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発明の名称 ドーパミンアゴニスト療法に付随するジスキネジーを処置するためにAMPAレセプターアンタゴニストを投与する方法
発行国 日本国特許庁(JP)
公報種別 公開特許公報(A)
公開番号 特開2001−316267(P2001−316267A)
公開日 平成13年11月13日(2001.11.13)
出願番号 特願2001−134816(P2001−134816)
出願日 平成10年8月31日(1998.8.31)
代理人 【識別番号】100089705
【弁理士】
【氏名又は名称】社本 一夫 (外5名)
【テーマコード(参考)】
4C063
4C086
4C206
【Fターム(参考)】
4C063 AA01 AA03 BB02 BB03 CC31 CC34 CC52 CC62 DD12 DD31 EE01 
4C086 AA01 AA02 BC46 BC48 CB22 GA07 GA08 GA09 GA10 GA12 MA01 MA02 MA04 MA10 NA14 ZA02 ZA22 ZC20 ZC41 ZC75
4C206 AA01 AA02 FA11 HA05 MA01 MA02 MA03 MA04 MA10 MA12 NA14 ZA02 ZA22 ZC20 ZC41 ZC75
発明者 バートランド・レオ・チェナード / フランク・サミュエル・メンニティ / ウィラード・マクコーワン・ウェルチ・ジュニアー
要約 目的


構成
特許請求の範囲
【請求項1】 哺乳動物のドーパミンアゴニスト療法に付随するジスキネジーを処置する薬剤であって、群(A)、(B)もしくは(F)の内に入る化合物または前記化合物の薬学的に許容可能な塩の前記ジスキネジーを処置するのに有効な量を含み、群(A)、(B)および(F)が、以下のように:(A) (S)−3−(2−クロロ−フェニル)−2−[2−(5−ジエチルアミノメチル−2−フルオロ−フェニル)−ビニル]−6−フルオロ−3H−キナゾリン−4−オン;(S)−3−(2−クロロ−フェニル)−2−[2−(6−ジエチルアミノメチル−ピリジン−2−イル)−ビニル]−6−フルオロ−3H−キナゾリン−4−オン;(S)−3−(2−クロロ−フェニル)−2−[2−(4−ジエチルアミノメチル−ピリジン−2−イル)−ビニル]−6−フルオロ−3H−キナゾリン−4−オン;(S)−3−(2−クロロ−フェニル)−2−[2−(6−エチルアミノメチル−ピリジン−2−イル)−ビニル]−6−フルオロ−3H−キナゾリン−4−オン;(S)−3−(2−ブロモ−フェニル)−2−[2−(6−ジエチルアミノメチル−ピリジン−2−イル)−ビニル]−6−フルオロ−3H−キナゾリン−4−オン;(S)−3−(2−クロロ−フェニル)−6−フルオロ−2−[2−(6−メトキシメチル−ピリジン−2−イル)−ビニル]−3H−キナゾリン−4−オン;(S)−3−(2−クロロ−フェニル)−6−フルオロ−2−[2−(4−メチル−ピリミジン−2−イル)−ビニル]−3H−キナゾリン−4−オン;(S)−3−(2−クロロ−フェニル)−6−フルオロ−2−{2−[6−イソプロピルアミノ−メチル)−ピリジン−2−イル]−エチル}−3H−キナゾリン−4−オン;(S)−6−フルオロ−2−[2−(2−メチル−チアゾール−4−イル)−ビニル]−3−(2−メチル−フェニル)−3H−キナゾリン−4−オン;(S)−3−(2−クロロ−フェニル)−6−フルオロ−2−[2−(2−メチル−チアゾール−4−イル)−ビニル]−3H−キナゾリン−4−オン;(S)−2−[2−[2−ジメチルアミノメチル−チアゾール−4−イル)−ビニル]−6−フルオロ−3−(2−フルオロ−フェニル)−3H−キナゾリン−4−オン;(S)−3−(2−ブロモ−フェニル)−6−フルオロ−2−[2−(2−メチル−チアゾール−4−イル)−ビニル]−3H−キナゾリン−4−オン;(S)−3−(2−クロロ−フェニル)−2−[2−(2−メチル−チアゾール−4−イル)−ビニル]−3H−キナゾリン−4−オン;(S)−3−(2−クロロ−フェニル)−6−フルオロ−2−(2−ピリジン−2−イル−ビニル)−3H−キナゾリン−4−オン;(S)−3−(2−ブロモ−フェニル)−2−(2−ピリジン−2−イル−ビニル)−3H−キナゾリン−4−オン;(S)−6−クロロ−2−(2−ピリジン−2−イル−ビニル)−3−o−トリル−3H−キナゾリン−4−オン;(S)−3−(2−クロロ−フェニル)−2−[2−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−ビニル]−3H−キナゾリン−4−オン;(S)−6−クロロ−2−[2−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−ビニル]−3−o−トリル−3H−キナゾリン−4−オン;(S)−3−(2−クロロ−フェニル)−6−フルオロ−2−(2−ピリジン−2−イル−エチル)−3H−キナゾリン−4−オン;(S)−6−{2−[3−(2−クロロ−フェニル)−6−フルオロ−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル]−ビニル}−ピリジン−2−カルボアルデヒド;(S)−3−(2−クロロ−フェニル)−6−フルオロ−2−[2−(6−メチルアミノメチル−ピリジン−2−イル)−ビニル]−3H−キナゾリン−4−オン;(S)−N−(6−{2−[3−(2−クロロ−フェニル)−6−フルオロ−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル]−ビニル}−ピリジン−2−イルメチル)−N−メチル−アセトアミド;(S)−6−{2−[3−(2−クロロ−フェニル)−6−フルオロ−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル]−ビニル}−ピリジン−2−カルボニトリル;(S)−3−(2−フルオロ−フェニル)−2−(2−ピリジン−2−イル−ビニル)−3H−キナゾリン−4−オン;(S)−3−(2−ブロモ−フェニル)−6−フルオロ−2−(2−ピリジン−2−イル−ビニル)−3H−キナゾリン−4−オン;(S)−3−(4−ブロモ−2−クロロ−フェニル)−6−フルオロ−2−(2−ピリジン−2−イル−ビニル)−3H−キナゾリン−4−オン;(S)−3−(2−クロロ−フェニル)−2−[2−(6−ジエチルアミノメチル−ピリジン−2−イル)−ビニル]−3H−キナゾリン−4−オン;(S)−N−(6−{2−[3−(2−クロロ−フェニル)−6−フルオロ−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン2−イル]−ビニル}−ピリジン−2−イルメチル)−N−エチル−アセトアミド;(S)−3−(2−クロロ−フェニル)−6−フルオロ−2−[2−(6−フルオロメチル−ピリジン−2−イル)−ビニル]−3H−キナゾリン−4−オン;(S)−3−(2−クロロ−フェニル)−6−フルオロ−2−[2−(6−ピロリジン−1−イルメチル−ピリジン−2−イル)−エチル]−3H−キナゾリン−4−オン;(S)−3−(2−クロロ−フェニル)−2−[2−(6−{[エチル(2−ヒドロキシ−エチル)−アミノ]−メチル}−ピリジン−2−イル)−ビニル]−6−フルオロ−3H−キナゾリン−4−オン;(S)−3−(2−クロロ−フェニル)−6−フルオロ−2−{2−[6−(イソプロピルアミノ−メチル)−ピリジン−2−イル]−ビニル}−3H−キナゾリン−4−オン;(S)−3−(2−クロロ−フェニル)−6−フルオロ−2−{2−[6−(2−メチル−ピペリジン−1−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−ビニル}−3H−キナゾリン−4−オン;(S)−3−(2−クロロ−フェニル)−2−[2−(6−エトキシメチル−ピリジン−2−イル)−ビニル]−6−フルオロ−3H−キナゾリン−4−オン;(S)−3−(2−クロロ−フェニル)−2−{2−[6−(2,5−ジヒドロ−ピロール−1−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−ビニル}−6−フルオロ−3H−キナゾリン−4−オン;(S)−3−(2−クロロ−フェニル)−6−フルオロ−2−{2−[6−(4−メチル−ピペリジン−1−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−ビニル}−3H−キナゾリン−4−オン;(S)−6−ブロモ−2−[2−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−ビニル]−3−o−トリル−3H−キナゾリン−4−オン;(S)−6−ブロモ−2−(2−ピリジン−2−イル−ビニル)−3−o−トリル−3H−キナゾリン−4−オン;(S)−6−フルオロ−3−(2−フルオロ−フェニル)−2−(2−ピリジン−2−イル−ビニル)−3H−キナゾリン−4−オン;(S)−3−(2−クロロ−フェニル)−6−メチル−2−(2−ピリジン−2−イル−ビニル)−3H−キナゾリン−4−オン;(S)−3−(2−クロロ−フェニル)−2−[2−(6−ジメチルアミノメチル−ピリジン−2−イル)−ビニル]−6−フルオロ−3H−キナゾリン−4−オン;(S)−6−フルオロ−3−(2−フルオロ−フェニル)−2−[2−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−ビニル]−3H−キナゾリン−4−オン;(S)−3−(2−クロロ−フェニル)−2−[2−(6−{[2−ジメチルアミノ−エチル)−メチル−アミノ]−メチル}ピリジン−2−イル)−ビニル]−6−フルオロ−3H−キナゾリン−4−オン;(S)−3−(2−クロロ−フェニル)−6−フルオロ−2−[2−(6−ヒドロキシメチル−ピリジン−2−イル)−ビニル]−3H−キナゾリン−4−オン;(S)−酢酸6−{2−[3−(2−クロロ−フェニル)−6−フルオロ−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル]−ビニル}−ピリジン−2−イルメチルエステル;(S)−6−{2−[3−(2−ブロモ−フェニル)−6−フルオロ−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル]−ビニル}−ピリジン−2−カルボアルデヒド;(S)−3−(2−ブロモ−フェニル)−2−[2−(6−ジエチルアミノメチル−ピリジン−2−イル)−ビニル]−3H−キナゾリン−4−オン;(S)−酢酸6−{2−[3−(2−ブロモ−フェニル)−6−フルオロ−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル]−ビニル}−ピリジン−2−イルメチルエステル;(S)−ジエチルアミノ−酢酸6−{2−[3−(2−クロロ−フェニル)−6−フルオロ−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル]−ビニル}−ピリジン−2−イルメチルエステル;(S)−3−(2−クロロ−フェニル)−2−[2−(6−ジフルオロメチル−ピリジン−2−イル)−ビニル]−6−フルオロ−3H−キナゾリン−4−オン;(S)−3−(2−クロロ−フェニル)−6−フルオロ−2−[2−(6−メトキシ−ピリジン−2−イル)−ビニル]−3H−キナゾリン−4−オン;(S)−2−{2−[3−(2−クロロ−フェニル)−6−フルオロ−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル]−ビニル}−6−メチル−ニコチノニトリル;(S)−2−{2−[3−(2−クロロ−フェニル)−6−フルオロ−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル]−エチル}−6−メチル−ニコチノニトリル;(S)−3−(2−クロロ−フェニル)−6−フルオロ−2−(2−ピリミジン−2−イル−エチル)−3H−キナゾリン−4−オン;(S)−3−(2−クロロ−フェニル)−2−[2−(4,6−ジメチル−ピリミジン−2−イル)−ビニル]−6−フルオロ−3H−キナゾリン−4−オン;(S)−2−{2−[3−(2−クロロ−フェニル)−6−フルオロ−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル]−ビニル}−ニコチノニトリル;(S)−3−(2−クロロ−フェニル)−6−フルオロ−2−(2−{6−[(3−メチル−ブチルアミノ)−メチル]−ピリジン−2−イル}−エチル)−3H−キナゾリン−4−オン;(S)−2−{2−[3−(2−クロロ−フェニル)−6−フルオロ−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル]−エチル}−ニコチノニトリル;(S)−2−[2−(6−クロロ−4−オキソ−3−o−トリル−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル)−ビニル]−ベンゾニトリル;(S)−2−{2−[3−(2−クロロ−フェニル)−6−フルオロ−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル]−ビニル}−4−メチル−ベンゾニトリル;(S)−3−(2−ブロモ−フェニル)−6−フルオロ−2−[2−(6−ヒドロキシメチル−ピリジン−2−イル)−ビニル]−3H−キナゾリン−4−オン;および、(S)−3−(2−クロロ−フェニル)−6−フルオロ−2−[2−(6−ピロリジン−1−イルメチル−ピリジン−2−イル)−ビニル]−3H−キナゾリン−4−オン;(B) (S)−6−フルオロ−2−[2−(2−フルオロ−フェニル)−ビニル]−3−(2−メチル−ピリジン−3−イル)−3H−キナゾリン−4−オン;(S)−2−{2−[6−フルオロ−3−(2−メチル−ピリジン−3−イル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル]−ビニル}−ベンゾニトリル;(S)−2−{2−[6−フルオロ−3−(2−メチルピリジン−3−イル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル]−ビニル}−ベンゾニトリル;(S)−2−{2−[3−(2−クロロ−ピリジン−3−イル)−6−フルオロ−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル]−ビニル}−ベンゾニトリル;(S)−2−{2−[6−フルオロ−3−(2−メチル−ピリジン−3−イル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル]−ビニル}−4−メチル−ベンゾニトリル;(S)−2−{2−[3−(2−メチル−ピリジン−3−イル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル]−ビニル}−ベンゾニトリル;(S)−6−フルオロ−3−(2−メチル−ピリジン−3−イル)−2−[2−(チアゾール−2−イル)−ビニル]−3H−キナゾリン−4−オン;(S)−6−フルオロ−3−(2−メチル−ピリジン−3−イル)−2−[2−(2−メチル−チアゾール−4−イル)−ビニル]−3H−キナゾリン−4−オン;(S)−6−フルオロ−3−(2−メチル−ピリジン−3−イル)−2−[2−(4−メチル−チアゾール−4−イル)−3H−キナゾリン−4−オン;(S)−2−[2−(5−ジエチルアミノメチル−2−フルオロ−フェニル)−ビニル]−6−フルオロ−3−(2−メチル−ピリジン−3−イル)−3H−キナゾリン−4−オン;(S)−6−フルオロ−2−[2−(2−フルオロ−5−ピロリジン−1−イルメチル−フェニル)−ビニル]−3−(2−メチル−ピリジン−3−イル)−3H−キナゾリン−4−オン;(S)−3−(2−クロロ−ピリジン−3−イル)−2−[2−(2−フルオロ−フェニル)−ビニル]−3H−キナゾリン−4−オン;(S)−3−(2−クロロ−ピリジン−3−イル)−6−フルオロ−2−[2−(6−メチル−フェニル−2−イル)−ビニル]−3H−キナゾリン−4−オン;(S)−3−(2−クロロ−ピリジン−3−イル)−6−フルオロ−2−[2−(フルオロ−フェニル)−ビニル]−3H−キナゾリン−4−オン;(S)−6−クロロ−2−[2−(2−フルオロ−フェニル)−ビニル]−3−(2−メチル−ピリジン−3−イル)−3H−キナゾリン−4−オン;(S)−6−クロロ−2−[2−(2−フルオロ−フェニル)−ビニル]−3−(3−メチル−1−オキシ−ピリジン−4−イル)−3H−キナゾリン−4−オン;(S)−3−{2−(3−(2−クロロ−ピリジン−3−イル)−6−フルオロ−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル]−ビニル}−ベンズアルデヒド;(S)−3−{2−[3−(2−クロロ−ピリジン−3−イル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル]−ビニル}−ベンズアルデヒド;(S)−3−(2−クロロ−ピリジン−3−イル)−6−フルオロ−2−[2−(3−ヒドロキシメチル−フェニル)−ビニル]−3H−キナゾリン−4−オン;(S)−3−(2−クロロ−ピリジン−3−イル)−2−{2−[3−(1,4−ジオキサ−8−アザ−スピロ[4.5]デセン−8−イルメチル)−フェニル]−ビニル}−6−フルオロ−3H−キナゾリン−4−オン;(S)−3−(2−クロロ−ピリジン−3−イル)−6−フルオロ−2−{2−[3−(4−ピロリジン−1−イル−ピペリジン−1−イルメチル)−フェニル]−ビニル}−3H−キナゾリン−4−オン;(S)−2−{2−[3−(2−クロロ−ピリジン−3−イル)−6−フルオロ−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル]−ビニル}−ベンゾニトリル;(S)−2−{2−[3−(2−クロロ−ピリジン−3−イル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル]−ビニル}−ベンゾニトリル;(S)−2−[2−(2−フルオロ−フェニル)−ビニル]−3−(2−メチル−ピリジン−3−イル)−3H−キナゾリン−4−オン;(S)−3−(2−クロロ−ピリジン−3−イル)−6−フルオロ−2−[2−ヒドロキシ−フェニル)−ビニル]−3H−キナゾリン−4−オン;(S)−6−フルオロ−3−(2−メチル−ピリジン−3−イル)−2−[2−(2−メチル−チアゾール−4−イル−エチル]−3H−キナゾリン−4−オン;(S)−6−フルオロ−3−(2−クロロ−ピリジン−3−イル)−2−[2−(2−ジメチルアミノ−メチルチアゾール−4−イル)−ビニル]−3H−キナゾリン−4−オン;(S)−2−[2−(5−ジエチルアミノメチル−2−フルオロ−フェニル)−ビニル]−6−フルオロ−3−(4−メチル−ピリジン−3−イル)−3H−キナゾリン−4−オン;(S)−4−ジエチルアミノメチル−2−{2−[6−フルオロ−3−(4−メチル−ピリジン−3−イル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル]−ビニル}−ベンゾニトリル;(S)−2−[2−(5−ジエチルアミノメチル−2−フルオロ−フェニル)−ビニル]−6−フルオロ−3−(3−メチル−ピラジン−2−イル)−3H−キナゾリン−4−オン;(S)−6−フルオロ−3−(2−メチル−ピリジン−3−イル)−2−[2−(2−ジメチルアミノ−メチルチアゾール−4−イル)−ビニル]−3H−キナゾリン−4−オン;(S)−6−フルオロ−3−(2−メチル−ピリジン−3−イル)−2−[2−(2−メチル−オキサゾール−4−イル)−ビニル]−3H−キナゾリン−4−オン;(S)−6−フルオロ−3−(2−クロロ−ピリジン−3−イル)−2−[2−(チアゾール−2−イル)−ビニル]−3H−キナゾリン−4−オン;(S)−6−フルオロ−3−(4−メチル−ピリジン−3−イル)−2−[2−(4−メチル−チアゾール−2−イル)−ビニル]−3H−キナゾリン−4−オン;(S)−3−(2−クロロ−ピリジン−3−イル)−6−フルオロ−2−[2−(2−ヒドロキシ−フェニル)−ビニル]−3H−キナゾリン−4−オン;および、(S)−6−フルオロ−2−[2−(2−フルオロ−5−ピロリジン−1−イルメチル−フェニル)−エチル]−3−(2−メチル−ピリジン−3−イル)−3H−キナゾリン−4−オン;ならびに、(F) 式:【化1】

[式中、V、X、YおよびZは、全て炭素であるか、または、それらのうちの1つが窒素であり、かつ、その他が炭素であり;R1、R2、R3、R4およびR5の各々が、独立に、水素、ハロゲン、(C1−C6)アルキル、トリフルオロメチル、シアノ、(C1−C6)アルコキシ、(C1−C6)アルキルチオおよびC(=O)−O−(C1−C6)アルキルから選択されるが、ただし、(a)V、XおよびZが炭素である時、R1がR5と同一であることはできず;(b)R1およびR5の少なくとも1つは、水素以外である必要があり;(c)V、X、YまたはZが窒素である時、それぞれ、R5、R4、R3またはR2は、存在せず;環Aが、縮合ヘテロ芳香族環であり、該ヘテロ芳香族環が5員環ヘテロ芳香族環または6員環ヘテロ芳香族環であり、その6員環ヘテロ芳香族環は、二環系の両環に共通な炭素原子と合わさって、式:【化2】

を有し、その5員環ヘテロ芳香族環は、二環系の両環に共通な炭素原子と合わさって、式:【化3】

を有し、前記環の位置“A”、“B”、“D”および“E”は、独立に、炭素または窒素から選択することができ;前記環の位置“F”、“G”および“J”は、独立に、炭素、窒素、酸素または硫黄から選択することができるが、ただし、(a)“F”、“G”または“J”の2つより多くがヘテロ原子である場合、前記5員環ヘテロ芳香族環は、(1,2,3)−トリアゾール、(1,2,3)−チアジアゾール、(1,2,5)−チアジアゾールおよび(1,2,5)−オキサジアゾールからなる群より選択され;(b)“F”、“G”または“J”のうちの2つがヘテロ原子である場合、そのヘテロ原子の1つのみが、酸素または硫黄であってもよく;前記縮合ヘテロ芳香族環は、水素;(C1−C6)アルキル;ハロゲン;トリフルオロメチル;アミノ−(CH2n−;(C1−C6)アルキルアミノ−(CH2n−;ジ(C1−C6)アルキル−アミノ−(CH2n−;(C1−C6)アルコキシ;ヒドロキシ(C1−C6)アルキル;(C1−C6)アルキル−O−(C1−C6)アルキル−;−CN;(C1−C6)アルキル−CO−O−(C1−C6)アルキル−;(C1−C6)アルキル−O−CO−O−(C1−C6)アルキル;(C1−C6)アルキル−CO−O−;ヒドロキシ;−NO2;R15−C(=O)−;R15−O−C(=O)−;ジ(C1−C6)アルキル−N−C(=O)−;(C3−C7)シクロアルキルおよびR15−NH−C(=O)−;ならびに、ハロ、(C1−C6)アルキル、−CNまたは−CF3で任意に置換されたフェニルより選択される置換基と追加の結合を形成することのできる炭素または窒素のいずれか上を、任意に、独立に、置換されていてもよく;R6は、式Ph1で表されるフェニルまたは5員環ヘテロ環もしくは6員環ヘテロ環であり、その6員環ヘテロ環は、式:【化4】

[式中、“N”は、窒素である。]を有し、前記環の位置“K”、“L”および“M”は、独立に、炭素または窒素から選択されてもよく、ただし、“K”、“L”または“M”の1つのみが窒素であってもよく;その5員環ヘテロ環は、式:【化5】

を有し、前記環の位置“P”、“Q”および“T”は、独立に、炭素、窒素、酸素または硫黄より選択されてもよく、ただし、“P”、“Q”または“T”の1つのみが酸素または硫黄であってもよく、“P”、“Q”または“T”の少なくとも1つは、ヘテロ原子である必要があり;前記Ph1は、式:【化6】

[式中、各R15は、独立に、水素または(C1−C6)アルキルである。]で表される基であり;R9、R10およびR11の各々は、独立に、水素;1個〜3個のハロゲン原子で任意に置換された(C1−C6)アルキル;ハロ;CF3;1個〜3個のハロゲン原子で任意に置換された(C1−C6)アルコキシ;(C1−C6)アルキルチオ;R16O−(CH2p−;(C1−C6)アルキル−NH−(CH2p−;ジ(C1−C6)アルキル−N−(CH2p−;(C3−C7)シクロアルキル−NH−(CH2p−;H2N−(C=O)−(CH2p−;(C1−C6)アルキル−HN−(C=O)−(CH2p−;ジ(C1−C6)アルキル−N−(C=O)−(CH2p−;(C3−C7)シクロアルキル−NH−(C=O)−(CH2p−;R16O−(C=O)−(CH2p−;(C1−C6)アルキル−(O=C)−O−(C1−C6)アルキル−;(C1−C6)アルキル−O−(O=C)−O−(C1−C6)−アルキル−;(C1−C6)アルキル−(O=C)−O−;(C1−C6)アルキル−(O=C)−NH−(CH2p−;H(O=C)−NH−(CH2p−;(C1−C6)アルキル−(O=C)−N[(C1−C6)アルキル](CH2p−;H(O=C)−N−[(C1−C6)アルキル](CH2p−;ヒドロキシ;H−C(=O)−(CH2p−;(C1−C6)アルキル−C(=O)−;(C1−C6)アルキル−O−C(=O)−;R15−(CH2p−O−C(=O)−;アミノ−(CH2p−;ヒドロキシ−(C1−C6)アルキル−;(C1−C6)アルキル−O−(C1−C6)アルキル−;および、シアノから選択され;R7、R12およびR13の各々は、独立に、水素;1個〜3個のハロゲン原子で任意に置換された(C1−C6)アルキル;ハロゲン;CF3;1個〜3個のハロゲン原子で任意に置換された(C1−C6)アルコキシ;(C1−C6)アルキルチオ;R16O−(CH2p−;(C1−C6)アルキル−NH−(CH2p−;ジ(C1−C6)アルキル−N−(CH2p−;(C3−C7)シクロアルキル−NH−(CH2p−;H2N−(C=O)−(CH2p−;(C1−C6)アルキル−HN−(C=O)−(CH2p−;ジ(C1−C6)アルキル−N−(C=O)−(CH2p−;(C3−C7)シクロアルキル−NH−(C=O)−(CH2p−;R16O−(C=O)−(CH2p−;(C1−C6)アルキル−(O=C)−O−(C1−C6)アルキル−;(C1−C6)アルキル−O−(O=C)−O−(C1−C6)−アルキル−;(C1−C6)アルキル−(O=C)−O−;(C1−C6)アルキル−(O=C)−NH−(CH2p−;H(O=C)−NH−(CH2p−;(C1−C6)アルキル−(O=C)−N−[(C1−C6)アルキル](CH2p;H(O=C)−N−[(C1−C6)アルキル](CH2p−;ヒドロキシ;H−C(=O)−(CH2p−;(C1−C6)アルキル−C(=O)−;(C1−C6)アルキル−O−C(=O)−;R15−(CH2p−O−C(=O)−;アミノ−(CH2p−;ヒドロキシ−(C1−C6)アルキル−;(C1−C6)アルキル−O−(C1−C6)アルキル−;−CHO;および、シアノから選択され;各R14は、独立に、水素またはハロゲンであり;各R16は、独立に、水素、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルキル−(C=O)−、(C1−C6)アルキル−O−(C=O)−、(C1−C6)アルキル−NH−(C=O)−またはジ(C1−C6)アルキル−N−(C=O)−であり;各々は、水素、シアノ、(C1−C6)アルキル、ハロゲン、トリフルオロメチル、−CHOまたは(C1−C6)アルコキシであり;nは、0〜3の整数であり;pは、0〜3の整数であり;点線で表した結合は、任意の二重結合であるが;ただし、R11が水素である時、R13およびR14の1つは、水素以外である。]で表されるアトロプ異性体;であると定義される、前記薬剤。
【請求項2】 前記ドーパミンアゴニスト療法が、L−ドーパの投与または末梢ドーパデカルボキシラーゼの阻害剤と組み合わせたL−ドーパの投与を含む処置である、請求項1に記載の薬剤。
【請求項3】 前記末梢ドーパデカルボキシラーゼの阻害剤がカルビドーパまたはベンゼルアジドである、請求項2に記載の薬剤。
【請求項4】 前記化合物が、群(A)の化合物またはその薬学的に許容可能な塩である、請求項2に記載の薬剤。
【請求項5】 前記化合物が、群(B)の化合物またはその薬学的に許容可能な塩である、請求項2に記載の薬剤。
【請求項6】 哺乳動物のドーパミンアゴニスト療法に付随するジスケネジーを処置する薬剤であって、群(A)、(B)もしくは(F)の内に入る化合物または前記化合物の薬学的に許容可能な塩のAMPAレセプター拮抗有効量を含み、群(A)、(B)および(F)が、以下のように:(A) (S)−3−(2−クロロ−フェニル)−2−[2−(5−ジエチルアミノメチル−2−フルオロ−フェニル)−ビニル]−6−フルオロ−3H−キナゾリン−4−オン;(S)−3−(2−クロロ−フェニル)−2−[2−(6−ジエチルアミノメチル−ピリジン−2−イル)−ビニル]−6−フルオロ−3H−キナゾリン−4−オン;(S)−3−(2−クロロ−フェニル)−2−[2−(4−ジエチルアミノメチル−ピリジン−2−イル)−ビニル]−6−フルオロ−3H−キナゾリン−4−オン;(S)−3−(2−クロロ−フェニル)−2−[2−(6−エチルアミノメチル−ピリジン−2−イル)−ビニル]−6−フルオロ−3H−キナゾリン−4−オン;(S)−3−(2−ブロモ−フェニル)−2−[2−(6−ジエチルアミノメチル−ピリジン−2−イル)−ビニル]−6−フルオロ−3H−キナゾリン−4−オン;(S)−3−(2−クロロ−フェニル)−6−フルオロ−2−[2−(6−メトキシメチル−ピリジン−2−イル)−ビニル]−3H−キナゾリン−4−オン;(S)−3−(2−クロロ−フェニル)−6−フルオロ−2−[2−(4−メチル−ピリミジン−2−イル)−ビニル]−3H−キナゾリン−4−オン;(S)−3−(2−クロロ−フェニル)−6−フルオロ−2−{2−[6−イソプロピルアミノ−メチル)ピリジン−2−イル]−エチル}−3H−キナゾリン−4−オン;(S)−6−フルオロ−2−[2−(2−メチル−チアゾール−4−イル)−ビニル]−3−(2−メチル−フェニル)−3H−キナゾリン−4−オン;(S)−3−(2−クロロ−フェニル)−6−フルオロ−2−[2−(2−メチル−チアゾール−4−イル)−ビニル]−3H−キナゾリン−4−オン;(S)−2−[2−[2−ジメチルアミノメチル−チアゾール−4−イル)−ビニル]−6−フルオロ−3−(2−フルオロ−フェニル)−3H−キナゾリン−4−オン;(S)−3−(2−ブロモ−フェニル)−6−フルオロ−2−[2−(2−メチル−チアゾール−4−イル)−ビニル]−3H−キナゾリン−4−オン;(S)−3−(2−クロロ−フェニル)−2−[2−(2−メチル−チアゾール−4−イル)−ビニル]−3H−キナゾリン−4−オン;(S)−3−(2−クロロ−フェニル)−6−フルオロ−2−(2−ピリジン−2−イル−ビニル)−3H−キナゾリン−4−オン;(S)−3−(2−ブロモ−フェニル)−2−(2−ピリジン−2−イル−ビニル)−3H−キナゾリン−4−オン;(S)−6−クロロ−2−(2−ピリジン−2−イル−ビニル)−3−o−トリル−3H−キナゾリン−4−オン;(S)−3−(2−クロロ−フェニル)−2−[2−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−ビニル]−3H−キナゾリン−4−オン;(S)−6−クロロ−2−[2−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−ビニル]−3−o−トリル−3H−キナゾリン−4−オン;(S)−3−(2−クロロ−フェニル)−6−フルオロ−2−(2−ピリジン−2−イル−エチル)−3H−キナゾリン−4−オン;(S)−6−{2−[3−(2−クロロ−フェニル)−6−フルオロ−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル]−ビニル}−ピリジン−2−カルボアルデヒド;(S)−3−(2−クロロ−フェニル)−6−フルオロ−2−[2−(6−メチルアミノメチル−ピリジン−2−イル)−ビニル]−3H−キナゾリン−4−オン;(S)−N−(6−{2−[3−(2−クロロ−フェニル)−6−フルオロ−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル]−ビニル}−ピリジン−2−イルメチル)−N−メチル−アセトアミド;(S)−6−{2−[3−(2−クロロ−フェニル)−6−フルオロ−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル]−ビニル}−ピリジン−2−カルボニトリル;(S)−N−(6−{2−[3−(2−クロロ−フェニル)−6−フルオロ−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル]−ビニル}−ピリジン−2−カルボニトリル;(S)−3−(2−フルオロ−フェニル)−2−(2−ピリジン−2−イル−ビニル)−3H−キナゾリン−4−オン;(S)−3−(2−ブロモ−フェニル)−6−フルオロ−2−(2−ピリジン−2−イル−ビニル)−3H−キナゾリン−4−オン;(S)−3−(4−ブロモ−2−クロロ−フェニル)−6−フルオロ−2−(2−ピリジン−2−イル−ビニル)−3H−キナゾリン−4−オン;(S)−3−(2−クロロ−フェニル)−2−[2−(6−ジエチルアミノメチル−ピリジン−2−イル)−ビニル]−3H−キナゾリン−4−オン;(S)−6−{2−[3−(2−クロロ−フェニル)−6−フルオロ−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル]−ビニル}−ピリジン−2−イルメチル)−N−エチル−アセトアミド;(S)−3−(2−クロロ−フェニル)−6−フルオロ−2−[2−(6−フルオロメチル−ピリジン−2−イル)−ビニル]−3H−キナゾリン−4−オン;(S)−3−(2−クロロ−フェニル)−6−フルオロ−2−[2−(6−ピロリジン−1−イルメチル−ピリジン−2−イル)−エチル]−3H−キナゾリン−4−オン;(S)−3−(2−クロロ−フェニル)−2−[2−(6−{[エチル−(2−ヒドロキシ−エチル)−アミノ]−メチル}−ピリジン−2−イル)−ビニル]−6−フルオロ−3H−キナゾリン−4−オン;(S)−3−(2−クロロ−フェニル)−6−フルオロ−2−{2−[6−(イソプロピルアミノ−メチル)−ピリジン−2−イル]−ビニル}−3H−キナゾリン−4−オン;(S)−3−(2−クロロ−フェニル)−6−フルオロ−2−{2−[6−(2−メチル−ピペリジン−1−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−ビニル}−3H−キナゾリン−4−オン;(S)−3−(2−クロロ−フェニル)−2−[2−(6−エトキシメチル−ピリジン−2−イル)−ビニル]−6−フルオロ−3H−キナゾリン−4−オン;(S)−3−(2−クロロ−フェニル)−2−{2−[6−(2,5−ジヒドロ−ピロール−1−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−ビニル}−6−フルオロ−3H−キナゾリン−4−オン;(S)−3−(2−クロロ−フェニル)−6−フルオロ−2−{2−[6−(4−メチル−ピペリジン−1−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−ビニル}−3H−キナゾリン−4−オン;(S)−6−ブロモ−2−[2−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−ビニル]−3−o−トリル−3H−キナゾリン−4−オン;(S)−6−ブロモ−2−(2−ピリジン−2−イル−ビニル)−3−o−トリル−3H−キナゾリン−4−オン;(S)−6−フルオロ−3−(2−フルオロ−フェニル)−2−(2−ピリジン−2−イル−ビニル)−3H−キナゾリン−4−オン;(S)−3−(2−クロロ−フェニル)−6−メチル−2−(2−ピリジン−2−イル−ビニル)−3H−キナゾリン−4−オン;(S)−3−(2−クロロ−フェニル)−2−[2−(6−ジメチルアミノメチル−ピリジン−2−イル)−ビニル]−6−フルオロ−3H−キナゾリン−4−オン;(S)−6−フルオロ−3−(2−フルオロ−フェニル)−2−[2−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−ビニル]−キナゾリン−4−オン;(S)−3−(2−クロロ−フェニル)−2−[2−(6−{[(2−ジメチルアミノ−エチル)−メチル−アミノ]−メチル}−ピリジン−2−イル)−ビニル]−6−フルオロ−3H−キナゾリン−4−オン;(S)−3−(2−クロロ−フェニル)−6−フルオロ−2−[2−(6−ヒドロキシメチル−ピリジン−2−イル)−ビニル]−3H−キナゾリン−4−オン;(S)−酢酸6−{2−[3−(2−クロロ−フェニル)−6−フルオロ−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル]−ビニル}−ピリジン−2−イルメチルエステル;(S)−6−{2−[3−(2−ブロモ−フェニル)−6−クロロ−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル]−ビニル}−ピリジン−2−カルボアルデヒド;(S)−3−(2−ブロモ−フェニル)−2−[2−(6−ジメチルアミノメチル−ピリジン−2−イル)−ビニル]−3H−キナゾリン−4−オン;(S)−酢酸6−{2−[3−(2−ブロモ−フェニル)−6−フルオロ−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル]−ビニル}−ピリジン−2−イルメチルエステル;(S)−ジエチルアミノ−酢酸6−{2−[3−(2−クロロ−フェニル)−6−フルオロ−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル]−ビニル}−ピリジン−2−イルメチルエステル;(S)−3−(2−クロロ−フェニル)−2−[2−(6−ジフルオロメチル−ピリジン−2−イル)−ビニル]−6−フルオロ−3H−キナゾリン−4−オン;(S)−3−(2−クロロ−フェニル)−6−フルオロ−2−[2−(6−メトキシ−ピリジン−2−イル)−ビニル]−3H−キナゾリン−4−オン;(S)−2−{2−[3−(2−クロロ−フェニル)−6−フルオロ−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル]−ビニル}−6−メチル−ニコチノニトリル;(S)−2−{2−[3−(2−クロロ−フェニル)−6−フルオロ−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル]−エチル}−6−メチル−ニコチノニトリル;(S)−3−(2−クロロ−フェニル)−6−フルオロ−2−(2−ピリミジン−2−イル−エチル)−3H−キナゾリン−4−オン;(S)−3−(2−クロロ−フェニル)−2−[2−(4,6−ジメチル−ピリミジン−2−イル)−ビニル}−6−フルオロ−3H−キナゾリン−4−オン;(S)−2−{2−[3−(2−クロロ−フェニル)−6−フルオロ−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル]−ビニル}−ニコチノニトリル;(S)−3−(2−クロロ−フェニル)−6−フルオロ−2−(2−{6−[(3−メチル−ブチルアミノ)−メチル]−ピリジン−2−イル}−エチル)−3H−キナゾリン−4−オン;(S)−2−{2−[3−(2−クロロ−フェニル)−6−フルオロ−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル]−エチル}−ニコチノニトリル;(S)−2−[2−(6−クロロ−4−オキソ−3−o−トリル−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル)−ビニル]−ベンゾニトリル;(S)−2−{2−[3−(2−クロロ−フェニル)−6−フルオロ−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル]−ビニル}−4−メチル−ベンゾニトリル;(S)−3−(2−ブロモ−フェニル)−6−フルオロ−2−[2−(6−ヒドロキシメチル−ピリジン−2−イル)−ビニル]−3H−キナゾリン−4−オン;および、(S)−3−(2−クロロ−フェニル)−6−フルオロ−2−[2−(6−ピロリジン−1−イルメチル−ピリジン−2−イル)−ビニル]−3H−キナゾリン−4−オン;(B) (S)−6−フルオロ−2−[2−(2−フルオロ−フェニル)−ビニル]−3−(2−メチル−ピリジン−3−イル)−3H−キナゾリン−4−オン;(S)−2−{2−[6−フルオロ−3−(2−メチル−ピリジン−3−イル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル]−ビニル}−ベンゾニトリル;(S)−2−{2−[6−フルオロ−3−(2−メチルピリジン−3−イル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル]−ビニル}−ベンゾニトリル;(S)−2−{2−[3−(2−クロロ−ピリジン−3−イル)−6−フルオロ−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル]−ビニル}−ベンゾニトリル;(S)−2−{2−[6−フルオロ−3−(2−メチル−ピリジン−3−イル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル]−ビニル}−4−メチル−ベンゾニトリル;(S)−2−{2−[3−(2−メチル−ピリジン−3−イル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル]−ビニル}−ベンゾニトリル;(S)−6−フルオロ−3−(2−メチル−ピリジン−3−イル)−2−[2−(チアゾール−2−イル)−ビニル]−3H−キナゾリン−4−オン;(S)−6−フルオロ−3−(2−メチル−ピリジン−3−イル)−2−[2−(2−メチル−チアゾール−4−イル)−ビニル]−3H−キナゾリン−4−オン;(S)−6−フルオロ−3−(2−メチル−ピリジン−3−イル)−2−[2−(4−メチル−チアゾール−4−イル)−ビニル]−3H−キナゾリン−4−オン;(S)−2−[2−(5−ジエチルアミノメチル−2−フルオロ−フェニル)−ビニル]−6−フルオロ−3−(2−メチル−ピリジン−3−イル)−3H−キナゾリン−4−オン;(S)−6−フルオロ−2−[2−(2−フルオロ−5−ピロリジン−1−イルメチル−フェニル)−ビニル]−3−(2−メチル−ピリジン−3−イル)−3H−キナゾリン−4−オン;(S)−3−(2−クロロ−ピリジン−3−イル)−2−[2−(2−フルオロ−フェニル)−ビニル]−3H−キナゾリン−4−オン;(S)−3−(2−クロロ−ピリジン−3−イル)−6−フルオロ−2−[2−(6−メチル−フェニル−2−イル)−ビニル]−3H−キナゾリン−4−オン;(S)−3−(2−クロロ−ピリジン−3−イル)−6−フルオロ−2−[2−(フルオロ−フェニル)−ビニル]−3H−キナゾリン−4−オン;(S)−6−クロロ−2−[2−(2−フルオロ−フェニル)−ビニル]−3−(2−メチル−ピリジン−3−イル)−3H−キナゾリン−4−オン;(S)−6−クロロ−2−[2−(2−フルオロ−フェニル)−ビニル]−3−(3−メチル−1−オキシ−ピリジン−4−イル)−3H−キナゾリン−4−オン;(S)−3−{2−(3−(2−クロロ−ピリジン−3−イル)−6−フルオロ−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル]−ビニル}−ベンズアルデヒド;(S)−3−{2−[3−(2−クロロ−ピリジン−3−イル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル]−ビニル}−ベンズアルデヒド;(S)−3−(2−クロロ−ピリジン−3−イル)−6−フルオロ−2−[2−(3−ヒドロキシメチル−フェニル)−ビニル]−3H−キナゾリン−4−オン;(S)−3−(2−クロロ−ピリジン−3−イル)−2−{2−[3−(1,4−ジオキサ−8−アザ−スピロ[4.5]デセン−8−イルメチル−フェニル]−ビニル}−6−フルオロ−3H−キナゾリン−4−オン;(S)−3−(2−クロロ−ピリジン−3−イル)−6−フルオロ−2−{2−[3−(4−ピロリジン−1−イル−ピペリジン−1−イルメチル)−フェニル]−ビニル}−3H−キナゾリン−4−オン;(S)−2−{2−[3−(2−クロロ−ピリジン−3−イル)−6−フルオロ−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル]−ビニル}−ベンゾニトリル;(S)−2−{2−[3−(2−クロロ−ピリジン−3−イル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル]−ビニル}−ベンゾニトリル;(S)−2−[2−(2−フルオロ−フェニル)−ビニル]−3−(2−メチル−ピリジン−3−イル)−3H−キナゾリン−4−オン;(S)−3−(2−クロロ−ピリジン−3−イル)−6−フルオロ−2−[2−ヒドロキシ−フェニル)−ビニル]−3H−キナゾリン−4−オン;(S)−6−フルオロ−3−(2−メチル−ピリジン−3−イル)−2−[2−(メチル−チアゾール−4−イル−エチル]−3H−キナゾリン−4−オン;(S)−6−フルオロ−3−(2−クロロ−ピリジン−3−イル)−2−[2−(2−ジメチルアミノ−メチルチアゾール−4−イル)−ビニル]−3H−キナゾリン−4−オン;(S)−2−[2−(5−ジエチルアミノメチル−2−フルオロ−フェニル)−ビニル]−6−フルオロ−3−(4−メチル−ピリジン−3−イル)−3H−キナゾリン−4−オン;(S)−4−ジエチルアミノメチル−2−{(2−[6−フルオロ−3−(4−メチル−ピリジン−3−イル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル]−ビニル}−ベンゾニトリル;(S)−2−[2−(5−ジエチルアミノメチル−2−フルオロ−フェニル)−ビニル]−6−フルオロ−3−(3−メチル−ピラジン−2−イル)−3H−キナゾリン−4−オン;(S)−6−フルオロ−3−(2−メチル−ピリジン−3−イル)−2−[2−(2−ジメチルアミノ−メチルチアゾール−4−イル)−ビニル]−3H−キナゾリン−4−オン;(S)−6−フルオロ−3−(2−メチル−ピリジン−3−イル)−2−[2−(2−メチル−オキサゾール−4−イル)−ビニル]−3H−キナゾリン−4−オン;(S)−6−フルオロ−3−(2−クロロ−ピリジン−3−イル)−2−[2−(チアゾール−2−イル)−ビニル]−3H−キナゾリン−4−オン;(S)−6−フルオロ−3−(4−メチル−ピリジン−3−イル)−2−[2−(4−メチル−チアゾール−2−イル)−ビニル]−3H−キナゾリン−4−オン;(S)−3−(2−クロロ−ピリジン−3−イル)−6−フルオロ−2−[2−(2−ヒドロキシ−フェニル)−ビニル]−3H−キナゾリン−4−オン;および、(S)−6−フルオロ−2−[2−(2−フルオロ−5−ピロリジン−1−イルメチル−フェニル)−エチル]−3−(2−メチル−ピリジン−3−イル)−3H−キナゾリン−4−オン;ならびに(F) 式:【化7】

[式中、V、X、YおよびZは、全て炭素であるか、または、それらのうちの1つが窒素であり、かつ、その他が炭素であり;R1、R2、R3、R4およびR5の各々は、独立に、水素、ハロゲン、(C1−C6)アルキル、トリフルオロメチル、シアノ、(C1−C6)アルコキシ、(C1−C6)アルキルチオおよびC(=O)−O−(C1−C6)アルキルから選択されるが、ただし、(a)各V、XおよびZが炭素である時、R1がR5と同一であることはできず;(b)R1およびR5の少なくとも1つは、水素以外である必要があり;(c)V、X、YまたはZが窒素である時、それぞれ、R5、R4、R3またはR2は、存在せず;環Aは、縮合ヘテロ芳香族環であり、該ヘテロ芳香族環が5員環ヘテロ芳香族環または6員環ヘテロ芳香族環であり、その6員環ヘテロ芳香族環は、二環系の両環に共通な炭素原子と合わさって、式:【化8】

を有し、その5員環ヘテロ芳香族環は、二環系の両環に共通な炭素原子と合わさって、式:【化9】

を有し、前記環の位置“A”、“B”、“D”および“E”は、独立に、炭素または窒素から選択されてもよく;前記環の位置“F”、“G”および“J”は、独立に、炭素、窒素、酸素または硫黄から選択されてもよいが、ただし、(a)“F”、“G”または“J”の2つより多くがヘテロ原子である場合、前記5員環ヘテロ芳香族環は、(1,2,3)−トリアゾール、(1,2,3)チアジアゾール、(1,2,5)チアジアゾールおよび(1,2,5)ジアザオキサゾールからなる群より選択され;(b)“F”、“G”または“J”のうちの2つがヘテロ原子である場合、そのヘテロ原子の1つのみが、酸素または硫黄であってもよく;前記縮合ヘテロ芳香族環は、水素;(C1−C6)アルキル;ハロゲン;トリフルオロメチル;アミノ−(CH2n−;(C1−C6)アルキルアミノ−(CH2n−;ジ(C1−C6)アルキル−アミノ−(CH2n−;(C1−C6)アルコキシ;ヒドロキシ(C1−C6)アルキル;(C1−C6)アルキル−O−(C1−C6)アルキル−;−CN;(C1−C6)アルキル−CO−O−(C1−C6)アルキル−;(C1−C6)アルキル−O−CO−O(C1−C6)アルキル;(C1−C6)アルキル−CO−O−;ヒドロキシ;−NO2;R15−C−(=O)−;R15−O−C(=O)−;ジ(C1−C6)アルキル−N−C(=O)−;(C3−C7)シクロアルキルおよびR15−NH−C(=O)−;ならびに、ハロ、(C1−C6)アルキル、−CNまたは−CF3で任意に置換されたフェニルより選択される置換基と追加の結合を形成することのできる炭素または窒素のいずれか上を、任意に、独立に、置換されていてもよく;R6は、式Ph1で表されるフェニルまたは5員環ヘテロ環もしくは6員環ヘテロ環であり、その6員環ヘテロ環は、式:【化10】

[式中、“N”は、窒素である。]を有し、前記環の位置“K”、“L”および“M”は、独立に、炭素または窒素より選択されてもよく、ただし、“K”、“L”または“M”の1つのみが窒素であってもよく;その5員環ヘテロ環は、式:【化11】

を有し、前記環の位置“P”、“Q”および“T”は、独立に、炭素、窒素、酸素または硫黄より選択されてもよく、ただし、“P”、“Q”または“T”の1つのみが酸素または硫黄であってもよく、“P”、“Q”または“T”の少なくとも1つは、ヘテロ原子である必要があり;前記Ph1は、式:【化12】

[式中、各R15は、独立に、水素または(C1−C6)アルキルである。]で表される基であり;R9、R10およびR11の各々は、独立に、水素;1個〜3個のハロゲン原子で任意に置換された(C1−C6)アルキル;ハロ;CF3;1個〜3個のハロゲン原子で任意に置換された(C1−C6)アルコキシ;(C1−C6)アルキルチオ;R16O−(CH2p−;(C1−C6)アルキル−NH−(CH2p−;ジ(C1−C6)アルキル−N−(CH2p−;(C3−C7)シクロアルキル−NH−(CH2p−;H2N−(C=O)−(CH2p−;(C1−C6)アルキル−HN−(C=O)−(CH2p−;ジ(C1−C6)アルキル−N−(C=O)−(CH2p−;(C3−C7)シクロアルキル−NH−(C=O)−(CH2p−;R16O−(C=O)−(CH2p−;(C1−C6)アルキル−(O=C)−O−(C1−C6)アルキル−;(C1−C6)アルキル−O−(O=C)−O−(C1−C6)−アルキル−;(C1−C6)アルキル−(O=C)−O−;(C1−C6)アルキル−(O=C)−NH−(CH2p−;H(O=C)−NH−(CH2p−;(C1−C6)アルキル−(O=C)−N[(C1−C6)アルキル](CH2p−;H(O=C)−N−[(C1−C6)アルキル](CH2p−;ヒドロキシ;H−C(=O)−(CH2p−;(C1−C6)アルキル−C(=O)−;(C1−C6)アルキル−O−C(=O)−;R15−(CH2p−O−C(=O)−;アミノ−(CH2p−;ヒドロキシ−(C1−C6)アルキル−;(C1−C6)アルキル−O−(C1−C6)アルキル−;および、シアノから選択され;R7、R12およびR13の各々は、独立に、水素;1個〜3個のハロゲン原子で任意に置換された(C1−C6)アルキル;ハロゲン;CF3;1個〜3個のハロゲン原子で任意に置換された(C1−C6)アルコキシ;(C1−C6)アルキルチオ;R16O−(CH2p−;(C1−C6)アルキル−NH−(CH2p−;ジ(C1−C6)アルキル−N−(CH2p−;(C3−C7)シクロアルキル−NH−(CH2p−;H2N−(C=O)−(CH2p−;(C1−C6)アルキル−HN−(C=O)−(CH2p−;ジ(C1−C6)アルキル−N−(C=O)−(CH2p−;(C3−C7)シクロアルキル−NH−(C=O)−(CH2p−;R16O−(C=O)−(CH2p−;(C1−C6)アルキル−(O=C)−O−(C1−C6)アルキル−;(C1−C6)アルキル−O−(O=C)−O−(C1−C6)−アルキル−;(C1−C6)アルキル−(O=C)−O−;(C1−C6)アルキル−(O=C)−NH−(CH2p−;H(O=C)−NH−(CH2p−;(C1−C6)アルキル−(O=C)−N−[(C1−C6)アルキル](CH2p;H(O=C)−N−[(C1−C6)アルキル](CH2p−;ヒドロキシ;H−C(=O)−(CH2p−;(C1−C6)アルキル−C(=O)−;(C1−C6)アルキル−O−C(=O)−;R15−(CH2p−O−C(=O)−;アミノ−(CH2p−;ヒドロキシ−(C1−C6)アルキル−;(C1−C6)アルキル−O−(C1−C6)アルキル−;−CHO;および、シアノから選択され;各R14は、独立に、水素またはハロゲンであり;各R16は、独立に、水素、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルキル−(C=O)−、(C1−C6)アルキル−O−(C=O)−、(C1−C6)アルキル−NH−(C=O)−またはジ(C1−C6)アルキル−N−(C=O)−であり;各々は、水素、シアノ、(C1−C6)アルキル、ハロゲン、トリフルオロメチル、−CHOまたは(C1−C6)アルコキシであり;nは、0〜3の整数であり;pは、0〜3の整数であり;点線で表した結合は、任意の二重結合であるが;ただし、R11が水素である時、R13およびR14の1つは、水素以外である。]で表されるアトロプ異性体;であると定義される、前記薬剤。
【請求項7】 前記ドーパミンアゴニスト療法が、L−ドーパの投与または末梢ドーパデカルボキシラーゼの阻害剤と組み合わせたL−ドーパの投与を含む処置である、請求項6に記載の薬剤。
【請求項8】 前記末梢ドーパデカルボキシラーゼの阻害剤がカルビドーパまたはベンゼルアジドである、請求項7に記載の薬剤。
【請求項9】 前記化合物が、群(A)の化合物またはその薬学的に許容可能な塩である、請求項6に記載の薬剤。
【請求項10】 前記化合物が、群(B)の化合物またはその薬学的に許容可能な塩である、請求項6に記載の薬剤。
発明の詳細な説明
【0001】
【産業上の利用分野】本発明は、ドーパミンアゴニスト療法の使用によって生ずる哺乳動物、例えば、ヒトのジスケネジーを処置するために、AMPAレセプターアンタゴニストを投与する方法に関する。本発明でいうドーパミンアンタゴニスト療法は、概して、中枢神経系の疾患、例えば、パーキンソン病の処置に使用される。詳しくは、本発明は、PCT国際出願Nos. PCT/IB97/00134(1997年2月17日出願)、米国仮特許出願No. 60/038905(1997年2月28日出願)、米国仮特許出願No. 60/049082(1997年6月9日出願)、米国仮特許出願No.60/049083(1997年6月9日出願)、米国仮特許出願No. 60/038540(1997年2月28日出願)、発明者としてBertrand L. Chenard,Williard M. Welch and Anthony R. Reinholdによって1997年7月21日に出願された“Quinazorin-4-one AMPA Antagonists"と題する米国仮特許出願および発明者としてBertrand L. Chenard and Williard M. Welchによって1997年8月27日に出願された“Novel Atroisomers Of 2,3-Disubstituted-(5,6)-Heteroarylfused-Pyrimidin-4-ones”と題する米国仮特許出願に開示されており、特許請求されている1種以上のAMPAレセプターアンタゴニストを使用するこのようなジスケネジーの処置に関する。前述の米国仮特許出願およびPCT国際特許出願は、それらの実体を参考とすることによって本明細書に組み込む。
【0002】
【従来の技術】ジスケネジーは、付随意の身体的運動であり、例えば、舞踏病、震え、バリスム、ジストニー、アテトーシス、ミオクローヌスおよびチックを挙げることができる。ジスケネジーは、パーキンソン病の身体的症状の処置によって生ずることが多い。パーキンソン病は、震え、硬直、運動緩徐および体位不安定性を特徴とする。このような運動性の異常は、ドーパミンレセプター刺激を増大する療法によって軽減することができる。これら療法としては、ドーパミンレセプターを直接刺激する薬剤(例えば、ブロモクリプチン)またはドーパミンのレベルを増大する薬剤(例えば、L−ドーパ、または、ドーパミン代謝を阻害する薬剤)が挙げられる。本発明において、ドーパミンレセプター刺激を増大するこのような処置は、概して、ドーパミンアゴニスト療法と称す。パーキンソン病を処置するためのドーパミンアゴニスト療法の慢性投与期間の後、新たな運動性異常が現れる。ドーパミンアゴニスト療法に付随する運動の異常としては、舞踏病ジスケネジーおよびジストニーが挙げられる。本発明は、以下に規定するようなAMPAレセプターアンタゴニストの投与を介する中枢神経系(CNS)疾患、特に、パーキンソン病の処置おけるドーパミンアゴニスト療法に付随するジスケネジーの処置に関する。
【0003】本発明に従い使用することのできる化合物は、グルタメートレセプターのAMPAサブタイプのアンタゴニストである。グルタメートは、哺乳動物の中枢神経系における主要な刺激神経伝達体である。グルタメートのシナプス伝達は、α−アミノ−3−ヒドロキシ−5−メチル−4−イソオキサゾールプロピオン酸(AMPA)、N−メチル−D−アスパルテート(NMDA)、カイニン酸(KA)およびメタボトロピック(metabotropic)レセプターを含む数種のファミリーによって媒介される。AMPAレセプターサブタイプは、運動に関する領域を含めて、脳全体の迅速な興奮伝達を媒介する。AMPAレセプターアンタゴニストの投与を介してAMPAレセプターを阻害することによって、ドーパミンアゴニスト療法に付随するジスケネジーは、以下に記載するように、本発明に従い、処置される。
【0004】AMPAレセプターアンタゴニストは、以下の発行された米国特許(特許番号を列挙し、続いて、親出願の発行日を列挙する)を含め、幾つかの公開された特許に言及されている:5,654,303(1997年8月5日);5,639,751(1997年6月17日);5,614,532(1997年5月25日);5,614,508(1997年5月25日);5,606,062(1997年2月25日);5,580,877(1996年12月3日);5,559,125(1996年9月24日);5,559,106(1996年9月24日);5,532,236(1996年7月2日);5,527,810(1996年6月18日);5,521,174(1996年5月28日);5,519,019(1996年5月21日);5,514,680(1996年5月7日);5,631,373(1997年5月20日);5,622,952(1997年4月22日);5,620,979(1997年4月15日);5,510,338(1996年4月23日);5,504,085(1996年4月2日);5,475,008(1995年12月12日);5,446,051(1995年8月29日);5,426,106(1995年6月20日);5,420,155(1995年5月30日);5,407,935(1995年4月18日);5,399,696(1995年3月21日);5,395,827(1995年3月7日);5,376,748(1994年12月27日);5,364,876(1994年11月15日);5,356,902(1994年10月18日);5,342,946(1994年8月30日);5,268,378(1993年12月7日);および、5,252,584(1993年10月12日)。
【0005】
【課題を解決するための手段】本発明は、哺乳動物、例えば、ヒトのドーパミンアゴニスト療法に付随するジスキネジーを処置する方法であって、前記哺乳動物に、群(A)、(B)、(C)、(D)、(E)もしくは(F)の内に入る化合物、または、前記化合物の薬学的に許容可能な塩の前記ジスキネジーを処置するのに有効な量を投与することを含み、群(A)、(B)、(C)、(D)、(E)および(F)が、以下のように:(A) (S)−3−(2−クロロ−フェニル)−2−[2−(5−ジエチルアミノメチル−2−フルオロ−フェニル)−ビニル]−6−フルオロ−3H−キナゾリン−4−オン;(S)−3−(2−クロロ−フェニル)−2−[2−(6−ジエチルアミノメチル−ピリジン−2−イル)−ビニル]−6−フルオロ−3H−キナゾリン−4−オン;(S)−3−(2−クロロ−フェニル)−2−[2−(4−ジエチルアミノメチル−ピリジン−2−イル)−ビニル]−6−フルオロ−3H−キナゾリン−4−オン;(S)−3−(2−クロロ−フェニル)−2−[2−(6−エチルアミノメチル−ピリジン−2−イル)−ビニル]−6−フルオロ−3H−キナゾリン−4−オン;(S)−3−(2−ブロモ−フェニル)−2−[2−(6−ジエチルアミノメチル−ピリジン−2−イル)−ビニル]−6−フルオロ−3H−キナゾリン−4−オン;(S)−3−(2−クロロ−フェニル)−6−フルオロ−2−[2−(6−メトキシメチル−ピリジン−2−イル)−ビニル]−3H−キナゾリン−4−オン;(S)−3−(2−クロロ−フェニル)−6−フルオロ−2−[2−(4−メチル−ピリミジン−2−イル)−ビニル]−3H−キナゾリン−4−オン;(S)−3−(2−クロロ−フェニル)−6−フルオロ−2−{2−[6−イソプロピルアミノ−メチル)−ピリジン−2−イル]−エチル}−3H−キナゾリン−4−オン;(S)−6−フルオロ−2−[2−(2−メチル−チアゾール−4−イル)−ビニル]−3−(2−メチル−フェニル)−3H−キナゾリン−4−オン;(S)−3−(2−クロロ−フェニル)−6−フルオロ−2−[2−(2−メチル−チアゾール−4−イル)−ビニル]−3H−キナゾリン−4−オン;(S)−2−[2−[2−ジメチルアミノメチル−チアゾール−4−イル)−ビニル]−6−フルオロ−3−(2−フルオロ−フェニル)−3H−キナゾリン−4−オン;(S)−3−(2−ブロモ−フェニル)−6−フルオロ−2−[2−(2−メチル−チアゾール−4−イル)−ビニル]−3H−キナゾリン−4−オン;(S)−3−(2−ブロモ−フェニル)−2−(2−ピリジン−2−イル−ビニル)−3H−キナゾリン−4−オン;(S)−3−(2−クロロ−フェニル)−6−フルオロ−2−(2−ピリジン−2−イル−ビニル)−3H−キナゾリン−4−オン;(S)−3−(2−ブロモ−フェニル)−2−(2−ピリジン−2−イル−ビニル)−3H−キナゾリン−4−オン;(S)−6−クロロ−2−(2−ピリジン−2−イル−ビニル)−3−o−トリル−3H−キナゾリン−4−オン;(S)−3−(2−クロロ−フェニル)−2−[2−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−ビニル]−3H−キナゾリン−4−オン;(S)−6−クロロ−2−[2−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−ビニル]−3−o−トリル−3H−キナゾリン−4−オン;(S)−3−(2−クロロ−フェニル)−6−フルオロ−2−(2−ピリジン−2−イル−エチル)−3H−キナゾリン−4−オン;(S)−6−{2−[3−(2−クロロ−フェニル)−6−フルオロ−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル]−ビニル}−ピリジン−2−カルボアルデヒド;(S)−3−(2−クロロ−フェニル)−6−フルオロ−2−[2−(6−メチルアミノメチル−ピリジン−2−イル)−ビニル]−3H−キナゾリン−4−オン;(S)−N−(6−{2−[3−(2−クロロ−フェニル)−6−フルオロ−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル]−ビニル}−ピリジン−2−イルメチル)−N−メチル−アセトアミド;(S)−6−{2−[3−(2−クロロ−フェニル)−6−フルオロ−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル]−ビニル}−ピリジン−2−カルボニトリル;(S)−3−(2−フルオロ−フェニル)−2−(2−ピリジン−2−イル−ビニル)−3H−キナゾリン−4−オン;(S)−3−(2−ブロモ−フェニル)−6−フルオロ−2−(2−ピリジン−2−イル−ビニル)−3H−キナゾリン−4−オン;(S)−3−(4−ブロモ−2−クロロ−フェニル)−6−フルオロ−2−(2−ピリジン−2−イル−ビニル)−3H−キナゾリン−4−オン;(S)−3−(2−クロロ−フェニル)−2−[2−(6−ジエチルアミノ)メチル−ピリジン−2−イル)−ビニル]−3H−キナゾリン−4−オン;(S)−N−(6−{2−[3−(2−クロロ−フェニル)−6−フルオロ−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル]−ビニル}−ピリジン−2−イルメチル)−N−エチル−アセトアミド;(S)−3−(2−クロロ−フェニル)−6−フルオロ−2−[2−(6−フルオロメチル−ピリジン−2−イル)−ビニル]−3H−キナゾリン−4−オン;(S)−3−(2−クロロ−フェニル)−6−フルオロ−2−[2−(6−ピロリジン−1−イルメチル−ピリジン−2−イル)−エチル]−3H−キナゾリン−4−オン;(S)−3−(2−クロロ−フェニル)−2−[2−(6−{[エチル(2−ヒドロキシ−エチル)−アミノ]−メチル}−ピリジン−2−イル)−ビニル]−6−フルオロ−3H−キナゾリン−4−オン;(S)−3−(2−クロロ−フェニル)−6−フルオロ−2−{2−[6−(イソプロピルアミノ−メチル)−ピリジン−2−イル]−ビニル}−3H−キナゾリン−4−オン;(S)−3−(2−クロロ−フェニル)−6−フルオロ−2−{2−[6−(2−メチル−ピペリジン−1−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−ビニル}−3H−キナゾリン−4−オン;(S)−3−(2−クロロ−フェニル)−2−[2−(6−エトキシメチル−ピリジン−2−イル)−ビニル]−6−フルオロ−3H−キナゾリン−4−オン;(S)−3−(2−クロロ−フェニル)−2−{2−[6−(2,5−ジヒドロ−ピロール−1−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−ビニル}−6−フルオロ−3H−キナゾリン−4−オン;(S)−3−(2−クロロ−フェニル)−6−フルオロ−2−{2−[6−(4−メチル−ピペリジン−1−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−ビニル}−3H−キナゾリン−4−オン;(S)−6−ブロモ−2−[2−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−ビニル]−3−o−トリル−3H−キナゾリン−4−オン;(S)−6−ブロモ−2−(2−ピリジン−2−イル−ビニル)−3−o−トリル−3H−キナゾリン−4−オン;(S)−6−フルオロ−3−(2−フルオロ−フェニル)−2−(2−ピリジン−2−イル−ビニル)−3H−キナゾリン−4−オン;(S)−3−(2−クロロ−フェニル)−6−メチル−2−(2−ピリジン−2−イル−ビニル)−3H−キナゾリン−4−オン;(S)−3−(2−クロロ−フェニル)−2−[2−(6−ジメチルアミノメチル−ピリジン−2−イル)−ビニル]−6−フルオロ−3H−キナゾリン−4−オン;(S)−6−フルオロ−3−(2−フルオロ−フェニル)−2−[2−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−ビニル]−3H−キナゾリン−4−オン;(S)−3−(2−クロロ−フェニル)−2−[2−(6−{[(2−ジメチルアミノ−エチル)−メチル−アミノ]−メチル}−ピリジン−2−イル)−ビニル]−6−フルオロ−3H−キナゾリン−4−オン;(S)−3−(2−クロロ−フェニル)−6−フルオロ−2−[2−(6−ヒドロキシメチル−ピリジン−2−イル)−ビニル]−3H−キナゾリン−4−オン;(S)−酢酸6−{2−[3−(2−クロロ−フェニル)−6−フルオロ−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル]−ビニル}ピリジン−2−イルメチルエステル;(S)−6−{2−[3−(2−ブロモ−フェニル)−6−フルオロ−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル]−ビニル}−ピリジン−2−カルボアルデヒド;(S)−3−(2−ブロモ−フェニル)−2−[2−(6−ジエチルアミノメチル−ピリジン−2−イル)−ビニル]−3H−キナゾリン−4−オン;(S)−酢酸6−{2−[3−(2−ブロモ−フェニル)−6−フルオロ−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル]−ビニル}−ピリジン−2−イルメチルエステル;(S)−ジエチルアミノ−酢酸6−{2−[3−(2−クロロ−フェニル)−6−フルオロ−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル]−ビニル}−ピリジン−2−イルメチルエステル;(S)−3−(2−クロロ−フェニル)−2−[2−(6−ジフルオロメチル−ピリジン−2−イル)−ビニル]−6−フルオロ−3H−キナゾリン−4−オン;(S)−3−(2−クロロ−フェニル)−6−フルオロ−2−[2−(6−メトキシ−ピリジン−2−イル)−ビニル]−3H−キナゾリン−4−オン;(S)−2−{2−[3−(2−クロロ−フェニル)−6−フルオロ−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル]−ビニル}−6−メチル−ニコチノニトリル;(S)−2−{2−[3−(2−クロロ−フェニル)−6−フルオロ−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル]−エチル}−6−メチル−ニコチノニトリル;(S)−3−(2−クロロ−フェニル)−6−フルオロ−2−(2−ピリミジン−2−イル−エチル)−3H−キナゾリン−4−オン;(S)−3−(2−クロロ−フェニル)−2−[2−(4,6−ジメチル−ピリミジン−2−イル)−ビニル]−6−フルオロ−3H−キナゾリン−4−オン;(S)−2−{2−[3−(2−クロロ−フェニル)−6−フルオロ−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル]−ビニル}−ニコチノニトリル;(S)−3−(2−クロロ−フェニル)−6−フルオロ−2−(2−{6−[(3−メチル−ブチルアミノ)−メチル]−ピリジン−2−イル}−エチル)−3H−キナゾリン−4−オン;(S)−2−{2−[3−(2−クロロ−フェニル)−6−フルオロ−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル]−エチル}−ニコチノニトリル;(S)−2−[2−(6−クロロ−4−オキソ−3−o−トリル−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル)−ビニル]−ベンゾニトリル;(S)−2−{2−[3−(2−クロロ−フェニル)−6−フルオロ−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル]−ビニル}−4−メチル−ベンゾニトリル;(S)−3−(2−ブロモ−フェニル)−6−フルオロ−2−[2−(6−ヒドロキシメチル−ピリジン−2−イル)−ビニル]−3H−キナゾリン−4−オン;および、(S)−3−(2−クロロ−フェニル)−6−フルオロ−2−[2−(6−ピロリジン−1−イルメチル−ピリジン−2−イル)−ビニル]−3H−キナゾリン−4−オン;(B) (S)−6−フルオロ−2−[2−(2−フルオロ−フェニル)−ビニル]−3−(2−メチル−ピリジン−3−イル)−3H−キナゾリン−4−オン;(S)−2−{2−[6−フルオロ−3−(2−メチル−ピリジン−3−イル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル]−ビニル}−ベンゾニトリル;(S)−2−{2−[6−フルオロ−3−(2−メチルピリジン−3−イル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル]−ビニル}−ベンゾニトリル;(S)−2−{2−[3−(2−クロロ−ピリジン−3−イル)−6−フルオロ−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル]−ビニル}−ベンゾニトリル;(S)−2−{2−[6−フルオロ−3−(2−メチル−ピリジン−3−イル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル]−ビニル}−4−メチル−ベンゾニトリル;(S)−2−{2−[3−(2−メチル−ピリジン−3−イル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル]−ビニル}−ベンゾニトリル;(S)−6−フルオロ−3−(2−メチル−ピリジン−3−イル)−2−[2−(チアゾール−2−イル)−ビニル]−3H−キナゾリン−4−オン;(S)−6−フルオロ−3−(2−メチル−ピリジン−3−イル)−2−[2−(2−メチル−チアゾール−4−イル)−ビニル]−3H−キナゾリン−4−オン;(S)−6−フルオロ−3−(2−メチル−ピリジン−3−イル)−2−[2−(4−メチル−チアゾール−4−イル)−ビニル]−3H−キナゾリン−4−オン;(S)−2−[2−(5−ジエチルアミノメチル−2−フルオロ−フェニル)−ビニル]−6−フルオロ−3−(2−メチル−ピリジン−3−イル)−3H−キナゾリン−4−オン;(S)−6−フルオロ−2−[2−(2−フルオロ−5−ピロリジン−1−イルメチル−フェニル−2−イル)−ビニル]−3−(2−メチル−ピリジン−3−イル)−3H−キナゾリン−4−オン;(S)−3−(2−クロロ−ピリジン−3−イル)−2−[2−(2−フルオロ−フェニル)−ビニル]−3H−キナゾリン−4−オン;(S)−3−(2−クロロ−ピリジン−3−イル)−6−フルオロ−2−[2−(6−メチル−フェニル)−ビニル]−3H−キナゾリン−4−オン;(S)−3−(2−クロロ−ピリジン−3−イル)−6−フルオロ−2−[2−(フルオロ−フェニル)−ビニル]−3H−キナゾリン−4−オン;(S)−6−クロロ−2−[2−(2−フルオロ−フェニル)−ビニル]−3−(2−メチル−ピリジン−3−イル)−3H−キナゾリン−4−オン;(S)−6−クロロ−2−[2−(2−フルオロ−フェニル)−ビニル]−3−(3−メチル−1−オキシ−ピリジン−4−イル)−3H−キナゾリン−4−オン;(S)−3−{2−(3−(2−クロロ−ピリジン−3−イル)−6−フルオロ−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル]−ビニル}−ベンズアルデヒド;(S)−3−{2−[3−(2−クロロ−ピリジン−3−イル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル]−ビニル}−ベンズアルデヒド;(S)−3−(2−クロロ−ピリジン−3−イル)−6−フルオロ−2−[2−(3−ヒドロキシメチル−フェニル)−ビニル]−3H−キナゾリン−4−オン;(S)−3−(2−クロロ−ピリジン−3−イル)−2−{2−[3−(1,4−ジオキサ−8−アザ−スピロ[4.5]デセン−8−イルメチル)−フェニル]−ビニル}−6−フルオロ−3H−キナゾリン−4−オン;(S)−3−(2−クロロ−ピリジン−3−イル)−6−フルオロ−2−{2−[3−(4−ピロリジン−1−イル−ピペリジン−1−イルメチル)−フェニル]−ビニル}−3H−キナゾリン−4−オン;(S)−2−{2−[3−(2−クロロ−ピリジン−3−イル)−6−フルオロ−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル]−ビニル}−ベンゾニトリル;(S)−2−{2−[3−(2−クロロ−ピリジン−3−イル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル]−ビニル}−ベンゾニトリル;(S)−2−[2−(2−フルオロ−フェニル)−ビニル]−3−(2−メチル−ピリジン−3−イル)−3H−キナゾリン−4−オン;(S)−3−(2−クロロ−ピリジン−3−イル)−6−フルオロ−2−[2−ヒドロキシ−フェニル)−ビニル]−3H−キナゾリン−4−オン;(S)−6−フルオロ−3−(2−メチル−ピリジン−3−イル)−2−[2−(2−メチル−チアゾール−4−イル−エチル]−3H−キナゾリン−4−オン;(S)−6−フルオロ−3−(2−クロロ−ピリジン−3−イル)−2−[2−(2−ジメチルアミノ−メチルチアゾール−4−イル)−ビニル]−3H−キナゾリン−4−オン;(S)−2−[2−(5−ジエチルアミノメチル−2−フルオロ−フェニル)−ビニル]−6−フルオロ−3−(4−メチル−ピリジン−3−イル)−3H−キナゾリン−4−オン;(S)−4−ジエチルアミノメチル−2−{2−[6−フルオロ−3−(4−メチル−ピリジン−3−イル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル]−ビニル}−ベンゾニトリル;(S)−2−[2−(5−ジエチルアミノメチル−2−フルオロ−フェニル)−ビニル]−6−フルオロ−3−(3−メチル−ピラジン−2−イル)−3H−キナゾリン−4−オン;(S)−6−フルオロ−3−(2−メチル−ピリジン−3−イル)−2−[2−(2−ジメチルアミノ−メチルチアゾール−4−イル)−ビニル]−3H−キナゾリン−4−オン;(S)−6−フルオロ−3−(2−メチル−ピリジン−3−イル)−2−[2−(2−メチル−オキサゾール−4−イル)−ビニル]−3H−キナゾリン−4−オン;(S)−6−フルオロ−3−(2−クロロ−ピリジン−3−イル)−2−[2−(チアゾール−2−イル)−ビニル]−3H−キナゾリン−4−オン;(S)−6−フルオロ−3−(4−メチル−ピリジン−3−イル)−2−[2−(4−メチル−チアゾール−2−イル)−ビニル]−3H−キナゾリン−4−オン;(S)−3−(2−クロロ−ピリジン−3−イル)−6−フルオロ−2−[2−(2−ヒドロキシ−フェニル)−ビニル]−3H−キナゾリン−4−オン;および、(S)−6−フルオロ−2−[2−(2−フルオロ−5−ピロリジン−1−イルメチル−フェニル)−エチル]−3−(2−メチル−ピリジン−3−イル)−3H−キナゾリン−4−オン;(C) 3−(2−クロロ−フェニル)−6−フルオロ−2−(2−ピリジン−2−イル−ビニル)−3H−キナゾリン−4−オン;3−(2−ブロモ−フェニル)−2−(2−ピリジン−2−イル−ビニル)−3H−キナゾリン−4−オン;6−クロロ−2−(2−ピリジン−2−イル−ビニル)−3−o−トリル−3H−キナゾリン−4−オン;3−(2−クロロ−フェニル)−2−[2−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−ビニル]−3H−キナゾリン−4−オン;6−クロロ−2−[2−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−ビニル]−3−o−トリル−3H−キナゾリン−4−オン;3−(2−クロロ−フェニル)−6−フルオロ−2−(2−ピリジン−2−イル−エチル)−3H−キナゾリン−4−オン;6−{2−[3−(2−クロロ−フェニル)−6−フルオロ−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル]−ビニル}−ピリジン−2−カルボアルデヒド;3−(2−クロロ−フェニル)−6−フルオロ−2−[2−(6−メチルアミノメチル−ピリジン−2−イル)−ビニル]−3H−キナゾリン−4−オン;N−(6−{2−[3−(2−クロロ−フェニル)−6−フルオロ−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル]−ビニル}−ピリジン−2−イルメチル)−N−メチル−アセトアミド;3−(2−クロロ−フェニル)−2−[2−(4−ジエチルアミノメチル−ピリジン−2−イル)−ビニル]−6−フルオロ−3H−キナゾリン−4−オン;6−{2−[3−(2−クロロ−フェニル)−6−フルオロ−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル]−ビニル}−ピリジン−2−カルボニトリル;3−(2−フルオロ−フェニル)−2−(2−ピリジン−2−イル−ビニル)−3H−キナゾリン−4−オン;3−(2−ブロモ−フェニル)−6−フルオロ−2−(2−ピリジン−2−イル−ビニル)−3H−キナゾリン−4−オン;3−(4−ブロモ−2−クロロ−フェニル)−6−フルオロ−2−(2−ピリジン−2−イル−ビニル)−3H−キナゾリン−4−オン;3−(2−クロロ−フェニル)−2−[2−(6−ジエチルアミノメチル−ピリジン−2−イル)−ビニル]−3H−キナゾリン−4−オン;N−(6−{2−[3−(2−クロロ−フェニル)−6−フルオロ−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル]−ビニル}−ピリジン−2−イル−メチル)−N−エチル−アセトアミド;3−(2−クロロ−フェニル)−6−フルオロ−2−[2−(6−フルオロメチル−ピリジン−2−イル)−ビニル]−3H−キナゾリン−4−オン;3−(2−クロロ−フェニル)−6−フルオロ−2−[2−(6−ピロリジン−1−イルメチル−ピリジン−2−イル)−エチル]−3H−キナゾリン−4−オン;3−(2−クロロ−フェニル)−2−[2−(6{[エチル−(2−ヒドロキシ−エチル)−アミノ]−メチル}−2−ピリジン−2−イル)−6−フルオロ−3H−キナゾリン−4−オン;3−(2−クロロ−フェニル)−6−フルオロ−2−{2−[6−(イソプロピルアミノ−メチル)−ピリジン−2−イル]−ビニル}−3H−キナゾリン−4−オン;3−(2−クロロ−フェニル)−6−フルオロ−2−{2−[6−(2−メチルピペリジン−1−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−ビニル}−3H−キナゾリン−4−オン;3−(2−クロロ−フェニル)−2−[2−(6−エチルアミノメチル−ピリジン−2−イル)−ビニル]−6−フルオロ−3H−キナゾリン−4−オン;3−(2−クロロ−フェニル)−2−[2−(6−エトキシメチル−ピリジン−2−イル)−ビニル]−6−フルオロ−3H−キナゾリン−4−オン;3−(2−クロロ−フェニル)−2−{2−[6−(2,5−ジヒドロ−ピロール−1−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−ビニル}−6−フルオロ−3H−キナゾリン−4−オン;3−(2−クロロ−フェニル)−6−フルオロ−2−{2−[6−(4−メチル−ピペリジン−1−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−ビニル}−3H−キナゾリン−4−オン;6−ブロモ−2−[2−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−ビニル]−3−o−トリル−3H−キナゾリン−4−オン;6−ブロモ−2−(2−ピリジン−2−イル−ビニル)−3−o−トリル−3H−キナゾリン−4−オン;6−フルオロ−3−(2−フルオロ−フェニル)−2−(2−ピリジン−2−イル−ビニル)−3H−キナゾリン−4−オン;1−ベンジル−5−(2−メチル−[1.3]ジオキソラン−2−イル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−3−カルボン酸(3−フェニルカルバモイル−フェニル)−アミド;3−(2−クロロ−フェニル)−6−メチル−2−(2−ピリジン−2−イル−ビニル)−3H−キナゾリン−4−オン;3−(2−クロロ−フェニル)−2−[2−(6−ジメチルアミノメチル−ピリジン−2−イル)−ビニル]−6−フルオロ−3H−キナゾリン−4−オン;6−フルオロ−3−(2−フルオロ−フェニル)−2−[2−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−ビニル]−3H−キナゾリン−4−オン;3−(2−クロロ−フェニル)−2−[2−(6−{[(2−ジメチルアミノ−エチル)−メチル−アミノ]−メチル}−ピリジン−2−イル)−ビニル]−6−フルオロ−3H−キナゾリン−4−オン;3−(2−クロロ−フェニル)−6−フルオロ−2−[2−(6−ヒドロキシメチル−ピリジン−2−イル)−ビニル]−3H−キナゾリン−4−オン;酢酸6−{2−[3−(2−クロロ−フェニル)−6−フルオロ−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル]−ビニル}−ピリジン−2−イルメチルエステル;6−{2−[3−(2−ブロモ−フェニル)−6−フルオロ−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル]−ビニル}−ピリジン−2−カルボアルデヒド;3−(2−ブロモ−フェニル)−2−[2−(6−ジエチルアミノメチル−ピリジン−2−イル)−ビニル]−6−フルオロ−3H−キナゾリン−4−オン;3−(2−ブロモ−フェニル)−2−[2−(6−ジエチルアミノメチル−ピリジン−2−イル)−ビニル]−3H−キナゾリン−4−オン;酢酸6−{2−[3−(2−ブロモ−フェニル)−6−フルオロ−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル]−ビニル}−ピリジン−2−イルメチルエステル;3−(2−クロロ−フェニル)−6−フルオロ−2−[2−(6−メトキシメチル−ピリジン−2−イル)−ビニル]−3H−キナゾリン−4−オン;ジエチルアミノ−酢酸6−{2−[3−(2−クロロ−フェニル)−6−フルオロ−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル]−ビニル}−ピリジン−2−イルメチルエステル;6−フルオロ−3−(2−メチル−ピリジン−3−イル)−2−[2−(2−メチル−チアゾール−4−イル)−ビニル]−3H−キナゾリン−4−オン;3−(2−ブロモ−フェニル)−6−フルオロ−2−[2−(6−ヒドロキシメチル−ピリジン−2−イル)−ビニル]−3H−キナゾリン−4−オン;および、3−(2−クロロ−フェニル)−6−フルオロ−2−[2−(6−ピロリジン−1−イルメチル−ピリジン−2−イル)−ビニル]−3H−キナゾリン−4−オン;(D) 6−クロロ−3−(2−クロロ−フェニル)−2−[2−ヒドロキシ−2−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−ビニル]−3H−キナゾリン−4−オン;2−{2−[3−(2−クロロ−フェニル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル]−1−ヒドロキシ−ビニル}−ニコチノニトリル;2−{2−[3−(2−クロロ−ピリジン−3−イル)−6−フルオロ−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル]−1−ヒドロキシ−ビニル}−ニコチノニトリル;2−{2−[6−クロロ−3−(2−メチル−フェニル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル]−1−ヒドロキシ−ビニル}−ニコチノニトリル;3−(2−クロロ−フェニル)−2−[2−(3−ジエチルアミノメチル−フェニル)−2−ヒドロキシ−エチル]−6−フルオロ−3H−キナゾリン−4−オン;3−(2−クロロ−フェニル)−6−フルオロ−2−[2−(3−ピロリジン−1−イルメチル−フェニル)−2−ヒドロキシ−エチル]−3H−キナゾリン−4−オン;3−(2−クロロ−ピリジン−3−イル)−2−[2−(3−ジエチルアミノメチル−フェニル)−2−ヒドロキシ−エチル]−6−フルオロ−3H−キナゾリン−4−オン;2−[2−(3−ジエチルアミノメチル−フェニル)−2−ヒドロキシ−エチル]−6−フルオロ−3−(2−フルオロ−フェニル)−3H−キナゾリン−4−オン;2−[2−(3−ジエチルアミノメチル−フェニル)−2−ヒドロキシ−エチル]−3−(2−フルオロ−フェニル)−3H−キナゾリン−4−オン;2−{2−[3−(2−クロロ−ピリジン−3−イル)−6−フルオロ−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル]−1−ヒドロキシ−ビニル}−6−メチル−ニコチノニトリル;2−{2−[3−(2−クロロ−フェニル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル]−1−ヒドロキシ−ビニル}−6−メチル−ニコチノニトリル;2−{2−[6−クロロ−3−(2−クロロ−フェニル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル]−1−ヒドロキシ−ビニル}−6−メチル−ニコチノニトリル;2−{2−[3−(2−クロロ−フェニル)−6−フルオロ−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル]−1−ヒドロキシ−ビニル}−6−フルオロ−ニコチノニトリル;2−{2−[3−(2−クロロ−フェニル)−6−フルオロ−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル]−1−ヒドロキシ−ビニル}−4−フルオロ−ベンゾニトリル;2−{2−[3−(2−クロロ−フェニル)−6−フルオロ−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル]−1−ヒドロキシ−ビニル}−4−メチル−ベンゾニトリル;2−{2−[3−(2−クロロ−フェニル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−チエノ[3.2−d]ピリミジン−2−イル]−1−ヒドロキシ−ビニル}−6−メチル−ニコチノニトリル;2−{2−[3−(2−メチル−フェニル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−チエノ[3.2−d]ピリミジン−2−イル]−1−ヒドロキシ−ビニル}−6−メチル−ニコチノニトリル;2−{2−[3−(2−クロロ−ピリジン−3−イル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−チエノ[3.2−d]ピリミジン−2−イル]−1−ヒドロキシ−ビニル}−4−メチル−ベンゾニトリル;2−{2−[3−(2−クロロ−フェニル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−チエノ[3.2−d]ピリミジン−2−イル]−1−ヒドロキシ−ビニル}−4−フルオロ−ベンゾニトリル;2−{2−[3−(2−フルオロ−フェニル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−チエノ[3.2−d]ピリミジン−2−イル]−1−ヒドロキシ−ビニル}−4−メチル−ベンゾニトリル;2−{2−[3−(2−クロロ−フェニル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−チエノ[3.2−d]ピリミジン−2−イル]−1−ヒドロキシ−ビニル}−ベンゾニトリル;および、2−{2−[3−(2−クロロ−ピリジン−3−イル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−チエノ[3.2−d]ピリミジン−2−イル]−1−ヒドロキシ−ビニル}−ベンゾニトリル;3−(2−クロロ−フェニル)−6−フルオロ−2−[2−ヒドロキシ−2−(2−メチル−チアゾール−4−イル)−ビニル]−3H−キナゾリン−4−オン;3−(2−クロロ−フェニル)−6−フルオロ−2−[2−ヒドロキシ−2−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−ビニル]−3H−キナゾリン−4−オン;2−{2−[3−(2−クロロ−フェニル)−6−フルオロ−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル]−1−ヒドロキシ−ビニル}−6−メチル−ニコチノニトリル;2−{2−[3−(2−クロロ−フェニル)−6−フルオロ−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル]−1−ヒドロキシ−ビニル}−ニコチノニトリル;2−{2−[3−(2−クロロ−フェニル)−6−フルオロ−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル]−1−ヒドロキシ−ビニル}−ベンゾニトリル;2−{2−[3−(2−クロロ−ピリジン−3−イル)−6−フルオロ−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル]−1−ヒドロキシ−ビニル}−ニコチノニトリル;3−(2−クロロ−フェニル)−6−フルオロ−2−(2−ヒドロキシ−2−ピリジン−2−イル−ビニル)−3H−キナゾリン−4−オン;2−{2−[6−フルオロ−3−(2−メチル−ピリジン−3−イル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル]−1−ヒドロキシ−ビニル}−ベンゾニトリル;2−{2−[3−(2−クロロ−ピリジン−3−イル)−6−フルオロ−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル]−1−ヒドロキシ−ビニル}−ベンゾニトリル;および、3−(2−クロロ−フェニル)−2−[2−(6−ジエチルアミノメチル)−ピリジン−2−イル)−2−ヒドロキシ−ビニル]−6−フルオロ−3H−キナゾリン−4−オン;3−(2−クロロ−フェニル)−6−フルオロ−2−[2−(2−フルオロ−フェニル)−2−ヒドロキシ−エチル]−3H−キナゾリン−4−オン;(E) 3−(2−クロロ−フェニル)−6−フルオロ−2−[(ピリジン−2−イルメチル)−アミノ]−3H−キナゾリン−4−オン;6−フルオロ−3−(2−メチル−フェニル)−2−[(ピリジン−2−イルメチル)−アミノ]−3H−キナゾリン−4−オン;3−(2−クロロ−フェニル)−6−フルオロ−2−[(2−フルオロフェニル−メチル)−アミノ]−3H−キナゾリン−4−オン;3−(2−クロロ−フェニル)−2−[(2−シアノフェニル−メチル)−アミノ]−6−フルオロ−3H−キナゾリン−4−オン;3−(2−クロロ−フェニル)−2−[(6−ジエチルアミノメチルピリジン−2−イルメチル)−アミノ]−6−フルオロ−3H−キナゾリン−4−オン;3−(2−クロロ−フェニル)−6−フルオロ−2−[(6−ピロリジン−1−イルメチル−ピリジン−2−イルメチル)−アミノ]−3H−キナゾリン−4−オン;3−(2−クロロ−フェニル)−2−[(3−ピロリジン−1−イルメチル−フェニルアミノ)−メチル]−3H−チエノ[3.2−d]ピリミジン−4−オン;3−(2−メチル−フェニル)−2−[(3−ピロリジン−1−イルメチル−フェニルアミノ)−メチル]−3H−チエノ[3.2−d]ピリミジン−4−オン;3−(2−クロロ−フェニル)−2−[(2−フルオロ−フェニルアミノ)−メチル]−3H−チエノ[3.2−d]ピリミジン−4−オン;3−(2−クロロ−ピリジン−3−イル)−2−[(3−ピロリジン−1−イルメチル−フェニルアミノ)−メチル]−3H−チエノ[3.2−d]ピリミジン−4−オン;2−{[3−(2−クロロ−ピリジン−3−イル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−チエノ[3.2−d]ピリミジン−2−イルメチル]−アミノ}−ベンゾニトリル;3−(2−クロロ−フェニル)−2−[(3−ピロリジン−1−イルメチル−フェニルアミノ)−メチル]−3H−キナゾリン−4−オン;6−クロロ−3−(2−クロロ−フェニル)−2−[(3−ピロリジン−1−イルメチル−フェニルアミノ)−メチル]−3H−キナゾリン−4−オン;6−クロロ−3−(2−クロロ−フェニル)−2−[(3−ジエチルアミノメチル−フェニルアミノ)−メチル]−3H−キナゾリン−4−オン;6−クロロ−3−(2−クロロ−ピリジン−3−イル)−2−[(3−ジエチルアミノメチル−フェニルアミノ)−メチル]−3H−キナゾリン−4−オン;6−クロロ−3−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−2−[(3−ジエチルアミノメチル−フェニルアミノ)−メチル]−3H−キナゾリン−4−オン;2−{3−(2−クロロ−ピリジン−3−イル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イルメチル]−アミノ}−ベンゾニトリル;2−{[3−(2−メチル−ピリジン−3−イル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イルメチル]−アミノ}−ベンゾニトリル;2−{[6−フルオロ−3−(2−メチル−フェニル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イルメチル]−アミノ}−ニコチノニトリル;2−{[3−(2−クロロ−フェニル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イルメチル]−アミノ}−ニコチノニトリル;2−{[3−(2−クロロ−ピリジン−3−イル)−6−フルオロ−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イルメチル]−アミノ}−ベンゾニトリル;3−{[3−(2−クロロ−フェニル)−6−フルオロ−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イルメチル]−アミノ}−ベンゾニトリル;3−(2−クロロ−フェニル)−2−[(3−ジエチルアミノメチル−フェニルアミノ)−メチル]−6−フルオロ−3H−キナゾリン−4−オン;3−(2−クロロ−フェニル)−6−フルオロ−2−(ピリミジン−1−イルアミノメチル)−3H−キナゾリン−4−オン;3−(2−クロロ−ピリジン−3−イル)−6−フルオロ−2−(m−トリルアミノ−メチル)−3H−キナゾリン−4−オン;3−(2−クロロ−ピリジン−3−イル)−6−フルオロ−2−[(6−メチル−ピリジン−2−イルアミノ)−メチル]−3H−キナゾリン−4−オン;3−(2−クロロ−フェニル)−6−フルオロ−2−(ピリジン−2−イルアミノメチル)−3H−キナゾリン−4−オン;3−(2−クロロ−ピリジン−3−イル)−6−フルオロ−2−[(3−ピロリジン−1−イルメチル−フェニルアミノ)−メチル]−3H−キナゾリン−4−オン;6−フルオロ−3−(2−メチル−ピリジン−3−イル)−2−[(3−ピロリジン−1−イルメチル−フェニルアミノ)−メチル]−3H−キナゾリン−4−オン;3−(2−クロロ−フェニル)−6−フルオロ−2−[(2−フルオロ−ベンジルアミノ)−メチル]−3H−キナゾリン−4−オン;N−(3−{[3−(2−クロロ−フェニル)−6−フルオロ−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イルメチル]−アミノ}−フェニル)−アセトアミド;3−(2−クロロ−フェニル)−6−フルオロ−2−[(3−ピロリジン−1−イルメチル−フェニルアミノ)−メチル]−3H−キナゾリン−4−オン;2−{[3−(2−クロロ−フェニル)−6−フルオロ−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イルメチル]−アミノ}ニコチノニトリル;3−(2−クロロ−ピリジン−3−イル)−6−フルオロ−2−[(2−フルオロ−フェニルアミノ)−メチル]−3H−キナゾリン−4−オン;3−(2−クロロ−フェニル)−6−フルオロ−2−[(2−フルオロ−フェニルアミノ)−メチル]−3H−キナゾリン−4−オン;および、3−(2−クロロ−フェニル)−6−フルオロ−2−[(6−メチル−ピリジン−2−イルアミノ)−メチル]−3H−キナゾリン−4−オン;ならびに、(F) 式:【0006】
【化13】

[式中、V、X、YおよびZは、全て炭素であるか、または、それらのうちの1つが窒素であり、かつ、その他が炭素であり;R1、R2、R3、R4およびR5の各々が、独立に、水素、ハロゲン、(C1−C6)アルキル、トリフルオロメチル、シアノ、(C1−C6)アルコキシ、(C1−C6)アルキルチオおよびC(=O)−O−(C1−C6)アルキルから選択されるが、ただし、(a)V,XおよびZが炭素である時、R1は、R5と同一であることはできず;(b)R1およびR5の少なくとも1つは、水素以外である必要があり;(c)V、X、YまたはZが窒素である時、それぞれ、R5、R4、R3またはR2は、存在せず;環Aが、縮合ヘテロ芳香族環であり、該ヘテロ芳香族環が5員環ヘテロ芳香族環または6員環ヘテロ芳香族環であり、その6員環ヘテロ芳香族環は、二環系の両環に共通な炭素原子と合わさって、式:【0007】
【化14】

を有し、その5員環ヘテロ芳香族環は、二環系の両環に共通な炭素原子と合わさって、式:【0008】
【化15】

を有し、前記環の位置“A”、“B”、“D”および“E”は、独立に、炭素または窒素から選択されてもよく;前記環の位置“F”、“G”および“J”は、独立に、炭素、窒素、酸素または硫黄から選択されてもよいが、ただし、(a)“F”、“G”または“J”の2つより多くがヘテロ原子である場合、前記5員環ヘテロ芳香族環は、(1,2,3)−トリアゾール、(1,2,3)チアジアゾール、(1,2,5)チアジアゾールおよび(1,2,5)オキサジアゾールからなる群より選択され;(b)“F”、“G”または“J”のうちの2つがヘテロ原子である場合、そのヘテロ原子1つのみが、酸素または硫黄であってもよく;前記縮合ヘテロ芳香族環は、水素;(C1−C6)アルキル;ハロゲン;トリフルオロメチル;アミノ−(CH2n−;(C1−C6)アルキルアミノ−(CH2n−;ジ(C1−C6)アルキル−アミノ−(CH2n−;(C1−C6)アルコキシ;ヒドロキシ(C1−C6)アルキル;(C1−C6)アルキル−O−(C1−C6)アルキル−;−CN;(C1−C6)アルキル−CO−O−(C1−C6)アルキル−;(C1−C6)アルキル−O−CO−O−(C1−C6)アルキル;(C1−C6)アルキル−CO−O−;ヒドロキシ;−NO2;R15−C(=O)−;R15−O−C(=O)−;ジ(C1−C6)アルキル−N−C(=O)−;(C3−C7)シクロアルキルおよびR15−NH−C(=O)−;ならびに、ハロ、(C1−C6)アルキル、−CNまたは−CF3で任意に置換されたフェニルより選択される置換基と追加の結合を形成することのできる炭素または窒素のいずれか上を、任意に、独立に、置換されていてもよく;R6は、式Ph1で表されるフェニルまたは5員環ヘテロ環もしくは6員環ヘテロ環であり、その6員環ヘテロ環は、式:【0009】
【化16】

[式中、“N”は、窒素である。]を有し、前記環の位置“K”、“L”および“M”は、独立に、炭素または窒素から選択されてもよく、ただし、“K”、“L”または“M”の1つのみが窒素であってもよく;その5員環ヘテロ環は、式:【0010】
【化17】

を有し、前記環の位置“P”、“Q”および“T”は、独立に、炭素、窒素、酸素または硫黄より選択されてもよく、ただし、“P”、“Q”または“T”の1つのみが酸素または硫黄であってもよく、“P”、“Q”または“T”の少なくとも1つは、ヘテロ原子である必要があり;前記Ph1は、式:【0011】
【化18】

[式中、各R15は、独立に、水素または(C1−C6)アルキルである。]で表される基であり;R9、R10およびR11の各々は、水素;1個〜3個のハロゲン原子で任意に置換された(C1−C6)アルキル;ハロ;CF3;1個〜3個のハロゲン原子で任意に置換された(C1−C6)アルコキシ;(C1−C6)アルキルチオ;R16O−(CH2p−;(C1−C6)アルキル−NH−(CH2p−;ジ(C1−C6)アルキル−N−(CH2p−;(C3−C7)シクロアルキル−NH−(CH2p−;H2N−(C=O)−(CH2p−;(C1−C6)アルキル−HN−(C=O)−(CH2p−;ジ(C1−C6)アルキル−N−(C=O)−(CH2p−;(C3−C7)シクロアルキル−NH−(C=O)−(CH2p−;R16O−(C=O)−(CH2p−;(C1−C6)アルキル−(O=C)−O−(C1−C6)アルキル−;(C1−C6)アルキル−O−(O=C)−O−(C1−C6)−アルキル−;(C1−C6)アルキル−(O=C)−O−;(C1−C6)アルキル−(O=C)−NH−(CH2p−;H(O=C)−NH−(CH2p−;(C1−C6)アルキル−(O=C)−N[(C1−C6)アルキル](CH2p−;H(O=C)−N−[(C1−C6)アルキル](CH2p−;ヒドロキシ;H−C(=O)−(CH2p−;(C1−C6)アルキル−C(=O)−;(C1−C6)アルキル−O−C(=O)−;R15−(CH2p−O−C(=O)−;アミノ−(CH2p−;ヒドロキシ−(C1−C6)アルキル−;(C1−C6)アルキル−O−(C1−C6)アルキル−;および、シアノから選択され;R7、R12およびR13の各々は、独立に、水素;1個〜3個のハロゲン原子で任意に置換された(C1−C6)アルキル;ハロゲン;CF3;1個〜3個のハロゲン原子で任意に置換された(C1−C6)アルコキシ;(C1−C6)アルキルチオ;R16O−(CH2p−;(C1−C6)アルキル−NH−(CH2p−;ジ(C1−C6)アルキル−N−(CH2p−;(C3−C7)シクロアルキル−NH−(CH2p−;H2N−(C=O)−(CH2p−;(C1−C6)アルキル−HN−(C=O)−(CH2p−;ジ(C1−C6)アルキル−N−(C=O)−(CH2p−;(C3−C7)シクロアルキル−NH−(C=O)−(CH2p−;R16O−(C=O)−(CH2p−;(C1−C6)アルキル−(O=C)−O−(C1−C6)アルキル−;(C1−C6)アルキル−O−(O=C)−O−(C1−C6)−アルキル−;(C1−C6)アルキル−(O=C)−O−;(C1−C6)アルキル−(O=C)−NH−(CH2p−;H(O=C)−NH−(CH2p−;(C1−C6)アルキル−(O=C)−N[(C1−C6)アルキル](CH2p;H(O=C)−N−[(C1−C6)アルキル](CH2p−;ヒドロキシ;H−C(=O)−(CH2p−;(C1−C6)アルキル−C(=O)−;(C1−C6)アルキル−O−C(=O)−;R15−(CH2p−O−C(=O)−;アミノ−(CH2p−;ヒドロキシ−(C1−C6)アルキル−;(C1−C6)アルキル−O−(C1−C6)アルキル−;−CHO;および、シアノから選択され;各R14は、独立に、水素またはハロゲンであり;各R16は、独立に、水素、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルキル−(C=O)−、(C1−C6)アルキル−O−(C=O)−、(C1−C6)アルキル−NH−(C=O)−またはジ(C1−C6)アルキル−N−(C=O)−であり;各々は、水素、シアノ、(C1−C6)アルキル、ハロゲン、トリフルオロメチル、−CHOまたは(C1−C6)アルコキシであり;nは、0〜3の整数であり;pは、0〜3の整数であり;点線で表した結合は、任意の二重結合であるが;ただし、R11が水素である時、R13およびR14の1つは、水素以外である。]で表されるアトロプ異性体;であると定義される方法に係る。
【0012】上記方法の具体的な実施態様において、前記ドーパミンアゴニスト療法は、L−ドーパの投与、または、例えば、カルビドーパまたはベンゼルアジドのような抹消ドーパデカルボキシラーゼの阻害剤と組み合わせたL−ドーパの投与を含む処置である。
【0013】上記方法のもう1つの具体的な実施態様において、前記化合物は、群(A)の化合物またはその薬学的に許容可能な塩である。上記方法のもう1つの具体的な実施態様において、前記化合物は、群(B)の化合物またはその薬学的に許容可能な塩である。
【0014】本発明は、また、哺乳動物、例えば、ヒトにおけるドーパミンアゴニストに付随するジスケネジーを処置する方法であって、前記哺乳動物に、AMPAレセプター拮抗有効量の群(A)、(B)、(C)、(D)、(E)もしくは(F)の化合物、または、前記化合物の薬学的に許容可能な塩を投与することを含み、群(A)、(B)、(C)、(D)、(E)および(F)が上記定義した通りである方法に係る。
【0015】本発明は、また、哺乳動物、例えば、ヒトのドーパミンアゴニスト療法療に付随するジスケネジーを処置する方法であって、前記哺乳動物に、PCT国際出願公報No. WO 97/19066に記載されているAMPAレセプター;Neurosearch(Denmark)によって開発され、市販されている化合物“NS−1201”または“NS−409”;Eli Lilly(United States)の化合物“LY−311446(2−アミノ−3−(2−(3−(1H−テトラゾール−5−イル)フェノキシ)フェニル)プロピオン酸)、“LY−300164(7−アセチル−5−(4−アミノフェニル)−8(R)−メチル−8,9−ジヒドロ−7H−1,3,−ジオキソロ(4,5h)(2,3)ベンゾジアゼピン)、“LY−293606”、“LY−293558”もしくは“GYKI−53655”または20th CINP(Melboume), 1996, Abs S-40-1に記載されている全てのAMPAアンタゴニスト;Novo Nordisk(Denmark)の化合物“NNC−07−0775”もしくはPCT国際出願公報No. WO 96/15100に記載されている全てのAMPAアンタゴニスト;Symphony Pharmaceuticals(United States)の化合物“SYM−2206”(4−(アミノフェニル)−1−メチル−6,7−(メチレンジオキシ)−N−ブチル−1,2−ジヒドロフタラジン−2−カルボキサミド)もしくはJournal of Medicianal Chemistry, 1996, 39, 343に記載されている全てのAMPAアンタゴニスト;Servier(France)の化合物“S−17625”(6,7−ジクロロ−2−(1H)−オキソキノン−3−リン酸もしくはJournal of Medicinal Chemistry, 1996, 39, 197に記載されている全てのAMPAアンタゴニスト;2−カルボキシ−1−メチル−7−トリフルオロメチルイミダゾ(1.2−a)キノキサリン−4(5H)−オンもしくはPCT国際公報Nos. WO 95/21842、WO 96/08492およびWO96/08493に記載されている全てのAMPAアンタゴニスト;6−(4−ピリジニル)−1H−1,2,3−トリアゾロ(4.5−a)ピリミジン−4−(5H)−オンもしくはJournal of Medicinal Chemistry 1995, 38, 587に記載されている全てのAMPAアンタゴニスト;PCT国際公報Nos. WO 94/26747、WO 95/19346、WO 95/12594、WO 95/02601、WO 95/26342、WO 95/26349、WO 95/26350、WO 95/26351、WO 95/26352、WO 96/31511およびWO 95/02602に記載されている全てのAMPAアンタゴニスト;2−アミノ−3−(3−ヒドロキシ−5−(2−チエニル)イソオキサゾール−4−イル)プロピオン酸もしくはPCT国際公報No. WO 95/12587に記載されている全てのAMPAアンタゴニスト;Symphony Pharmaceutical(United States)の化合物“SYM−2250”;Servier(FRance)の化合物“S−18986”もしくは13th Int. Symp. Med. Chem. (Paris), 1994, Abs P29に記載されている全てのAMPAアンタゴニスト;Warner-Lambert(United States)の化合物“NNC−07−9202もしくは208th ACS (Washington, DC), 1994,Abs MEDI 170に記載されている全てのAMPAアンタゴニスト;化合物“IDRA−21”(7−クロロ−3−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−1,2,4−ベンゾチアジアジン−5,5−ジオキシド)もしくはSoc. Neurosci. Abs (Washington, DC), 1993, Abs 124.7および124.8に記載されている全てのAMPAアンタゴニスト;Warner-Lambert(United States)の化合物“NS−409”もしくはJ. Med. Chem. 1995, 38,3720又はPCT国際公報Nos. WO 96/08494およびWO 96/08495に記載されている全てのAMPAアンタゴニスト;Neurosearch(Denmark)の化合物“NS−393”;Symphony Pharmaceuticals(United States)の化合物“SYM−2101”、“SYM−2007”および“SYM−2057”;Cortex Pharmaceutical(United States)の化合物AMPAAlex”(1−(1,3−ベンゾジオキソロ−5−イルカルボニル)ピペリジン)もしくはScrip. 1995, 2088/9, 14およびScrip. 1996, 2187, 21もしくはPCT国際公報No. WO 96/38414に記載されている全てのAMPAアンタゴニスト;化合物“LY−293558”“LY−215490”およびデカヒドロ−6−(2−(1H−テトラゾール−5−イルエチル)−3−イソキノリンカルボン酸(CAS registry no. 154652-83-2)もしくはJ. Med. Chem., 1993, 36, 2046に記載されている全てのAMPAアンタゴニスト;化合物“YM−90K”(1,4−ジヒドロ−6−(1H−イミダゾール−1−イル)−7−ニトロ−2,3−キノキサリンジオン・1HCl(CAS registry no. 154164-30-4またはScrip. 1994, 1972, 14もしくはPCT国際公報No. WO 96/10023に記載されている全てのAMPAアンタゴニスト;化合物“アロラセタム”(N−(2−(3−ホルミル−2,5−ジメチル−1H−ピロール−1−イル)エチル)−アセトアミド(CAS registry no. 119610-26-3)もしくはヨーロッパ特許287988に記載されている全てのAMPAアンタゴニスト;Warner-Lambertの化合物“NS−257”;Novo Nordisk(Denmark)の化合物“NNC−07−9202”もしくはヨーロッパ特許283959およびScience, 1988, 241, 701に記載されている全てのAMPAアンタゴニスト;および、Roche(Switzerland)の“アニラセタム”もしくは1−(4−メトキシベンジル)−2−ピロリジノン(CAS registry no. 72432-10-1)またはヨーロッパ特許5143に記載されている全てのAMPAアンタゴニストからなる群より選択される化合物のAMPAレセプター拮抗有効量を投与することを含む方法に係る。
【0016】本明細書で使用する“処置する”という用語は、特に断らない限り、このような用語が適用される疾患または状態あるいはこのような疾患または状態の1つ以上の症状の進行を逆転、軽減または抑制するか、または、それらを防止することを意味する。本明細書で使用する“処置”という用語は、“処置する”として上記定義したような処置を行うことをいう。
【0017】本明細書で使用する“ジスケネジー”という用語は、特に断らない限り、いずれかの異常または制御不能な運動を意味し、例えば、舞踏病、震え、バリスムス、ジストニア、アテトーシス、ミオクローヌスおよびチックが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【0018】本明細書で使用する“ドーパミンアゴニスト療法”という用語または語句は、特に断らない限り、ドーパミンレセプター刺激を増大する療法、例えば、ドーパミンレセプターを直接刺激する療法(例えば、ブロモクリプチン)およびドーパミンのレベルを増大する療法(例えば、L−ドーパまたはドーパミン代謝を阻害する薬剤)が挙げられるが、これらに限定されるものではない。ドーパミンアゴニスト療法としては、例えば、1種以上の以下の薬剤:L−ドーパ;L−ドーパデカルボキシラーゼ阻害剤、例えば、カルビドーパまたはベンゼルアジド、ブロモクリプチン、ジヒドロエルゴクリプチン、エチスレルジン、AF−14、アラプチド、ペルゴリド、ピリベジル、ドーパミンD1レセプターアゴニスト、例えば、A−68939、A−77636、ジヒドレキシンおよびSKF−38393;ドーパミンD2レセプターアゴニスト、例えば、カルベルゴリン、リスライド、N−0434、ナカサゴリド、PD−118440、プラミペキソール、キンピロールおよびロピニロール;ドーパミン/β−アドレナリン作働性レセプターアゴニスト、例えば、DPDMSおよびドーペキサミン;ドーパミン/5−HT取り込み阻害剤/5−HT−1Aアゴニスト、例えば、ロキシンドール;ドーパミン/オピエイトレセプターアゴニスト、例えば、NIH−10494;α2−アドレナリン作働性アンタゴニスト/ドーパミンアゴニスト、例えば、テルグライド;α2−アドレナリン作働性アンタゴニスト/ドーパミンD2アゴニスト、例えば、エルゴリン類およびタリペキソール;ドーパミン取り込み阻害剤、例えば、GBR−12909,GBR−13069,GYK1−52895およびNS−2141;モノアミンオキシダーゼ−B阻害剤、例えば、セレギリン、N−(2−ブチル)−N−メチルプロパルギルアミン、N−メチル−N−(2−ペンチル)プロパルギルアミン、AGN−1133、エルゴット誘導体、ラザベマイド、LU−53439、MD−280040およびモフェギリン;および、COMT阻害剤、例えば、CGP−28014、エンタカポンおよびトルカポンが挙げられるが、これらに限定されるものではない。本発明でいうドーパミンアゴニスト療法は、中枢神経系の疾患、例えば、パーキンソン病の処置で使用されるが、これに限定されるものではない。
【0019】本明細書で使用する“ドーパミンアゴニスト療法付随のジスキネジー”という用語または語句は、特に断らない限り、ドーパミンアゴニスト療法の過程で付随するか従うか、または、ドーパミンアゴニスト療法によって生ずるか、関連して生ずるか、または、悪化する全てのジスキネジーを意味し、ジスキネジーおよびドーパミンアゴニスト療法は、上記定義した通りである。
【0020】上記した群(A)および(B)の化合物において、各化合物の最初に出てくる“(S)”と言う表示は、アトロプ異性体としての各化合物の配置を言う。群(F)の化合物も、また、アトロプ異性体であり、群(C)、(D)および(E)の化合物は、アトロプ異性体を包含する。アトロプ異性体とは、分子内の単結合の周りの回転が分子のその他の部分との立体的相互作用の結果として妨害されるかまたは著しく遅くなり、単結合の両端の置換基が非対称である時に生ずる配座異性体である。アトロプ異性体の詳細な解説は、Jerry March, Advannced Organic Chemistry, 101-102(4th ed. 1992)およびOki, Tor. Stereochem., 14, 1-81(1983)に見ることができる。群(A)、(B)および(F)のうちの各化合物は、アトロプ異性体と同一の(S)配置を有する。この配置は、米国仮特許出願Nos. 60/038905(1997年2月28日に出願)および60/038540(1997年2月28日に出願)に記載されており、この両者を上記のように参照する。この配置は、(S)−3−(2−クロロ−フェニル)−2−[2−(5−ジエチルアミノメチル−2−フルオロ−フェニル]−6−フルオロ−3H−キナゾリン−4−オンである群(A)に列挙された最初の化合物に関して例示することができる。以下に、両アトロプ異性体の配置を例示する。
【0021】
【化19】

上記構造式において、太線は、2−クロロフェニル基の太線原子がキナゾリン環の平面の上側に存在するように立体的に拘束されていることを示す。この立体的拘束は、キナゾリン環の3位の窒素を2−クロロ−フェニル基に結合する単結合の周りの自由回転を妨げる回転エネルギー障壁による。上記(S)配置は、また、群(F)の式(I)において例示される。群(A)、(B)および(F)のその他の化合物は、上記例示した構造標識“(S)配置”と類似の(S)配置を有する全てアトロプ異性体である。群(C)、(D)および(E)の化合物は、また、上記例示した(S)および(R)配置に対応する(S)および(R)配置を有するアトロプ異性体として存在することができ、アトロプ異性体として単離することができる。
【0022】上記アトロプ異性体に加えて、群(A)、(B)、(C)、(D)、(E)および(F)の化合物は、キラル中心を有し、したがって、異なるエナンチオマーおよびジアステレオ異性体形として存在することができる。本発明は、群(A)、(B)、(C)、(D)、(E)および(F)の化合物の全ての光学異性体および全ての立体異性体ならびにそれらの混合物に係り、それぞれ、それらを含有または使用する上記定義した処置の全ての方法に係る。
【0023】本発明の方法は、また、群(A)、(B)、(C)、(D)、(E)および(F)の化合物の薬学的に許容可能な酸付加塩類の使用に係る。本発明の前述の塩基化合物の薬学的に許容可能な酸付加塩類を製造するために使用される酸類は、非毒性の酸付加塩類、すなわち、薬理学的に許容可能なアニオン類を含有する塩類、例えば、塩酸塩、臭素酸塩、ヨウ素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、リン酸塩、酸リン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、酸クエン酸塩、酒石酸塩、酒石酸水素塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、サッカレート、ベンゾエート、メタンスルホネート、エタンスルホネート、ベンゼンスルホネート、p−トルエンスルホネート、およびパーモエート[すなわち、1,1’−メチレン−ビス−(2−ヒドロキシ−3−ナフトエート)]塩を形成するものである。
【0024】本発明は、また、群(A)、(B)、(C)、(D)、(E)および(F)の化合物の塩基付加塩類に係る。性質が酸性の群(A)、(B)、(C)、(D)、(E)および(F)の化合物の薬学的に許容可能な塩基塩類を製造するために使用することのできる塩基類は、このような化合物と非毒性の塩基塩類を形成するものである。このような非毒性塩基塩類としては、このような薬理学的に許容可能なカチオン類、例えば、アルカリ金属カチオン類(例えば、カリウムおよびナトリウム)およびアルカリ土類金属カチオン類(例えば、カルシウムおよびマグネシウム)、アンモニウムまたは水溶性アミン付加塩類、例えば、N−メチルグルカミン(メグルミン)、および、薬学的に許容可能な有機アミン類の低級アルカノールアンモニウムおよびその他の塩基塩類から誘導されるものが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【0025】群(A)、(B)、(C)、(D)、(E)および(F)の化合物は、容易に製造される。群(A)の化合物は、上記した米国仮特許出願No. 60/038905(1997年2月28日出願)(PCT出願98/IB00150、公開No.WO98/38173に対応する)に記載された1種以上の方法に従い、アトロプ異性体として製造および分離することができる。群(B)の化合物は、上記した米国仮特許出願No. 60/038540(1997年2月28日出願)(PCT出願98/IB00151、公開No.WO98/38187に対応する)に記載された1種以上の方法に従い、アトロプ異性体として製造および分離することができる。群(C)の化合物は、上記したPCT国際出願No. PCT/IB97/00134(1997年2月17日出願)(WO97/43276)に記載された1種以上の方法に従い製造することができる。群(D)の化合物は、上記した米国仮特許出願No. 60/049083(1997年6月9日に出願)(EP出願98304522、公開No.EP0884316に対応する)に記載された1種以上の方法に従い製造することができる。群(E)の化合物は、上記した米国仮特許出願No. 60/049082(1997年6月9日に出願)(EP出願98306719、公開No.EP0884310に対応する)、および、上記した発明者としてBertrabnd L. Chenard, Williard M.Welch and Anthony R. Reinhold連名で1997年7月21日に出願された“Quinazolin-4-one AMPA Antagonists“と題する米国仮特許出願に記載された1種以上の方法に従い製造することができる。群(F)の化合物は、上記した発明者としてBertrand L. Chenard and Willard M. Welch連名で1997年8月27日に出願された“Novel Atropisomers Of 2,3-Disubstituted-(5,6)-Heteroarylfused-Pyrimidin-4-ones"(EP出願98306744、公開No.EP0900799に対応する)と題する米国仮特許出願に記載された1種以上の方法に従い製造することができる。
【0026】上記群(A)、(B)、(C)、(D)、(E)および(F)の化合物は、性質が塩基性であり、種々の無機および有機酸類と広範に異なる種々の塩類を形成することができる。このような塩類は、動物に投与するために薬学的に許容可能である必要があるが、薬学的に許容不能な塩としての反応混合物より、群(A)、(B)、(C)、(D)、(E)または(F)の化合物を最初に単離し、ついで、アルカリ試薬での処理によって、後者を簡単に遊離塩基化合物に変換し、続いて、遊離の塩基を薬学的に許容可能な酸付加塩に変換することが望ましいことが多い。本発明の方法の塩基化合物の酸付加塩類は、塩基化合物を水性溶剤媒体中または適当な有機溶剤、例えば、メタノールまたはエタノール中で実質的に当量の選択された無機または有機酸で処理することによって容易に製造される。溶剤を注意深く蒸発させると、所望される固体塩が得られる。
【0027】群(A)、(B)、(C)、(D)、(E)および(F)の塩基化合物の薬学的に許容可能な酸付加塩類を製造するために使用される酸類は、非毒性の酸付加塩類を形成するもの、すなわち、薬理学的に許容可能なアニオン類を含有する塩類、例えば、塩酸塩、塩化臭素塩、ヨウ化水素塩、硝酸塩、硫酸塩もしくは硫酸水素塩、リン酸塩もしくは酸リン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、クエン酸塩もしくは酸クエン酸塩、酒石酸もしくは酒石酸水素塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、グルコネート、サッカレート、ベンゾエート、メタンスルホネートおよびパーモエート[すなわち、1,1’−メチレン−ビス−(2−ヒドロキシ−3−ナフトエート)]塩類である。
【0028】性質が酸性である群(A)、(B)、(C)、(D)、(E)および(F)の化合物は、種々の薬理学的に許容可能なカチオン類と塩基塩類を形成することができる。このような塩類の例としては、アルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩、特に、ナトリウムおよびカリウム塩類が挙げられる。これら塩類は、全て、慣用的な技術によって製造される。本発明の薬学的に許容可能な塩基塩類を製造するために試薬として使用される化学的な塩基類は、本明細書で記載した群(A)、(B)、(C)、(D)、(E)および(F)の酸性化合物と非毒性塩基塩類を形成するものである。これら非毒性塩基塩類としては、ナトリウム、カリウム、カルシウムおよびマグネシウム等の薬理学的に許容可能なカチオン類より誘導されるものが挙げられる。これら塩類は、対応する酸性化合物を所望される薬理学的に許容可能なカチオン類を含有する水溶液で処理し、ついで、得られる溶液を、好ましくは、減圧下で蒸発乾固することによって容易に製造することができる。これとは別に、これらは、また、酸性化合物と所望されるアルカリ金属アルコキシドとの低級アルカノール溶液を混合し、ついで、前と同様に、得られる溶液を蒸発乾固することによっても製造することができる。いずれの場合にも、所望される最終生成物の収率の最大生成物を得るべく、反応を確実に完了させるために、化学量論量の試薬を、好ましくは、使用する。
【0029】AMPAレセプター拮抗作用についての群(A)、(B)、(C)、(D)、(E)および(F)の化合物のインビトロおよびインビボ活性は、当業者ならば利用可能な方法によって測定することができる。群(A)、(B)、(C)、(D)、(E)および(F)の化合物の活性を測定するための1つの方法は、ニューロンへのAMPAレセプター活性化誘発45Ca2+取り込みの阻害による。AMPAレセプター活性化誘発45Ca2+のニューロンへの取り込みの阻害を測定するための具体的な方法は、以下に、記載する。
【0030】[ニューロン1次培養]ラット小脳顆粒ニューロンの培養を、Parks, T. N., Artman, L. D., Alasti,N and Nemeth, E. F.によりModulation Of N-Methyl-D-Aspartate Receptor-Mediated Increase in Cytosolic Calcium in Cultured Rat Cerebellar GranuleCells, Brain Res. 552, 13-22(1991)に記載されているようにして製造する。この方法に従い、小脳は、8日齢のCDラットから取り出され、1mm片に細断され、カルシウム−マグネシウムを含まない0.1%トリプシン含有チロード溶液中、37℃で15分間インキュベートする。ついで、微細穴のパスツールピペットを使用し、組織をすり潰す。細胞懸濁液を穴当たり105細胞でポリ−D−リシン被覆96穴組織培養板上に置く。培地は、Earleの塩、10%熱不活性化された胎児ウシ血清、2mMのL−グルタミン、21mMのグルコース、ペニシリン−ストレプトマイシン(1ml当たり100単位)および25mMのKClを含む最小必須培地(Minimal Essential Mediumu)(MEM)からなる。24時間後、培地は、10μMのシトシンアラビノースを含有する新たな培地と置換し、細胞分裂を抑制する。培養液は、6〜8日後に使用する。
【0031】[AMPAレセプター活性化−誘発45Ca2+取り込み]AMPAレセプター活性化−誘発45Ca2+取り込みに及ぼす薬剤の効果は、上記したようにして製造されるラットの小脳顆粒細胞培養液中で調べることができる。96穴板内の培養液を血清を含まない培地中でほぼ3時間予めインキュベートし、ついで、Mg2+を含まず、0.5mMのDTT、10uMのグリシンおよび薬剤を2×最終濃度で含有する平衡塩溶液(mMで:pH7.4における120NaCl;5KCl;0.33NaH2PO4;1.8CaCl2;22.0グルコースおよび10.0HEPES)中で10分間予めインキュベートする。反応は、100μMのAMPAレセプターアゴニストカイニン酸および45Ca2+(最終特異活性250Ci/mmol)を含有する等容積の平衡塩溶液を迅速に添加することによって開始する。25℃で10分後、反応は、45Ca2+含有溶液を吸引することによって停止し、細胞5Xを添加カルシウムを含有せず0.5mMのEDTAを含有する氷冷平衡塩溶液中で洗浄する。
【0032】ついで、細胞を0.1%トライトン−X100中で一晩インキュベーションすることによって溶解し、ついで、溶解物中の放射活性を測定する。上記した群(A)、(B)、(C)、(D)、(E)および(F)の全ての化合物は、0.5μM以下の濃度で、50%以上もAMPAレセプター活性化誘発45Ca2+取り込みを阻害した。
【0033】
【表1】










以下の処理は、パーキンソン病の処置におけるドーパミンアゴニスト療法付随のジスキネジーの処置において、群(A)、(B)、(C)、(D)、(E)および(F)の化合物の効能を評価するのに使用することができる。老齢の雌アカゲザルを以下のようにパーキンソン病とする。各サルには、右内頸動脈を介して、0.4mg/kgのMPTP(1−メチル−4−フェニル−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン)を最初に注入する。3〜6週間の挙動を評価し、安定な片側の欠陥を有すると判定した後、その動物は、左の内頸動脈を介して、2回目のMPTP注射を受けさせる。このプロトコールに従い傷害を受けたサルは、L−ドーパとアポモルフィネとに対して応答する安定な両側の欠陥を有することを示した。一度、サルがパーキンソン病にかかると、ジスケネジーは、サルを1日2回PHNO((+)−4−プロピル−9−ヒドロキシナフトキサジン)(ドーパミンアゴニスト)の皮下注射で処置することによってほぼ3〜6週間かけて誘発される。ジスケネジーは、PHNO注射後30分で評価し、次の120分間、30分毎に以下を考慮して評価される。ジスケネジーのタイプ(舞踏病、ジストニア);強度(0=不在;1=軽度;2=中程度;3=重度);および、局所解剖(腕、足、胴体、全身化)。全てのスコア(0−3)は、5つの測定値で平均を取る。スコアリングは、コードしたビデオテープより盲目的に行う。ついで、群(A)、(B)、(C)、(D)、(E)または(F)の化合物をドーパミンアゴニストと一緒に投薬範囲0.05mg/kg〜1mg/kgで投与する。
【0034】本発明の方法に使用される薬学的組成物は、当業者になじみの深い方法に従い製造することができる。例えば、群(A)、(B)、(C)、(D)、(E)もしくは(F)の化合物またはその薬学的に許容可能な塩(以降、“活性成分”と称す)を含有する薬学的組成物は、1種以上の薬学的に許容可能な担体を使用して慣用的な方法で配合することができる。かくして、活性化合物は、経口、頬、鼻腔内、非経口(例えば、静脈内、筋肉内または皮下)用、経皮用(例えば、パッチ、軟膏、クリームまたはイオン導入法)または直腸投与用に配合されるか、あるいは、吸入または散布による投与のために適した形に配合される。
【0035】経口投与については、薬学的組成物は、薬学的に許容可能な賦形剤、例えば、結合剤(例えば、予めゲラチン化されたトウモロコシ澱粉、ポリビニルピロリドンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロース);充填剤(例えば、ラクトース、微結晶セルロースまたはリン酸カルシウム);滑剤(例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルクまたはシリカ);崩壊剤(例えば、ポテト澱粉またはナトリウム澱粉グリコレート);または、湿潤剤(例えば、ラウリル硫酸ナトリウム)と慣用的な手段によって製造される、例えば、錠剤またはカプセルの形を取ることができる。錠剤は、当分野周知の方法によって被覆することができる。経口投与のための液体製剤は、例えば、溶液、シロップまたは懸濁液の形を取ることができ、あるいは、それらは、使用前に水または適当なビヒクルで調製するための乾燥製品として提供することができる。このような液体製剤は、薬学的に許容可能な添加剤、例えば、懸濁剤(例えば、ソルビトールシロップ、メチルセルロースまたは水素化された食用油);乳化剤(例えば、レシチンまたはアカシア);非水性ビヒクル(例えば、アーモンド油、オイル状のエステル類またはエチルアルコール);および、保存剤(例えば、メチルもしくはプロピルp−ヒドロキシベンゾエートまたはソルビン酸)と慣用的な手段によって製造することができる。
【0036】頬投与については、薬学的組成物は、慣用的な方法で配合された錠剤またはロゼンジの形を取ることができる。活性化合物は、慣用的なカテーテル挿入技術または注入を使用することを含む注射による非経口投与のために配合することができる。注入のための配合物は、単位剤形の形、例えば、アンプル内もしくは多用量コンテナ中に保存剤を加えて提供することができる。組成物は、オイル状または水性ビヒクル中で、懸濁液、溶液または乳化液のような形を取ることができ、懸濁剤、安定剤および/または分散剤のような配合剤を含有することができる。これとは別に、活性成分は、適当なビヒクル、例えば、パイロジェンを含まない滅菌水で、使用前に、再調製するための粉末の形態であってもよい。
【0037】活性化合物は、また、例えば、慣用的な座剤基剤、例えば、ココアバターまたはその他のグリセリド類を含有する直腸組成物、例えば、座剤または保持浣腸に配合することができる。
【0038】鼻腔投与または吸入による投与のためには、活性化合物は、便宜上、患者によって絞り出されるかまたはポンプ輸送されるポンプスプレーコンテナからの溶液または懸濁液の形、または、加圧コンテナまたはネブライザー(nebulizer)から安定な推進剤、例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素またはその他の適当なガスの使用によるエアロゾルスプレー供給で供給される。加圧エアロゾルの場合には、投薬単位は、計量された量を供給するバルブを設けることによって測定することができる。加圧コンテナまたはネブライザーは、活性化合物の溶液または懸濁液を収容することができる。吸入器または散布器に使用されるカプセルおよびカートリッジ(例えば、ゼラチン製の)は、活性化合物と適当な粉末基剤、例えば、ラクトースまたは澱粉の粉末混合物を含有させて配合することができる。
【0039】処置を要する平均ヒト成人の経口、非経口または頬投与のために本発明の方法で使用される活性化合物の提案用量は、例えば、1日1〜4回投与することのできる単位用量当たり活性成分0.01〜100mg/kgである。
【0040】平均ヒト成人の処置における本発明の方法で使用されるエアロゾル配合物は、好ましくは、エアロゾルの各計量された用量または“パフ(puff)"が20μg〜1000μgの活性化合物を含有するように決められる。エアロゾルでの総日用量は、100μg〜10mgの範囲内である。投与は、1日数回、例えば、2、3、4または8回行うことができ、例えば、各回、1、2または3用量与えることができる。
【0041】経皮投与のためには、組成物は、例えば、それぞれ、1991年4月2日および1994年11月15日に発行された米国特許 5,004,610および5,364,630に記載されているような慣用的な方法で配合されるパッチ、クリーム、軟膏またはイオン導入法の形を取ることができる。




 

 


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