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発明の名称 フタルイミドアルコキシアセト酢酸エステル類の製造方法
発行国 日本国特許庁(JP)
公報種別 公開特許公報(A)
公開番号 特開2001−11048(P2001−11048A)
公開日 平成13年1月16日(2001.1.16)
出願番号 特願平11−183672
出願日 平成11年6月29日(1999.6.29)
代理人 【識別番号】100093285
【弁理士】
【氏名又は名称】久保山 隆 (外2名)
【テーマコード(参考)】
4C204
4H039
【Fターム(参考)】
4C204 AB01 BB04 CB04 DB30 EB03 FB17 GB01 
4H039 CA61 CD10 CD20
発明者 大塚 晋 / 布 辰巳
要約 目的


構成
特許請求の範囲
【請求項1】有機溶媒中、ハロゲン化四級アンモニウム塩および強塩基の存在下、一般式(1)

(式中、nは2〜4の整数を表わす。)で示されるフタルイミドアルコール類と一般式(2)

(式中、Xはハロゲン原子を表わし、Rは低級アルキル基を表わす。)で示される4−ハロアセト酢酸エステル類を反応させることを特徴とする一般式(3)

(式中、nおよびRは前記と同一の意味を表わす。)で示されるフタルイミドアルコキシアセト酢酸エステル類の製造方法。
【請求項2】ハロゲン化四級アンモニウム塩が、臭化四級アンモニウム塩である請求項1に記載のフタルイミドアルコキシアセト酢酸エステル類の製造方法。
【請求項3】有機溶媒が、芳香族炭化水素系溶媒、エーテル系溶媒およびこれらの混合溶媒である請求項1に記載のフタルイミドアルコキシアセト酢酸エチルの製造方法。
【請求項4】強塩基が、水素化ナトリウム、ナトリウムt−ブトキシドまたはカリウムt−ブトキシドである請求項1に記載のフタルイミドアルコキシアセト酢酸エステル類の製造方法。
発明の詳細な説明
【0001】
【発明の属する技術分野】本発明は、フタルイミドアルコキシアセト酢酸エステル類の改良された製造方法に関する。
【0002】
【従来の技術】一般式(3)

(式中、nは2〜4の整数を表わし、Rは低級アルキル基を表わす。)で示されるフタルイミドアルコキシアセト酢酸エステル類は、下記式(4)

で示される3−エトキシカルボニル−5−メトキシカルボニル−2−(2−アミノエトキシメチル)−4−(2−クロロフェニル)−1,4−ジヒドロピリジンに代表される高血圧、狭心症治療薬として有用な1,4−ジヒドロピリジン類の重要な中間体である。
【0003】かかるフタルイミドアルコキシアセト酢酸エステル類の製造方法としては、例えば一般式(1)

(式中、nは2〜4の整数を表わす。)で示されるフタルイミドアルコール類と一般式(2)

(式中、Xはハロゲン原子を表わし、Rは低級アルキル基を表わす。)で示される4−ハロアセト酢酸エステル類を、有機溶媒中、水素化ナトリウムの存在下に反応させる方法が知られていた(例えば特開昭59−118782号公報、Journal of Medicinal Chemistry,29,1696(1986)等)。
【0004】しかしながら、上記の方法は、目的とするフタルイミドアルコキシアセト酢酸エステル類の収率が低く、必ずしも工業的に満足できるものではなかった。
【0005】
【発明が解決しようとする課題】このような状況の下、本発明者らは、さらに収率よくフタルイミドアルコキシアセト酢酸エステル類を製造する方法について鋭意検討し、ハロゲン化四級アンモニウム塩の存在下に反応を行うことにより、フタルイミドアルコキシアセト酢酸エステル類の収率が向上することを見出し、本発明に至った。
【0006】
【課題を解決するための手段】すなわち、本発明は、有機溶媒中、ハロゲン化四級アンモニウム塩および強塩基の存在下、一般式(1)

(式中、nは2〜4の整数を表わす。)で示されるフタルイミドアルコール類と一般式(2)

(式中、Xはハロゲン原子を表わし、Rは低級アルキル基を表わす。)で示される4−ハロアセト酢酸エステル類を反応させることを特徴とする一般式(3)

(式中、nおよびRは前記と同一の意味を表わす。)で示されるフタルイミドアルコキシアセト酢酸エステル類の製造方法を提供するものである。
【0007】
【発明の実施の形態】一般式(1)

で示されるフタルイミドアルコール類の式中、nは2〜4の整数を表わす。かかるフタルイミドアルコール類としては、2−フタルイミドエタノール、3−フタルイミドプロパノール、4−フタルイミドブタノールが挙げられる。
【0008】一般式(2)

で示される4−ハロアセト酢酸エステル類の式中、Rは低級アルキル基を表わし、低級アルキル基としては、例えばメチル基、エチル基、n−プロピル基、イソプロピル基、n−ブチル基、イソブチル基、sec−ブチル基、t−ブチル基、n−ペンチル基、n−ヘキシル基等の直鎖状もしくは分枝鎖状の炭素数1〜6のアルキル基が挙げられ、メチル基、エチル基、n−プロピル基、イソプロピル基、n−ブチル基、イソブチル基、t−ブチル基等の炭素数1〜4のアルキル基が好ましい。また、Xは、ハロゲン原子を表わし、ハロゲン原子としては、例えば塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等が挙げられる。
【0009】かかる一般式(2)で示される4−ハロアセト酢酸エステル類としては、例えば4−クロロアセト酢酸メチル、4−クロロアセト酢酸エチル、4−クロロアセト酢酸n−プロピル、4−クロロアセト酢酸イソプロピル、4−クロロアセト酢酸n−ブチル、4−クロロアセト酢酸イソブチル、4−クロロアセト酢酸t−ブチル、4−クロロアセト酢酸n−ヘキシル、4−ブロモアセト酢酸メチル、4−ブロモアセト酢酸エチル、4−ブロモアセト酢酸n−プロピル、4−ブロモアセト酢酸イソプロピル、4−ブロモアセト酢酸n−ブチル、4−ブロモアセト酢酸イソブチル、4−ブロモアセト酢酸t−ブチル、4−ブロモアセト酢酸n−ヘキシル、4−ヨードアセト酢酸メチル、4−ヨードアセト酢酸エチル、4−ヨードアセト酢酸n−プロピル、4−ヨードアセト酢酸イソプロピル、4−ヨードアセト酢酸n−ブチル、4−ヨードアセト酢酸イソブチル、4−ヨードアセト酢酸t−ブチル、4−ヨードアセト酢酸n−ヘキシル等が挙げられ、4−クロロアセト酢酸メチル、4−クロロアセト酢酸エチル、4−クロロアセト酢酸n−プロピル、4−クロロアセト酢酸イソプロピル、4−クロロアセト酢酸n−ブチル、4−クロロアセト酢酸t−ブチルが好ましい。
【0010】一般式(2)で示される4−ハロアセト酢酸エステル類の使用量は、一般式(1)で示されるフタルイミドアルコール類に対して、通常1モル倍以上であり、その上限は特にないが、経済的な面を考慮して、実用的には3モル倍以下、好ましくは2モル倍以下である。
【0011】ハロゲン化四級アンモニウム塩としては、例えば臭化テトラメチルアンモニウム、臭化テトラエチルアンモニウム、臭化テトラ(n−プロピル)アンモニウム、臭化テトライソプロピルアンモニウム、臭化テトラ(n−ブチル)アンモニウム、臭化トリメチルベンジルアンモニウム、臭化トリエチルベンジルアンモニウム等の臭化四級アンモニウム塩、塩化テトラメチルアンモニウム、塩化テトラエチルアンモニウム、塩化テトラ(n−プロピル)アンモニウム、塩化テトライソプロピルアンモニウム、塩化テトラ(n−ブチル)アンモニウム、塩化トリメチルベンジルアンモニウム、塩化トリエチルベンジルアンモニウム等の塩化四級アンモニウム塩、ヨウ化テトラメチルアンモニウム、ヨウ化テトラエチルアンモニウム、ヨウ化テトラ(n−プロピル)アンモニウム、ヨウ化テトライソプロピルアンモニウム、ヨウ化テトラ(n−ブチル)アンモニウム、ヨウ化トリメチルベンジルアンモニウム、ヨウ化トリエチルベンジルアンモニウム等のヨウ化四級アンモニウム塩等が挙げられる。特に、臭化四級アンモニウム塩が、目的物の選択性も向上させるという点で好ましく、とりわけ臭化テトラ(n−ブチル)アンモニウム、臭化トリエチルベンジルアンモニウムが好ましい。
【0012】かかるハロゲン化四級アンモニウム塩の使用量は、一般式(1)で示されるフタルイミドアルコール類に対して、通常0.005〜0.3モル倍、好ましくは0.01〜0.1モル倍である。
【0013】強塩基としては、例えば水素化ナトリウム等のアルカリ金属水素化物、ナトリウムt−ブトキシド、カリウムt−ブトキシド等のアルカリ金属アルコキシド等が挙げられる。かかる強塩基の使用量は、一般式(1)で示されるフタルイミドアルコール類に対して、通常2モル倍以上、好ましくは2.2モル倍以上であり、その上限は特にないが、経済的な面を考慮して、実用的には5モル倍以下である。
【0014】有機溶媒としては、反応に不活性な有機溶媒であればよく、例えばトルエン、キシレン、メシチレン等の芳香族炭化水素系溶媒、例えばジエチルエーテル、メチルt−ブチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒等およびこれらの混合溶媒が挙げられる。なかでもトルエン、キシレン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、トルエンとテトラヒドロフランの混合溶媒が好ましく用いられる。
【0015】かかる有機溶媒の使用量は、一般式(1)で示されるフタルイミドアルコール類に対して、通常1〜50重量倍であり、反応時の反応混合物のスラリー性、容積効率等の面で、好ましくは2〜20重量倍である。
【0016】本発明の製造方法は、通常一般式(1)で示されるフタルイミドアルコール類、有機溶媒、ハロゲン化四級アンモニウム塩および強塩基をあらかじめ混合しておき、かかる混合物に、一般式(2)で示される4−ハロアセト酢酸エステル類を加えることにより行われる。一般式(2)で示される4−ハロアセト酢酸エステル類はそのまま加えてもよいし、有機溶媒に溶解させて溶液として加えてもよい。
【0017】反応温度は、低すぎると反応が進行しにくく、高すぎると不純物が生成しやすくなるため、通常−10〜70℃、好ましくは0〜60℃、より好ましくは0〜55℃である。
【0018】反応終了後、通常得られた反応混合物に、塩酸、酢酸等の酸を加え、中和処理し、必要に応じて水を加え、分液処理して、一般式(3)

で示されるフタルイミドアルコキシアセト酢酸エステル類を含む有機層を得、該有機層を濃縮することにより、該フタルイミドアルコキシアセト酢酸エステル類を取り出すことができる。取り出したフタルイミドアルコキシアセト酢酸エステル類は、例えばカラムクロマトグラフィ等によりさらに精製してもよい。
【0019】かくして得られる一般式(3)で示されるフタルイミドアルコキシアセト酢酸エステル類としては、例えば4−(2−フタルイミドエトキシ)アセト酢酸メチル、4−(2−フタルイミドエトキシ)アセト酢酸エチル、4−(2−フタルイミドエトキシ)アセト酢酸n−プロピル、4−(2−フタルイミドエトキシ)アセト酢酸イソプロピル、4−(2−フタルイミドエトキシ)アセト酢酸n−ブチル、4−(2−フタルイミドエトキシ)アセト酢酸イソブチル、4−(2−フタルイミドエトキシ)アセト酢酸t−ブチル、4−(2−フタルイミドエトキシ)アセト酢酸n−ヘキシル、【0020】4−(3−フタルイミドプロポキシ)アセト酢酸メチル、4−(3−フタルイミドプロポキシ)アセト酢酸エチル、4−(3−フタルイミドプロポキシ)アセト酢酸n−プロピル、4−(3−フタルイミドプロポキシ)アセト酢酸イソプロピル、4−(3−フタルイミドプロポキシ)アセト酢酸n−ブチル、4−(3−フタルイミドプロポキシ)アセト酢酸イソブチル、4−(3−フタルイミドプロポキシ)アセト酢酸t−ブチル、4−(3−フタルイミドプロポキシ)アセト酢酸n−ヘキシル、4−(4−フタルイミドブトキシ)アセト酢酸メチル、4−(4−フタルイミドブトキシ)アセト酢酸エチル、4−(4−フタルイミドブトキシ)アセト酢酸n−プロピル、4−(4−フタルイミドブトキシ)アセト酢酸イソプロピル、4−(4−フタルイミドブトキシ)アセト酢酸n−ブチル、4−(4−フタルイミドブトキシ)アセト酢酸イソブチル、4−(4−フタルイミドブトキシ)アセト酢酸t−ブチル、4−(4−フタルイミドブトキシ)アセト酢酸n−ヘキシル等が挙げられる。
【0021】
【発明の効果】本発明によれば、フタルイミドアルコキシアセト酢酸エステル類をさらに収率よく製造することができるため、工業的に有利である。
【0022】
【実施例】以下、実施例により本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこれら実施例に限定されるものではない。なお、分析は高速液体クロマトグラフィにより行い、4−(2−フタルイミドエトキシ)アセト酢酸エチルの収率は、2−フタルイミドエタノールを基準に、選択率は、2−フタルイミドエタノールの転化率を基準にそれぞれ算出した。
【0023】実施例1攪拌装置および冷却管を付した反応容器に、2−フタルイミドエタノール(含量:99.4重量%)40.0g、トルエン200g、臭化テトラ(n−ブチル)アンモニウム3.36gおよび60%水素化ナトリウム20.3gを加えた。さらに、テトラヒドロフラン100gを加え、内温40〜45℃で2時間攪拌、保持した。その後、同温度で、4−クロロアセト酢酸エチル35.9g、トルエン66.4gおよびテトラヒドロフラン33.2gからなる溶液を2時間かけて滴下し、同温度で4時間攪拌、保持した。室温まで冷却し、氷酢酸39.7gおよび水200gを加え、攪拌、静置後、有機層を分液し、該有機層をさらに水で洗浄し、4−(2−フタルイミドエトキシ)アセト酢酸エチルを含む有機層448.6gを得た(含量:11.2重量%)。収率75.9%、選択率83.7%。
【0024】比較例1攪拌装置および冷却管を付した反応容器に、実施例1で用いたと同じ2−フタルイミドエタノール20.0g、トルエン100gおよび60%水素化ナトリウム10.2gを加えた。さらに、テトラヒドロフラン50gを加え、内温40〜45℃で2時間攪拌、保持した。その後、同温度で、4−クロロアセト酢酸エチル17.9g、トルエン33.2gおよびテトラヒドロフラン16.6gからなる溶液を2時間かけて滴下し、同温度で4時間攪拌、保持した。室温まで冷却し、氷酢酸19.9gおよび水100gを加え、攪拌、静置後、有機層を分液し、該有機層をさらに水で洗浄し、4−(2−フタルイミドエトキシ)アセト酢酸エチルを含む有機層222.7gを得た(含量:10.9重量%)。収率72.8%、選択率78.2%。
【0025】実施例2攪拌装置および冷却管を付した反応容器に、2−フタルイミドエタノール(含量:93.9重量%)15.0g、トルエン100g、テトラヒドロフラン50g、臭化トリエチルベンジルアンモニウム1.1gおよび60%水素化ナトリウム7.3gを加えた。内温40〜45℃で、3時間攪拌、保持した後、内温0〜5℃に調整し、4−クロロアセト酢酸エチル12.9gおよびトルエン50.2gからなる溶液を1時間かけて滴下し、同温度で1時間、さらに内温40〜45℃で3時間攪拌、保持した。室温まで冷却し、氷酢酸14.2gおよび水75gを加え、攪拌、静置後、有機層を分液し、該有機層をさらに水で洗浄し、4−(2−フタルイミドエトキシ)アセト酢酸エチルを含む有機層213.1gを得た(含量:8.5重量%)。収率76.6%、選択率90.0%。
【0026】実施例3攪拌装置および冷却管を付した反応容器に、実施例1で用いたと同じ2−フタルイミドエタノール20.0g、トルエン100g、臭化テトラ(n−ブチル)アンモニウム0.84gおよび60%水素化ナトリウム10.2gを加えた。さらに、テトラヒドロフラン50gを加え、内温40〜45℃で2時間攪拌、保持した。その後、内温を20〜25℃に調整し、4−クロロアセト酢酸エチル18.0g、トルエン33.2gおよびテトラヒドロフラン16.7gからなる溶液を2時間かけて滴下し、同温度で4時間攪拌、保持した。室温まで冷却し、氷酢酸19.9gおよび水100gを加え、攪拌、静置後、有機層を分液し、該有機層をさらに水で洗浄し、4−(2−フタルイミドエトキシ)アセト酢酸エチルを含む有機層224.4gを得た(含量:10.9重量%)。収率73.6%、選択率88.3%。
【0027】実施例4攪拌装置および冷却管を付した反応容器に、2−フタルイミドエタノール(含量:93.9重量%)15.0g、テトラヒドロフラン161g、臭化テトラ(n−ブチル)アンモニウム1.3gおよび60%水素化ナトリウム7.3gを加えた。内温40〜45℃で3時間攪拌、保持した後、内温0〜5℃に調整し、4−クロロアセト酢酸エチル12.9gおよびテトラヒドロフラン50.2gからなる溶液を1時間かけて滴下し、同温度で1時間、内温40〜45℃で3時間攪拌、保持した。室温まで冷却し、氷酢酸14.2gおよび水75gを加え、攪拌、静置後、有機層を分液し、該有機層をさらに水で洗浄し、4−(2−フタルイミドエトキシ)アセト酢酸エチルを含む有機層228.1gを得た(含量:8.4重量%)。収率81.1%、選択率85.2%。
【0028】実施例5攪拌装置および冷却管を付した反応容器に、2−フタルイミドエタノール(含量:94.1重量%)110.1g、トルエン733g、臭化テトラ(n−ブチル)アンモニウム9.2gおよび60%水素化ナトリウム53.5gを加えた。さらにテトラヒドロフラン367gを加え、内温40〜45℃で、2.5時間攪拌、保持した。その後、内温40〜45℃で、4−クロロアセト酢酸エチル94.4g、トルエン243.5gおよびテトラヒドロフラン121.7gからなる溶液を、2.5時間かけて滴下し、同温度で、3時間攪拌、保持した。室温まで冷却し、氷酢酸104.9gおよび水550gを加え、攪拌、静置後、有機層を分液し、該有機層をさらに水で洗浄し、4−(2−フタルイミドエトキシ)アセト酢酸エチルを含む有機層1600.1gを得た(含量:8.4重量%)。収率77.3%、選択率91.3%。
【0029】実施例6攪拌装置および冷却管を付した反応容器に、実施例5で用いたと同じ2−フタルイミドエタノール40.0g、トルエン133g、臭化テトラ(n−ブチル)アンモニウム3.36gおよび60%水素化ナトリウム19.5gを加えた。さらに、テトラヒドロフラン66.7gを加え、内温40〜45℃で2時間攪拌、保持した。その後、4−クロロアセト酢酸エチル34.4g、トルエン44.1gおよびテトラヒドロフラン22.1gからなる溶液を2時間かけて滴下し、同温度で4時間攪拌、保持した。室温まで冷却し、氷酢酸38.1gおよび水200gを加え、攪拌、静置後、有機層を分液し、該有機層をさらに水で洗浄し、4−(2−フタルイミドエトキシ)アセト酢酸エチルを含む有機層311.3gを得た(含量:15.6重量%)。収率77.2%、選択率86.5%。
【0030】実施例7攪拌装置および冷却管を付した反応容器に、実施例4で用いたと同じ2−フタルイミドエタノール15.0g、トルエン100g、テトラヒドロフラン50g、臭化テトラ(n−ブチル)アンモニウム1.3gおよび60%水素化ナトリウム11.7gを加えた。内温40〜45℃で3時間攪拌、保持した後、内温0〜5℃に調整し、4−クロロアセト酢酸エチル20.7gおよびトルエン50.2gからなる溶液を1時間かけて滴下し、内温40〜45℃で、3時間攪拌、保持した。室温まで冷却し、氷酢酸14.2gおよび水75gを加え、攪拌、静置後、有機層を分液し、該有機層をさらに水で洗浄し、4−(2−フタルイミドエトキシ)アセト酢酸エチルを含む有機層229.7gを得た(含量:9.0重量%)。収率87.5%、選択率89.5%。
【0031】実施例8攪拌装置および冷却管を付した反応容器に、実施例4で用いたと同じ2−フタルイミドエタノール15.0g、トルエン129g、臭化テトラ(n−ブチル)アンモニウム1.3gおよびカリウムt−ブトキシド20.5gを加えた。内温20〜25℃で1時間攪拌、保持した後、内温0〜5℃に調整し、4−クロロアセト酢酸エチル12.9およびトルエン22.9gからなる溶液を2時間かけて滴下した。同温度で、1時間、内温40〜45℃で3時間攪拌、保持した。室温まで冷却し、氷酢酸14.2gおよび水75gを加え、攪拌、静置後、有機層を分液し、該有機層をさらに水で洗浄し、4−(2−フタルイミドエトキシ)アセト酢酸エチルを含む有機層188.5gを得た(含量:10.1重量%)。収率80.5%、選択率89.6%。
【0032】比較例2実施例8において、臭化テトラ(n−ブチル)アンモニウム1.3gを用いない以外は実施例8と同様に実施して、4−(2−フタルイミドエトキシ)アセト酢酸エチルを含む有機層182.1gを得た(含量:9.0重量%)。収率69.9%、選択率85.7%。
【0033】実施例9実施例8において、臭化テトラ(n−ブチル)アンモニウム1.3gに代えて、塩化トリエチルベンジルアンモニウム0.89gを用いた以外は、実施例8と同様に実施して、4−(2−フタルイミドエトキシ)アセト酢酸エチルを含む有機層178.3gを得た(含量:9.7重量%)。収率73.3%、選択率81.8%。
【0034】実施例10攪拌装置および冷却管を付した反応容器に、実施例1で用いたと同じ2−フタルイミドエタノール20.0g、トルエン172.6g、臭化テトラ−n−ブチルアンモニウム1.7gおよびナトリウムt−ブトキシド24.5gを加えた。内温20〜25℃で1時間攪拌、保持した後、内温0〜5℃に調整し、4−クロロアセト酢酸エチル18.1gおよびトルエン30.4gからなる溶液を2時間かけて滴下した。同温度で、1時間攪拌、保持し、さらに内温20〜25℃で5.5時間攪拌、保持した。室温まで冷却し、氷酢酸20.1gおよび水100gを加え、攪拌、静置後、有機層を分液し、該有機層をさらに水で洗浄し、4−(2−フタルイミドエトキシ)アセト酢酸エチルを含む有機層256.3gを得た(含量:9.3重量%)。収率71.7%、選択率81.8%。
【0035】比較例3実施例10において、臭化テトラ(n−ブチル)アンモニウム1.7gを加えない以外は、実施例10と同様に実施して、4−(2−フタルイミドエトキシ)アセト酢酸エチルを含む有機層506.7gを得た(含量:8.5重量%)。収率64.9%、選択率75.6%。




 

 


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