2−(2−アミノチアゾール−4−イル)−2−オクテン酸t−ブチル、(Z)−2−(2−アミノチアゾール−4−イル)−2−オクテン酸n−ペンチルなどの臭化水素付加塩が挙げられる。
【0018】上記で得られた2−アミノチアゾール誘導体・臭化水素付加塩からフリー体を得て、さらにZ体のみをを単離したい場合には、特許第2618119号明細書に記載の方法に準じて、アルカリ水溶液で処理した後、アセトン等の溶媒中で塩酸と反応させれば良い。また、得られた2−アミノチアゾール誘導体・臭化水素付加塩に塩酸を作用させることでZ体のみを単離することもできる。
【0019】
【発明の効果】本発明の方法によれば、医薬等の中間体として有用な2−アミノチアゾール誘導体・臭化水素付加塩のZ体を優先的に、かつ工業的に有利に製造することができる。
【0020】
【実施例】以下、実施例により本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
【0021】製造例1酢酸35.6g(593mmol)を1−クロロブタン369gに溶解させた溶液に、−25〜−30℃で4−ブロモアセト酢酸メチル253.5g(1300mmol)、プロピオンアルデヒド172.2g(2964mmol)、およびピペリジン12.6g(148mmol)の3成分をそれぞれ独立に6時間かけて同時滴下した。同温度で2時間保温後、反応混合物を1.4%塩酸水378g中に注加し、5℃まで昇温した後、分液した。得られた有機層を0〜5℃で亜硫酸水素ナトリウム水溶液426g(亜硫酸ガスとして40.7g)で洗浄し、分液した油層はさらに水363gで洗浄して、2−プロピリデン−4−ブロモアセト酢酸メチル267g(1135mmol、収率87%)を含む1−クロロブタン溶液732gを得た。
【0022】実施例1製造例1で得た2−プロピリデン−4−ブロモアセト酢酸メチルの1−クロロブタン溶液18.7g(2−プロピリデン−4−ブロモアセト酢酸メチル純分6.79g(28.9mmol))に1−クロロブタン9.8gとアセトン9.8gを加え−30℃に冷却した溶液に、チオ尿素2.49g(32.8mmol)をN,N−ジメチルホルムアミド10.3gに溶かした溶液を一気に注入し、20℃で5分間攪拌した後、得られた溶液をあらかじめ−10℃に冷却した1−クロロブタン9.1gに注加し(Z)−2−(2−アミノチアゾール−4−イル)−2−ペンテン酸メチルの臭化水素付加塩5.08g(17.3mmol 収率59.9%)と(E)−2−(2−アミノチアゾール−4−イル)−2−ペンテン酸メチルの臭化水素付加塩2.40g(8.2mmol 収率28.4%)を含む溶液60.2gを得た。 (E/Z比=32/68)
【0023】実施例2〜12反応温度と反応時間を表1に記載の値とする以外は、実施例1と同様にして反応を行い、表1の結果を得た。
【表1】

【0024】参考例1実施例1で得られた(Z)−2−(2−アミノチアゾール−4−イル)−2−ペンテン酸メチルの臭化水素付加塩5.08g(17.3mmol)と(E)−2−(2−アミノチアゾール−4−イル)−2−ペンテン酸メチル2.40g(8.2mmol)を含む溶液60.2gに−15〜-10℃で水6.9gを加え分液した。水層に−10〜−5℃で36%塩酸5.4g(53.6mmol)を30分かけて滴下した。同温度で2時間保温した後、同温度で反応混合物を濾過して、結晶を濾取した。得られた結晶を、−10〜−5℃に冷却したアセトン10.5gで2回洗浄後、減圧下に乾燥させて、(Z)−2−(2−アミノチアゾール−4−イル)−2−ペンテン酸メチルの酸付加塩を含む結晶3.64gを得た。得られた結晶中の(Z)−2−(2−アミノチアゾール−4−イル)−2−ペンテン酸メチルの酸付加塩は、塩酸塩換算量として3.26g(13.1mmol)であった(2−プロピリデン−4−ブロモアセト酢酸メチルに対して、収率45.3%)。結晶中に含まれる(E)−2−(2−アミノチアゾール−4−イル)−2−ペンテン酸メチルの酸付加塩は、塩酸塩換算量として0.01gであり、2−(2−アミノチアゾール−4−イル)−2−ペンテン酸メチルの酸付加塩のE/Z比は0.4/99.6であった。
【0025】参考例2〜12実施例1で得られた反応後の溶液に代えて実施例2〜12で得られた反応液をそれぞれ用いて参考例1と同様にして反応を行い、表2の結果を得た。
【表2】

【0026】実施例13製造例1と同様の方法で得た2−プロピリデン−4−ブロモアセト酢酸メチルの1−クロロブタン溶液(2−プロピリデン−4−ブロモアセト酢酸メチル純分含量31.9重量%)に1−クロロブタン1.4重量倍(対2−プロピリデン−4−ブロモアセト酢酸メチル純分)とアセトン1.4重量倍(対2−プロピリデン−4−ブロモアセト酢酸メチル純分)を加えた溶液を3.23g/分と、チオ尿素をN,N−ジメチルホルムアミドに溶かした溶液(チオ尿素含量19.5重量%)を1.00g/分で、側壁から内溶液を抜き出すための側管付きフラスコ(内容積22ml)に、反応混合溶液の温度を25℃に保ちながら平均滞留時間5分で同時に滴下し、攪拌混合すると同時に、得られた反応混合溶液を側管から抜き出し、あらかじめ−30℃に冷却した1−クロロブタンに注加し(Z)−2−(2−アミノチアゾール−4−イル)−2−ペンテン酸メチルの臭化水素付加塩を収率48.4%で得た。また(E)−2−(2−アミノチアゾール−4−イル)−2−ペンテン酸メチルの臭化水素付加塩は収率23.8%であった(E/Z比=33/67)。
【0027】実施例14製造例1と同様の方法で得た2−プロピリデン−4−ブロモアセト酢酸メチルの1−クロロブタン溶液(2−プロピリデン−4−ブロモアセト酢酸メチル純分含量31.9重量%)に1−クロロブタン1.4重量倍(対2−プロピリデン−4−ブロモアセト酢酸メチル純分)とアセトン1.4重量倍(対2−プロピリデン−4−ブロモアセト酢酸メチル純分)を加えた溶液を1.61g/分と、チオ尿素をN,N−ジメチルホルムアミドに溶かした溶液(チオ尿素含量19.5重量%)を0.51g/分で、側壁から内溶液を抜き出すための側管付きフラスコ(内容積22ml)に、反応混合溶液の温度を25℃に保ちながら平均滞留時間10分で同時に滴下し、攪拌混合すると同時に、得られた反応混合溶液を側管から抜き出し、あらかじめ−30℃に冷却した1−クロロブタンに注加し(Z)−2−(2−アミノチアゾール−4−イル)−2−ペンテン酸メチルの臭化水素付加塩を収率45.9%で得た。また(E)−2−(2−アミノチアゾール−4−イル)−2−ペンテン酸メチルの臭化水素付加塩は収率28.4%であった(E/Z比=36/64)。
【0028】実施例15製造例1と同様の方法で得た2−プロピリデン−4−ブロモアセト酢酸メチルの1−クロロブタン溶液(2−プロピリデン−4−ブロモアセト酢酸メチル純分含量32.3重量%)に1−クロロブタン1.56重量倍(対2−プロピリデン−4−ブロモアセト酢酸メチル純分)とアセトン1.56重量倍(対2−プロピリデン−4−ブロモアセト酢酸メチル純分)を加えた溶液を97.8g/分と、チオ尿素をN,N−ジメチルホルムアミドに溶かした溶液(チオ尿素含量19.8重量%)を29.6g/分で、冷化工業株式会社製VIBRO MIXER(登録商標)(内容積192ml)と続いて連結された配管(内容積1116ml)内に、反応混合溶液の温度を25℃に保ちながら平均滞留時間10分で同時に注入し、攪拌混合すると同時に、得られた反応混合溶液を配管出口から抜き出し、あらかじめ−18〜−15℃に冷却した1−クロロブタンに注加し(Z)−2−(2−アミノチアゾール−4−イル)−2−ペンテン酸メチルの臭化水素付加塩を収率58.7%で得た。また(E)−2−(2−アミノチアゾール−4−イル)−2−ペンテン酸メチルの臭化水素付加塩は収率29.5%であった(E/Z比=33/67)。
【0029】実施例16製造例1と同様の方法で得た2−プロピリデン−4−ブロモアセト酢酸メチルの1−クロロブタン溶液(2−プロピリデン−4−ブロモアセト酢酸メチル純分含量33.4重量%)に1−クロロブタン1.4重量倍(対2−プロピリデン−4−ブロモアセト酢酸メチル純分)とアセトン1.4重量倍(対2−プロピリデン−4−ブロモアセト酢酸メチル純分)を加えた溶液を297.5g/分と、チオ尿素をN,N−ジメチルホルムアミドに溶かした溶液(チオ尿素含量19.5重量%)を87.9g/分で、スタティックミキサー(内容積3.9ml エレメント数24)と続いて連結された配管(内容積4164ml)内に、反応混合溶液の温度を25℃に保ちながら平均滞留時間10分で同時に注入し、攪拌混合すると同時に、得られた反応混合溶液を配管出口から抜き出し、あらかじめ−20〜−15℃に冷却した1−クロロブタンに注加し(Z)−2−(2−アミノチアゾール−4−イル)−2−ペンテン酸メチルの臭化水素付加塩を収率63.5%で得た。また(E)−2−(2−アミノチアゾール−4−イル)−2−ペンテン酸メチルの臭化水素付加塩は収率25.0%であった(E/Z比=28/72)。
【0030】参考例13実施例13で得られた(Z)−2−(2−アミノチアゾール−4−イル)−2−ペンテン酸メチルの臭化水素付加塩4.39g(15.0mmol)と(E)−2−(2−アミノチアゾール−4−イル)−2−ペンテン酸メチルの臭化水素付加塩2.16g(7.4mmol)を含む溶液66.0g に−15〜-10℃で水5.1gを加え分液した。水層に−10〜−5℃で36%塩酸5.6g(55.7mmol)を30分かけて滴下した。同温度で2時間保温した後、同温度で反応混合物を濾過して、結晶を濾取した。得られた結晶を、−10〜−5℃に冷却したアセトン10.9gで2回洗浄後、減圧下に乾燥させて、(Z)−2−(2−アミノチアゾール−4−イル)−2−ペンテン酸メチルの酸付加塩を含む結晶2.69gを得た。得られた結晶中の(Z)−2−(2−アミノチアゾール−4−イル)−2−ペンテン酸メチルの酸付加塩は、塩酸塩換算量として2.42g(9.74mmol)であった(2−プロピリデン−4−ブロモアセト酢酸メチルに対して、収率31.5%)。結晶中に含まれる(E)−2−(2−アミノチアゾール−4−イル)−2−ペンテン酸メチルの酸付加塩は、塩酸塩換算量として0.02gであり、2−(2−アミノチアゾール−4−イル)−2−ペンテン酸メチルの酸付加塩のE/Z比は0.7/99.3であった。
【0031】参考例14実施例14で得られた(Z)−2−(2−アミノチアゾール−4−イル)−2−ペンテン酸メチルの臭化水素付加塩4.03g(13.8mmol)と(E)−2−(2−アミノチアゾール−4−イル)−2−ペンテン酸メチルの臭化水素付加塩3.32g(7.9mmol)を含む溶液64.1g に−15〜-10℃で水4.9gを加え分液した。水層に−10〜−5℃で36%塩酸5.5g(53.9mmol)を30分かけて滴下した。同温度で2時間保温した後、同温度で反応混合物を濾過して、結晶を濾取した。得られた結晶を、−10〜−5℃に冷却したアセトン10.6gで2回洗浄後、減圧下に乾燥させて、(Z)−2−(2−アミノチアゾール−4−イル)−2−ペンテン酸メチルの酸付加塩を含む結晶2.57gを得た。得られた結晶中の(Z)−2−(2−アミノチアゾール−4−イル)−2−ペンテン酸メチルの酸付加塩は、塩酸塩換算量として2.24g(8.99mmol)であった(2−プロピリデン−4−ブロモアセト酢酸メチルに対して、収率30.0%)。結晶中に含まれる(E)−2−(2−アミノチアゾール−4−イル)−2−ペンテン酸メチルの酸付加塩は、塩酸塩換算量として0.02gであり、2−(2−アミノチアゾール−4−イル)−2−ペンテン酸メチルの酸付加塩のE/Z比は0.7/99.3であった。
【0032】参考例15実施例15で得られた(Z)−2−(2−アミノチアゾール−4−イル)−2−ペンテン酸メチルの臭化水素付加塩8.68Kg(29.6mol)と(E)−2−(2−アミノチアゾール−4−イル)−2−ペンテン酸メチルの臭化水素付加塩4.36Kg(14.9mol)を含む溶液108.15Kg に−18〜-16℃で水8.30Kgを加え分液した。水層に−13〜−7℃で36%塩酸8.88Kg(85.2mmol)を2時間かけて滴下した。同温度で2時間保温した後、同温度で反応混合物を濾過して、結晶を濾取した。得られた結晶を、−10〜−5℃に冷却したアセトン9.1Kgで4回洗浄後、(Z)−2−(2−アミノチアゾール−4−イル)−2−ペンテン酸メチルの酸付加塩を含む結晶7.00Kgを得た。得られた結晶中の(Z)−2−(2−アミノチアゾール−4−イル)−2−ペンテン酸メチルの酸付加塩は、塩酸塩換算量として5.94Kg(23.9mol)であった(2−プロピリデン−4−ブロモアセト酢酸メチルに対して、収率47.3%)。結晶中に含まれる(E)−2−(2−アミノチアゾール−4−イル)−2−ペンテン酸メチルの酸付加塩は、塩酸塩換算量として0.02Kgであり、2−(2−アミノチアゾール−4−イル)−2−ペンテン酸メチルの酸付加塩のE/Z比は0.4/99.6であった。
【0033】参考例16実施例16で得られた(Z)−2−(2−アミノチアゾール−4−イル)−2−ペンテン酸メチルの臭化水素付加塩5.54g(18.91mmol)と(E)−2−(2−アミノチアゾール−4−イル)−2−ペンテン酸メチルの臭化水素付加塩2.18g(7.44mmol)を含む溶液61.57g に−20〜-15℃で水4.90gを加え分液した。水層にアセトン3.50gを加えた後−10〜−5℃で35%塩酸5.58g(53.60mmol)を0.5時間かけて滴下した。同温度で2時間保温した後、同温度で反応混合物を濾過して、結晶を濾取した。得られた結晶を、−10〜−5℃に冷却したアセトン10.5gで2回洗浄後、(Z)−2−(2−アミノチアゾール−4−イル)−2−ペンテン酸メチルの酸付加塩を含む結晶4.22gを得た。得られた結晶中の(Z)−2−(2−アミノチアゾール−4−イル)−2−ペンテン酸メチルの酸付加塩は、塩酸塩換算量として3.83g(15.41mmol)であった(2−プロピリデン−4−ブロモアセト酢酸メチルに対して、収率51.7%)。結晶中に含まれる(E)−2−(2−アミノチアゾール−4−イル)−2−ペンテン酸メチルの酸付加塩は、塩酸塩換算量として0.015gであり、2−(2−アミノチアゾール−4−イル)−2−ペンテン酸メチルの酸付加塩のE/Z比は0.4/99.6であった。




 

 


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