米国特許情報 | 欧州特許情報 | 国際公開(PCT)情報 | Google の米国特許検索
 
     特許分類
A 農業
B 衣類
C 家具
D 医学
E スポ−ツ;娯楽
F 加工処理操作
G 机上付属具
H 装飾
I 車両
J 包装;運搬
L 化学;冶金
M 繊維;紙;印刷
N 固定構造物
O 機械工学
P 武器
Q 照明
R 測定; 光学
S 写真;映画
T 計算機;電気通信
U 核技術
V 電気素子
W 発電
X 楽器;音響


  ホーム -> 医学 -> ファイザー・プロダクツ・インク

発明の名称 血液透析中の血圧の安定化法
発行国 日本国特許庁(JP)
公報種別 公開特許公報(A)
公開番号 特開2001−354589(P2001−354589A)
公開日 平成13年12月25日(2001.12.25)
出願番号 特願2001−124462(P2001−124462)
出願日 平成13年4月23日(2001.4.23)
代理人 【識別番号】100089705
【弁理士】
【氏名又は名称】社本 一夫 (外5名)
【テーマコード(参考)】
4C050
4C084
4C086
【Fターム(参考)】
4C050 AA01 BB05 BB08 CC08 EE04 FF02 FF10 GG01 HH04 
4C084 AA17 CA59 DC32 MA17 MA23 MA35 MA37 MA43 MA52 MA55 MA60 MA63 MA66 NA14 ZA362
4C086 AA01 AA02 AA03 CB06 CB09 GA07 GA08 GA09 GA16 MA01 MA04 MA52 ZA36
発明者 エリック・ベン・グロスマン
要約 目的


構成
特許請求の範囲
【請求項1】 哺乳動物の血液透析中の血圧を安定化させる医薬の製造におけるPDE阻害薬の使用。
【請求項2】 前記PDE阻害薬がcGMP PDE阻害薬であり、哺乳動物がヒトである、請求項1に記載の使用。
【請求項3】 前記cGMP PDE阻害薬がcGMP PDEvアイソザイムに対して選択的である、請求項2に記載の使用。
【請求項4】 前記cGMP PDE阻害薬がシルデナフィル又はその医薬上許容しうる塩である、請求項3に記載の使用。
【請求項5】 前記塩がクエン酸塩である、請求項4に記載の使用。
【請求項6】 前記cGMP PDE阻害薬が、【化1】

の構造を有している、請求項2に記載の使用。
【請求項7】 前記cGMP PDE阻害薬が、3−エチル−5−[2−(2−メトキシエトキシ)−5−(4−メチルピペラジン−1−イルスルホニル)ピリジン−3−イル]−2−(ピリジン−2−イル)メチル−2,6−ジヒドロ−7H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−オン;3−エチル−5−[5−(4−エチルピペラジン−1−イルスルホニル)−2−(2−メトキシエトキシ)ピリジン−3−イル]−2−(ピリジン−2−イル)メチル−2,6−ジヒドロ−7H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−オン;3−エチル−5−[5−(4−エチル−4−オキシドピペラジン−1−イルスルホニル)−2−(2−メトキシエトキシ)ピリジン−3−イル]−2−(ピリジン−2−イル)メチル−2,6−ジヒドロ−7H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−オン;5−[2−(2−メトキシエトキシ)−5−(4−メチルピペラジン−1−イルスルホニル)ピリジン−3−イル]−3−n−プロピル−2−(ピリジン−2−イル)メチル−2,6−ジヒドロ−7H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−オン;5−[5−(4−エチルピペラジン−1−イルスルホニル)−2−(2−メトキシエトキシ)ピリジン−3−イル]−3−n−プロピル−2−(ピリジン−2−イル)メチル−2,6−ジヒドロ−7H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−オン;(+)−3−エチル−5−[5−(4−エチルピペラジン−1−イルスルホニル)−2−(2−メトキシ−1(R)−メチルエトキシ)ピリジン−3−イル]−2−メチル−2,6−ジヒドロ−7H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−オン;3−エチル−5−[5−(4−エチルピペラジン−1−イルスルホニル)−2−(2−メトキシ−1(R)−メチルエトキシ)ピリジン−3−イル]−2−(6−メチルピリジン−2−イル)メチル−2,6−ジヒドロ−7H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−オン;5−[2−エトキシ−5−(4−エチルピペラジン−1−イルスルホニル)ピリジン−3−イル]−3−エチル−2−(6−メトキシピリジン−2−イル)メチル−2,6−ジヒドロ−7H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−オン;5−[2−i−ブトキシ−5−(4−エチルピペラジン−1−イルスルホニル)ピリジン−3−イル]−2,3−ジエチル−2,6−ジヒドロ−7H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−オン;5−[2−エトキシ−5−(4−エチルピペラジン−1−イルスルホニル)ピリジン−3−イル]−3−エチル−2−[1−ピリジン−2−イル)エチル]2,6−ジヒドロ−7H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−オン;5−[2−エトキシ−5−(4−エチルピペラジン−1−イルスルホニル)ピリジン−3−イル]−3−エチル−1−(2−メトキシエチル)−1,6−ジヒドロ−7H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−オン;3−エチル−5−[5−(4−エチルピペラジン−1−イルスルホニル)−2−プロポキシフェニル]−2−(ピリジン−2−イル)メチル−2,6−ジヒドロ−7H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−オン;5−(2−エトキシ−5−(2−(4−モルホリノ)アセチル)フェニル)−1−メチル−3−プロピル−1,6−ジヒドロ−7H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−オン;又はそれらの医薬上許容しうる塩、溶媒和物又は水和物である、請求項2に記載の使用。
【請求項8】 前記医薬が経口的に投与される、前記請求項のいずれか1項に記載の使用。
発明の詳細な説明
【0001】
【発明の属する技術分野】本発明は血液透析処置、特に血液透析中の血圧の安定化に関する。
【0002】
【従来の技術】慢性腎不全(CRF)は腎機能障害をもたらすいずれの主因からでも起こり得る。末期腎疾患の最も一般的な原因は糖尿病性ネフロパシーで、高血圧性腎血管硬化症及び種々の原発性及び続発性糸球体症がこれに続く。CRFの機能的影響は、腎予備力の低下、腎不全、及び尿毒症に分類できる。
【0003】倦怠、疲労、及び精神明瞭度の減退が尿毒症の初発症状である。このほかCRFの他の症状として、神経筋関連の症状、食欲不振、悪心、嘔吐、口内炎、口内不快味、栄養不良、胃腸管潰瘍形成、出血、心筋症(高血圧性、虚血性)、及び究極的にはうっ血性心不全又は従属性水腫などがある。
【0004】CRFに対する処置は、CRFが中期から末期疾患に進行するに従って、タンパク質制限、ACE阻害薬、おそらくアンギオテンシン受容体遮断薬、及び厳密な食事療法などとなる。従来の療法が無効となったら、患者は末期腎疾患(ESRD)を有しているとみなされ、長期透析又は移植が選択肢となる。大部分の医師は尿毒症の症状(悪心、嘔吐、食欲不振、易疲労感、意識低下)及び徴候(心膜摩擦音、難治性肺水腫、代謝性アシドーシス、下垂足及び下垂手、羽ばたき振戦)があれば緊急透析の必要ありとしている。
【0005】透析とは、半透膜を介する拡散を用いて、血液から直接的に(血液透析)又は腹腔液経由で間接的に(腹膜透析)毒素を除去する方法である。同時限外ろ過は通常、普通であれば機能している腎臓によって排泄される蓄積水分を除去するためになされる。ESRDに対する透析計画は、日常生活活動を行うための患者の能力を改善し、快適性を向上させ、患者に相応の食事を許可し、正常血圧を維持するのを助け、そして尿毒症性ニューロパシーの進行を防止するものでなければならない。大部分のESTD患者は、健康な生活状態を維持するために週3回の血液透析を必要とする。早期の処置は通常成人で3〜5時間、小児で3〜4時間かかる。患者から血液を適切な血管経路で取り出し、膜ユニットにポンプで送り込む。膜ユニットの透析物質コンパートメントは血液コンパートメントと比較して陰圧下にあるので、膜を介した過剰の体内全水分量の水圧限外ろ過が可能となる。透析された血液は空気塞栓保護装置を備えたチューブを通して患者に戻される。血液透析中の最も一般的な合併症は頻度の多い順に、低血圧(透析の20〜30%)、痙攣(5〜20%)、悪心嘔吐(5〜15%)、頭痛(5%)、胸痛(2〜5%)、背痛(2〜5%)、掻痒(5%)、及び発熱と悪寒(<1%)である。
【0006】透析中の低血圧は非常によくある事象で、主として平均的な透析実施中に除去される水分が血漿量に比して大量であることの反映である。透析中の血液量の維持は周辺組織空間から血液コンパートメントへの迅速な再充満にかかっている。血液量の減少は心臓充満の減少をもたらす可能性があり、これが心拍出量の減少、そして最終的には低血圧を引き起こすことになりかねない。
【0007】さらに、低血圧は血管収縮の欠如とも関連しうる。血液量の減少は心拍出量が心臓充満によって制限されてしまう状態を作り出す。末梢血管抵抗のいかに少しの減少でも又は心臓充満の減少でも、心拍出量は代償的に増やせないため低血圧をもたらしうる。低下した心臓充満の条件下では脈拍数の増加は心拍出量にほとんど効果がない。低血圧は、拡張期機能不全、脈拍数及び収縮性などの心臓因子とも関連しうる。さらに、一酸化窒素が低血圧に役割を果たしているかもしれないことが示唆されている。Yokokawa,Jojiら、IncreasedNitric Oxide Production in Patientswith Hypotension during Hemodialysis,Ann.Intern.Med.1995;123:35−37;Lin,Shih−Huaら、Increased Nitric Oxide Production in Hypotensive HemodialysisPatients,ASAIO Journal 1996;42 no.5:M895−M899;Rysz,Jacekら、Nitric Oxide Release in the Peripheral Blood During Hemodialysis,Kidney International,1997;51;294−300;Nishimura,Masatoら、Enhanced Production of Nitric Oxide May be Involved in Acute Hypotension During Maintenance Hemodialysis,American Journal of Kidney Diseases,1998,31 no 5;809−817。急性低血圧患者の管理は患者をトレンデレンブルグ体位に置くことなどである(呼吸状態がこれを許す場合)。0.9%食塩水(必要に応じて100ml又はそれ以上)を静脈血管を通じて迅速にボーラス投与する。限外ろ過速度もなるべくほぼゼロに減少させる。限外ろ過はバイタルサインがひとたび安定化したら再開できる(初めはゆっくり)。0.9%食塩水に代わるものとして高張食塩水、ブドウ糖、マンニトール、又はアルブミン溶液も低血圧症例の処置に使用することができる。
【0008】
【発明が解決しようとする課題】低血圧が血液透析の最も多い副作用であることに変わりはなく、その発生頻度はより高度な透析技術の出現とともに減少しているものの、前述の管理処置は完全に満足のいくものではない。例えば、血圧を正常化させるあいだ透析の中断を必要とする。従って、血液透析に起因する低血圧の代替処置法に対する需要は継続中である。
【0009】
【課題を解決するための手段】本発明は、哺乳動物の血液透析中の血圧を安定化させる医薬の製造におけるPDE阻害薬の使用に関する。血液透析中の血圧の安定化法は、そのような処置を必要とする哺乳動物に、治療上有効量の化合物、すなわちホスホジエステラーゼ(PDE)阻害薬を投与することを含む。好ましくはPDE阻害薬はcGMPPDE阻害薬である。cGMP PDE阻害薬がcGMP PDEvアイソザイムに対して選択的であるのが特に好適である。一つの好適なcGMP PDEv阻害薬はシルデナフィルである(好適な塩はクエン酸塩である)。
【0010】好ましくは哺乳動物はヒトである(男性又は女性)。通常約0.01mg/kg/日〜約100mg/kg/日のcGMP PDEv阻害薬を投与する。約0.1mg/kg/日〜約2mg/kg/日のcGMP PDEv阻害薬を投与するのが好適である。約0.05mg/kg/日〜約1mg/kg/日のcGMP PDEv阻害薬を非経口的に投与するのも好適である。約25mg/kg/日〜約75mg/kg/日のクエン酸シルデナフィルを経口投与するのが最も好適である。
【0011】好ましくはcGMP PDEv阻害薬を血液透析開始約30分〜約12時間前に投与する。cGMP PDEv阻害薬を血液透析約30分〜約2時間前に経口投与するするのが特に好適である。
【0012】好適なcGMP PDE阻害薬は、3−エチル−5−[2−(2−メトキシエトキシ)−5−(4−メチルピペラジン−1−イルスルホニル)ピリジン−3−イル]−2−(ピリジン−2−イル)メチル−2,6−ジヒドロ−7H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−オン;3−エチル−5−[5−(4−エチルピペラジン−1−イルスルホニル)−2−(2−メトキシエトキシ)ピリジン−3−イル]−2−(ピリジン−2−イル)メチル−2,6−ジヒドロ−7H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−オン;3−エチル−5−[5−(4−エチル−4−オキシドピペラジン−1−イルスルホニル)−2−(2−メトキシエトキシ)ピリジン−3−イル]−2−(ピリジン−2−イル)メチル−2,6−ジヒドロ−7H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−オン;5−[2−(2−メトキシエトキシ)−5−(4−メチルピペラジン−1−イルスルホニル)ピリジン−3−イル]−3−n−プロピル−2−(ピリジン−2−イル)メチル−2,6−ジヒドロ−7H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−オン;5−[5−(4−エチルピペラジン−1−イルスルホニル)−2−(2−メトキシエトキシ)ピリジン−3−イル]−3−n−プロピル−2−(ピリジン−2−イル)メチル−2,6−ジヒドロ−7H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−オン;(+)−3−エチル−5−[5−(4−エチルピペラジン−1−イルスルホニル)−2−(2−メトキシ−1(R)−メチルエトキシ)ピリジン−3−イル]−2−メチル−2,6−ジヒドロ−7H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−オン;3−エチル−5−[5−(4−エチルピペラジン−1−イルスルホニル)−2−(2−メトキシ−1(R)−メチルエトキシ)ピリジン−3−イル]−2−(6−メチルピリジン−2−イル)メチル−2,6−ジヒドロ−7H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−オン;5−[2−エトキシ−5−(4−エチルピペラジン−1−イルスルホニル)ピリジン−3−イル]−3−エチル−2−(6−メトキシピリジン−2−イル)メチル−2,6−ジヒドロ−7H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−オン;5−[2−i−ブトキシ−5−(4−エチルピペラジン−1−イルスルホニル)ピリジン−3−イル]−2,3−ジエチル−2,6−ジヒドロ−7H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−オン;5−[2−エトキシ−5−(4−エチルピペラジン−1−イルスルホニル)ピリジン−3−イル]−3−エチル−2−[1−ピリジン−2−イル)エチル]2,6−ジヒドロ−7H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−オン;又は前記化合物の医薬上許容しうる塩などである。
【0013】本発明の別の態様において、血液透析はcGMP PDEv阻害薬の溶液で内部を濯いだ透析器又は透析チューブを用いて実施される。本発明のさらに別の態様において、cGMP PDEv阻害薬は血液透析の実質的に全時間にわたって投与される。
【0014】本発明のさらに別の態様において、cGMP PDEv阻害薬の投与量は哺乳動物、例えばヒトの血圧に対して滴定される。“医薬上許容しうる”とは、担体、希釈剤、賦形剤、及び/又は塩が製剤の他の成分と適合性がなくてはならず、またそのレシピエントに対して有害でないことを意味する。
【0015】“医薬上許容しうる塩”という表現は、例えば、(これらに限定されないが)塩化物、臭化物、ヨウ化物、硫酸塩、硫酸水素塩、リン酸塩、酢酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、シュウ酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、グルコン酸塩、メタンスルホン酸塩及び4−トルエン−スルホン酸塩などのアニオンを含有する非毒性のアニオン塩のことである。該表現はまた、例えば、(これらに限定されないが)ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アンモニウム又はプロトン化ベンザチン(N,N’−ジベンジルエチレンジアミン)、コリン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグラミン(N−メチル−グルカミン)、ベネタミン(N−ベンジルフェネチルアミン)、ピペラジン又はトロメタミン(2−アミノ−2−ヒドロキシメチル−1,3−プロパンジオール)などの非毒性のカチオン塩のことでもある。
【0016】当業化学者であれば、本発明のある種の化合物が、立体異性体及び立体配置異性体を生ずるような特定の立体化学的又は幾何的配置を取り得る1個以上の原子を含むであろうことはわかるはずである。そのようなすべての異性体及びそれらの混合物は本発明に含まれる。本発明の化合物の水和物及び溶媒和物も本発明に含まれる。
【0017】他の特徴及び利点は、本発明を説明する記述及びクレームから、及び添付の図面から明らかとなるであろう。
【0018】
【発明の実施の形態】サイクリックグアノシン3’,5’−モノホスフェートホスホジエステラーゼ(cGMP PDE)阻害薬は、アンギナ、高血圧、及びうっ血性心不全のような状態を処置する心臓血管薬として広く知られている。米国特許第5,250,534号に、例えばアンギナの処置に有用なサイクリックグアノシン3’,5’−モノホスフェート(cGMP)ホスホジエステラーゼ5型(PDE5)阻害薬の種類が開示されている。この種類の一つはシルデナフィルで、二つの化学名:1−[[3−(6,7−ジヒドロ−1−メチル−7−オキソ−3−プロピル−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5−イル)−4−エトキシフェニル]スルホニル]−4−メチルピペラジン及び5−[2−エトキシ−5−(4−メチルピペラジニルスルホニル)フェニル]−1−メチル−3−n−プロピル−1,6−ジヒドロ−7H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−オンを有している。クエン酸シルデナフィルはPfizer Inc.よりViagra(登録商標)の商品名で販売されており、勃起障害の処置に適応される。Physician’s Desk Reference 2424−2426(第53版、1999)。cGMPの分解速度を低下させることにより、シルデナフィルは天然に生成したNOの血管拡張効果を増強する。
【0019】血液透析を受けている患者は、通常前述のものを含めて様々な合併症状に苦しんでいる。さらに、一部の患者は性的障害も経験している。そのような患者における勃起障害の処置にクエン酸シルデナフィルを使用することについての研究が行われ、小規模の試験的トライアルで有効であることが見出されている。本発明は他の特徴及び利点も認めているが、これは以下のより詳細な説明、クレーム及び添付の図面から明らかになるであろう。
【0020】本発明のより明解な理解は、“血液透析中の血圧の安定化”という語句を理解することによって達成できる。安定化という用語は、血圧を(拡張期であれ収縮期であれ)、患者が血液透析療法開始前に示していたレベル付近に維持することを含むことを意味する。血液透析に対する患者の血圧応答は、任意の特定の血液透析処置のために除去される水分量に高度に依存しがちであることが知られている。安定化に数値を当てはめるのは困難であるが、好ましくはこの安定化は個々の患者について規準の15%以内である(規定量の水分が除去されたと仮定して)。ただし、患者はそれでもなお低血圧を経験しうることは理解される。安定化が個々の患者について規準の10%以内であることが特に好ましく、さらに規準の5%以内であることがより好ましい。さらに、正常化の期間は化合物の投与後通常約4〜約8時間持続する。
【0021】本明細書に記載の方法には任意のホスホジエステラーゼ(PDE)阻害薬が使用できる。cGMP PDE阻害薬が好適なPDE阻害薬である。サイクリックアデノシン3’,5’−モノホスフェートホスホジエステラーゼ類(cAMPPDEs)よりもcGMP PDEsに対して選択的であるcGMP PDE阻害薬、及び/又はcGMP PDEvアイソザイムの選択的阻害薬であるcGMP PDE阻害薬が特に好適である。そのような特に好適なcGMP PDE阻害薬が米国特許第5,250,534号、5,346,901号、5,272,147号、及び国際特許出願(WO94/28902として公開、特に米国指定)に開示されている。
【0022】化合物のcGMP PDE阻害は当該技術分野で公知の標準アッセイ、例えば米国特許第5,250,534号に開示されているようなアッセイによって測定できる。もう一度繰り返すが、cAMP PDEよりもcGMP PDEの選択的阻害薬である化合物が好適である。そのような化合物の確定についても米国特許第5,250,534号に教示されている。化合物のcGMP PDEv阻害は当該技術分野で公知の標準アッセイ、例えばWO94/28902に開示されているようなアッセイによって測定できる。
【0023】本開示及び添付のクレームにおいてPDE阻害薬と言うときには、常にそのような薬剤のすべての活性形態、例えばその遊離形態(例えば遊離酸又は塩基形態)及びすべての医薬上許容しうる塩、プロドラッグ、多形、水和物、溶媒和物、異性体、立体異性体(例えばジアステレオマー及びエナンチオマー)、互変異性体などをも含むと理解されるべきである。任意の形態のPDE阻害薬の活性代謝産物も含まれる。
【0024】好適なcGMP PDE阻害薬は、以下の構造:【0025】
【化2】

を有するシルデナフィル及びその医薬上許容しうる塩、並びに以下の構造:【0026】
【化3】

を有する化合物及びその医薬上許容しうる塩を含む。二番目の化合物は例えば米国特許第5,272,147号及び5,426,107号に開示されている。
【0027】他の好適なcGMP PDE阻害薬は、3−エチル−5−[2−(2−メトキシエトキシ)−5−(4−メチルピペラジン−1−イルスルホニル)ピリジン−3−イル]−2−(ピリジン−2−イル)メチル−2,6−ジヒドロ−7H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−オン;3−エチル−5−[5−(4−エチルピペラジン−1−イルスルホニル)−2−(2−メトキシエトキシ)ピリジン−3−イル]−2−(ピリジン−2−イル)メチル−2,6−ジヒドロ−7H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−オン;3−エチル−5−[5−(4−エチル−4−オキシドピペラジン−1−イルスルホニル)−2−(2−メトキシエトキシ)ピリジン−3−イル]−2−(ピリジン−2−イル)メチル−2,6−ジヒドロ−7H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−オン;5−[2−(2−メトキシエトキシ)−5−(4−メチルピペラジン−1−イルスルホニル)ピリジン−3−イル]−3−n−プロピル−2−(ピリジン−2−イル)メチル−2,6−ジヒドロ−7H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−オン;5−[5−(4−エチルピペラジン−1−イルスルホニル)−2−(2−メトキシエトキシ)ピリジン−3−イル]−3−n−プロピル−2−(ピリジン−2−イル)メチル−2,6−ジヒドロ−7H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−オン;(+)−3−エチル−5−[5−(4−エチルピペラジン−1−イルスルホニル)−2−(2−メトキシ−1(R)−メチルエトキシ)ピリジン−3−イル]−2−メチル−2,6−ジヒドロ−7H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−オン;3−エチル−5−[5−(4−エチルピペラジン−1−イルスルホニル)−2−(2−メトキシ−1(R)−メチルエトキシ)ピリジン−3−イル]−2−(6−メチルピリジン−2−イル)メチル−2,6−ジヒドロ−7H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−オン;5−[2−エトキシ−5−(4−エチルピペラジン−1−イルスルホニル)ピリジン−3−イル]−3−エチル−2−(6−メトキシピリジン−2−イル)メチル−2,6−ジヒドロ−7H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−オン;5−[2−i−ブトキシ−5−(4−エチルピペラジン−1−イルスルホニル)ピリジン−3−イル]−2,3−ジエチル−2,6−ジヒドロ−7H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−オン;5−[2−エトキシ−5−(4−エチルピペラジン−1−イルスルホニル)ピリジン−3−イル]−3−エチル−2−[1−ピリジン−2−イル)エチル]2,6−ジヒドロ−7H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−オン;5−[2−エトキシ−5−(4−エチルピペラジン−1−イルスルホニル)ピリジン−3−イル]−3−エチル−1−(2−メトキシエチル)−1,6−ジヒドロ−7H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−オン;3−エチル−5−[5−(4−エチルピペラジン−1−イルスルホニル)−2−プロポキシフェニル]−2−(ピリジン−2−イル)メチル−2,6−ジヒドロ−7H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−オン;5−(2−エトキシ−5−(2−(4−モルホリノ)アセチル)フェニル)−1−メチル−3−プロピル−1,6−ジヒドロ−7H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−オン又はそれらの医薬上許容しうる塩を含む。
【0028】本発明で使用するシルデナフィルの好適な医薬上許容しうる塩はクエン酸塩である。同じく好適な化合物がPCT/EP95/00183(WO95/19978として公開、特に米国指定)に開示されている。引用されている化合物は、式:【0029】
【化4】

[式中、R0は、水素、ハロゲン又は(C1−C6)アルキルを表し;R1は、水素、(C1−C6)アルキル、(C2−C6)アルケニル、(C2−C6)アルキニル、ハロ(C1−C6)アルキル、(C3−C8)シクロアルキル、(C3−C8)シクロアルキル(C1−C3)アルキル、アリール(C1−C3)アルキル又はヘテロアリール(C1−C3)アルキルを表し;R2は、ベンゼン、チオフェン、フラン及びピリジンから選ばれる場合により置換された単環式芳香環、又は場合により置換された二環式環:【0030】
【化5】

(前記二環式環はベンゼン環の1個の炭素原子を介して残りの分子に結合しており、縮合環Aは飽和又は部分もしくは完全不飽和であり得る5−又は6−員環で、炭素原子及び場合により酸素、硫黄及び窒素から選ばれる1又は2個のヘテロ原子を含む)を表し;そしてR3は、水素又は(C1−C3)アルキルを表し、又はR1及びR3は一緒になって3−又は4−員のアルキル又はアルケニル鎖を表す]を有する化合物並びにその塩及び溶媒和物である。
【0031】式Iaを有する化合物(これもWO95/19978に開示)の好適なサブセットは、式:【0032】
【化6】

[式中、R0は、水素、ハロゲン又は(C1−C6)アルキルを表し;R1は、水素、(C1−C6)アルキル、ハロ(C1−C6)アルキル、(C3−C8)シクロアルキル、(C3−C8)シクロアルキル−(C1−C3)アルキル、アリール(C1−C3)アルキル又はヘテロアリール(C1−C3)アルキルを表し;R2は、ベンゼン、チオフェン、フラン及びピリジンから選ばれる場合により置換された単環式芳香環、又は場合により置換された二環式環:【0033】
【化7】

(前記二環式環はベンゼン環の1個の炭素原子を介して残りの分子に結合しており、縮合環Aは飽和又は部分もしくは完全不飽和であり得る5−又は6−員環で、炭素原子及び場合により酸素、硫黄及び窒素から選ばれる1又は2個のヘテロ原子を含む)を表す]の化合物並びにその塩及び溶媒和物を含む。
【0034】式(I)に含まれる具体的な化合物は:(6R,12aR)−2,3,6,7,12,12a−ヘキサヒドロ−2−メチル−6−(3,4−メチレンジオキシフェニル)−ピラジノ[2’,1’:6,1]ピリド[3,4−b]インドール−1,4−ジオンである。
【0035】本発明においてPDE阻害薬として有用なcGMP PDE阻害薬は、当該技術分野で既知の、又はその後発見及び/又は以後開発されるあらゆるものから広く選ばれてよい。適切なcGMP PDE阻害薬は以下の米国特許のいずれかに開示されているものを含む。すなわち:米国特許第4,666,908号に開示の5−置換ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−オン;米国特許第4,634,706号、4,783,532号、5,498,819号、5,532,369号、5,556,975号、及び5,616,600号に開示のグリセオール酸(griseolic acid)誘導体;米国特許第4,885,301号に開示の2−フェニルプリノン誘導体;米国特許第5,254,571号に開示のフェニルピリドン誘導体;米国特許第5,047,404号に開示の縮合ピリミジン誘導体;米国特許第5,075,310号に開示の縮合ピリミジン誘導体;米国特許第5,162,316号に開示のピリミドピリミジン誘導体;米国特許第5,073,559号に開示のプリン化合物;米国特許第5,147,875号に開示のキナゾリン誘導体;米国特許第5,118,686号に開示のフェニルピリミドン誘導体;米国特許第5,055,465号及び5,166,344号に開示のイミダゾキノキサリノン誘導体又はそのアザ類似体;米国特許第5,290,933号に開示のフェニルピリミドン誘導体;米国特許第5,436,233号及び5,439,895号に開示の4−アミノキナゾリン誘導体;米国特許第5,405,847号に開示の4,5−ジヒドロ−4−オキソ−ピロロ[1,2−a]キノキサリン誘導体;米国特許第5,393,755号に開示の多環式グアニン誘導体;米国特許第5,576,322号に開示の窒素含有ヘテロ環式化合物;米国特許第4,060,615号に開示のキナゾリン誘導体;及び米国特許第5,294,612号に開示の6−ヘテロサイクリルピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−オン。cGMP PDE阻害薬に関する他の開示は次の通りである。すなわち:欧州特許出願(EPA)公開番号0428268;欧州特許0442204;国際特許出願公開番号WO94/19351;特願平5−222000;European Journal Of Pharmacology,251,(1994),1;及び国際特許出願公開番号WO94/22855。
【0036】前述の化合物のための出発物質及び試薬も、容易に入手可能又は有機合成の従来法を用いて当業者によって容易に合成可能である。本発明に有用ないくつかの化合物は不斉炭素原子を有しており、従ってエナンチオマー又はジアステレオマーである。ジアステレオマー混合物は、それらの物理的化学的差異を基にして、本質的に公知の方法、例えばクロマトグラフィー及び/又は分別結晶によって個々のジアステレオマーに分離できる。エナンチオマーは、エナンチオマー混合物を適当な光学活性化合物(例えばアルコール)との反応によってジアステレオマー混合物に変換し、該ジアステレオマーを分離し、そして個々のジアステレオマーを対応する純粋なエナンチオマーに変換(例えば加水分解)することによって分離することができる。ジアステレオマー、エナンチオマー及びそれらの混合物を含むそのような異性体もすべて本発明の一部とみなされる。
【0037】本発明に有用な多くの化合物は酸性であるので、医薬上許容しうるカチオンと塩を形成する。本発明に有用な多くの化合物は塩基性であるので、医薬上許容しうるアニオンと塩を形成する。このような塩すべても本発明の範囲に含まれ、それらは従来法によって製造できる。例えば、必要に応じて、水性、非水性又は部分水性媒体のいずれかの中で酸性及び塩基性物質を通常化学量論的量で接触させることにより簡単に製造できる。塩はろ過、沈殿と非溶媒及びそれに続くろ過、溶媒の蒸発により、又は水溶液の場合必要に応じて凍結乾燥のいずれかによって回収される。 さらに、本発明に有用な化合物が水和物又は溶媒和物を形成する場合、それらも本発明の範囲に含まれる。
【0038】本明細書に記載の方法(血液透析に起因する血圧の安定化法)に有用な化合物を哺乳動物(例えばヒト)に利用することの有用性は、以下に記載の臨床プロトコルの中で示される化合物の活性によって証明される。プロトコルはまた、化合物の活性を互いに比較及び他の公知化合物の活性と比較できる手段をも提供する。これらの比較の結果は、血液透析に起因する血圧安定化の処置に必要なヒトを含む哺乳動物における用量を決定するのに有用である。
臨床プロトコル本試験は、合計3回の研究訪問で実施したプラセボ対照無作為交差試験である。最初の研究訪問はスクリーニングのためで、完全な病歴、身体検査、及び臨床検査の管理を含み、これを第一投与相開始わずか2週間前に行う。患者が試験に適格であると判断されるとまずプラセボ又は活性薬への無作為割付が行われる。2回目の訪問で、試験化合物を血液透析の2時間前に投与する。第一投与相開始(2回目の訪問)1週間後、患者を交差して第二投与相に入る(3回目の訪問)。血圧(収縮期と拡張期の両方)及び脈拍数を測定し、患者を投与後42〜48時間追跡する。患者は試験終了時に徹底した身体検査を受ける。投与する正確な用量は、当然のことながら、処方した特定の化合物、処置される患者、病態の重症度、投与様式、及び処方医の判断によって異なることになろう。従って患者間の変動があるため、以下に示す用量はガイドラインであって、医師は男性又は女性の患者にとって医師が適切だと考える処置を達成するために化合物の用量を調整することができる。所望の処置の程度を考慮するに当たり、医師は患者の年齢及び他の疾患又は状態(例えば心臓血管疾患)の存在といった多様な因子のバランスを取る必要がある。一般にPDE阻害薬は、約0.01〜約100mg/kg/日、好ましくは約0.1〜約2mg/kg/日の範囲を経口的に、また好ましくは約0.05mg/kg/日〜約1mg/kg/日を非経口的に投与される。通常、化合物は血液透析開始約30分〜約12時間前、好ましくは約30分〜約2時間前に投与される。化合物はまた、透析チューブ又は透析器の内部を化合物で(例えば溶液として)コーティングすることによって投与することもできる。好ましくは、化合物は前述のような任意の前投与の後、血液透析の間中投与される。送達される化合物の量は、血圧の最適な安定化を提供するために血液透析中患者の血圧に対して滴定することもできる。当業者であればViagra(登録商標)と硝酸塩(エステル)の投与は禁忌であることは承知であろう。化合物は任意の従来的な経口、非経口、直腸又は経皮剤形にして、通常医薬上許容しうるビヒクル、希釈剤又は担体と共に投与できる。従って、前述のPDE阻害薬化合物(本明細書に記載のPDE阻害薬を含有する製剤又は組成物を含む)は、本明細書に記載の治療的用途のための医薬の製造に使用できる。
【0039】経口投与の場合、医薬組成物は溶液、懸濁液、錠剤、ピル、カプセル、散剤などの形態で摂取できる。クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム及びリン酸カルシウムなどの種々の賦形剤を含有する錠剤は、デンプン(好ましくはジャガイモ又はタピオカデンプン)及びある種の複合ケイ酸塩などの崩壊剤と共に、またポリビニルピロリドン、ショ糖、ゼラチン及びアカシアなどの結合剤と共に使用される。さらに、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム及びタルクなどの滑沢剤も錠剤化の目的のために非常に有用であることが多い。同様の種類の固体組成物も軟質及び硬質ゼラチンカプセルの充填剤として使用される。これに関する好適な材料にはラクトース又は乳糖、並びに高分子量ポリエチレングリコール類も含まれる。経口投与用に水性懸濁液及び/又はエリキシルが所望の場合、本発明の化合物は種々の甘味剤、香味剤、着色剤、乳化剤及び/又は懸濁剤、並びに水、エタノール、プロピレングリコール、グリセリン及びそれらの様々な類似の組合せなどの希釈剤と組み合わせることができる。
【0040】非経口投与の場合、対応する水溶性塩の無菌水溶液のほかプロピレングリコール水溶液中の溶液が使用できる。これらの水溶液は必要であれば適切に緩衝され、液体希釈剤はまず十分な食塩水又はブドウ糖を用いて等張にされる。このような水溶液は特に静脈内、筋肉内、皮下及び腹腔内注射用に適している。これに関連して、使用される無菌水性媒体はいずれも当業者に周知の標準技術によって容易に得ることができる。
【0041】経皮(例えば局所)投与の場合、希釈無菌水溶液又は部分水溶液(通常約0.1%〜5%の濃度)で、他の点については前述の非経口用溶液と類似した溶液が製造される。
【0042】ある量の活性成分を含む種々の医薬組成物の製造法は当業者には公知であるか、又は本開示に鑑みて明らかであろう。医薬組成物の製造法の例については、Remington’s Pharmaceutical Sciences,Mack Publishing Company,ペンシルバニア州イースター第15版(1975)参照。
【0043】
【実施例】試験は合計3回の研究訪問で実施した二相無作為交差オープンラベル試験であった。最初の研究訪問はスクリーニングのためで、完全な病歴、身体検査、及び臨床検査の管理をすることであった。患者が試験に適格であると判断されると試験相順への無作為割付を行った。二つの相は1〜2週間離して投与された。これはViagra(登録商標)(クエン酸シルデナフィル)50mgの経口投与であった。一相はViagra(登録商標)(クエン酸シルデナフィル)を血液透析の2時間前に投与した。第二相はViagra(登録商標)(クエン酸シルデナフィル)を血液透析の2時間後に投与した。血液透析は約3時間半続いた。血圧(収縮期及び拡張期の両方)及び脈拍数を測定した。患者は両方の相とも試験の間Viagra(登録商標)(クエン酸シルデナフィル)投与後42〜48時間追跡した。患者には試験終了時に徹底した身体検査を行った。
【0044】結果を図1及び2に示す。これによれば血圧はクエン酸シルデナフィルを透析前に投与した場合のほうが透析中安定していたことがわかる。図1に血液透析中の収縮期血圧の変化を詳しく示す。A相はViagra(登録商標)を血液透析の2時間前に投与された患者の収縮期血圧の変化を示している。B相はViagra(登録商標)を血液透析前に投与されなかった患者の収縮期血圧の変化を示している。
【0045】図2に血液透析中の拡張期血圧の変化を詳しく示す。A相はViagra(登録商標)を血液透析の2時間前に投与された患者の拡張期血圧の変化を示している。B相はViagra(登録商標)を血液透析前に投与されなかった患者の拡張期血圧の変化を示している。
【0046】図3に血液透析中の脈拍数の変化を詳しく示す。A相はViagra(登録商標)を血液透析の2時間前に投与された患者の脈拍数の変化を示している。B相はViagra(登録商標)を血液透析前に投与されなかった患者の脈拍数の変化を示している。
【0047】本試験において、シルデナフィルを血液透析前に投与された患者で血圧はより安定であったが、低血圧の症例数はクエン酸シルデナフィルを血液透析の前に投与された患者と後に投与された患者で変わりはなかった。本試験では低血圧の症例は以下の4条件のいずれか一つと定義した。
【0048】1.収縮期血圧が40mmHgを超えて低下する。
2.収縮期血圧が90mmHg未満。
3.拡張期血圧が40mmHg未満。
【0049】4.血圧の低下により症状が現れた場合。




 

 


     NEWS
会社検索順位 特許の出願数の順位が発表

URL変更
平成6年
平成7年
平成8年
平成9年
平成10年
平成11年
平成12年
平成13年


 
   お問い合わせ info@patentjp.com patentjp.com   Copyright 2007-2013