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テストステロン増加に応答する状態を処置するための組成物および方法 - ファイザー・プロダクツ・インク
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発明の名称 テストステロン増加に応答する状態を処置するための組成物および方法
発行国 日本国特許庁(JP)
公報種別 公開特許公報(A)
公開番号 特開2001−233791(P2001−233791A)
公開日 平成13年8月28日(2001.8.28)
出願番号 特願2001−2462(P2001−2462)
出願日 平成13年1月10日(2001.1.10)
代理人 【識別番号】100089705
【弁理士】
【氏名又は名称】社本 一夫 (外5名)
発明者 ウェズリー・ウォーレン・デイ / アンドリュー・ジョージ・リー / デーヴィッド・デュアン・トンプソン
要約 目的


構成
特許請求の範囲
【請求項1】 閉経後の女性の内気を処置し、閉経後の女性の性欲を高め、または雄性性的機能障害を処置する方法であって、その必要がある患者に有効量のエストロゲンアゴニスト/アンタゴニストを投与する工程を含む方法。
【請求項2】 さらに有効量のサイクリックグアノシン3’,5’−一リン酸の増強薬を共投与することを含む、請求項1に記載の方法。
【請求項3】 エストロゲンアゴニスト/アンタゴニストが式Iの化合物;あるいはその光学もしくは幾何異性体;またはその無毒性の医薬的に許容できる酸付加塩、N−オキシド、エステルもしくは第四級アンモニウム塩;またはそのプロドラッグである、請求項1に記載の方法:【化1】

式中:Aは、CH2およびNRから選択され;B、DおよびEは、独立してCHおよびNから選択され;Yは、下記のものであり:(a)独立してR4から選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいフェニル;
(b)独立してR4から選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいナフチル;
(c)独立してR4から選択される1〜2個の置換基で置換されていてもよいC3〜C8シクロアルキル;
(d)独立してR4から選択される1〜2個の置換基で置換されていてもよいC3〜C8シクロアルケニル;
(e)−O−、−NR2−および−S(O)n−よりなる群から選択される最高2個の異種原子を含み、独立してR4から選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい、5員複素環;
(f)−O−、−NR2−および−S(O)n−よりなる群から選択される最高2個の異種原子を含み、独立してR4から選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい、6員複素環;
(g)フェニル環に縮合した5または6員複素環式環からなる二環式環系;
この複素環式環は−O−、−NR2−および−S(O)n−よりなる群から選択される最高2個の異種原子を含み、独立してR4から選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい;Z1は、下記のものであり:【化2】

Gは、下記のものであり:【化3】

(nは0、1または2であり;mは1、2または3であり;Z2は−NH−、−O−、−S−または−CH2−である);これは隣接炭素原子において1または2個のフェニル環と縮合していてもよく、かつ独立して炭素において1〜3個の置換基で置換されていてもよく、かつ独立して窒素においてR4から選択される化学的に適した置換基で置換されていてもよい;または(c)5〜12個の炭素原子を含み、架橋または縮合した、かつ独立してR4から選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい、二環式アミン;あるいはZ1とGは一緒に【化4】

であってもよく;Wは、下記のものであり:【化5】

Rは、水素またはC1〜C6アルキルであり;R2およびR3は、独立して下記のものであり:(a)水素;または(b)C1〜C4アルキル;
4は、下記のものであり:(a)水素;
(b)ハロゲン;
(c)C1〜C6アルキル;
(d)C1〜C4アルコキシ;
(e)C1〜C4アシルオキシ;
(f)C1〜C4アルキルチオ;
(g)C1〜C4アルキルスルフィニル;
(h)C1〜C4アルキルスルホニル;
(i)ヒドロキシ(C1〜C4)アルキル;
(j)アリール(C1〜C4)アルキル;
(k)−CO2H;
(l)−CN;
(m)−CONHOR;
(n)−SO2NHR;
(o)−NH2
(p)C1〜C4アルキルアミノ;
(q)C1〜C4ジアルキルアミノ;
(r)−NHSO2R;
(s)−NO2
(t)アリール;または(u)−OH;
5およびR6は、独立してC1〜C8アルキルであり、または一緒になってC3〜C10炭素環式環を形成し;R7およびR8は、独立して下記のものであり:(a)フェニル;
(b)飽和または不飽和C3〜C10炭素環式環;
(c)−O−、−N−および−S−から選択される最高2個の異種原子を含むC3〜C10複素環式環;
(d)H;
(e)C1〜C6アルキル;または(f)R5またはR6と共に3〜8員窒素含有環を形成したもの;
直鎖状または環状のR7およびR8は、独立してC1〜C6アルキル、ハロゲン、アルコキシ、ヒドロキシおよびカルボキシから選択される最高3個の置換基で置換されていてもよく;R7とR8が形成する環は、フェニル環に縮合していてもよく;eは0、1または2であり;mは1、2または3であり;nは0、1または2であり;pは0、1、2または3であり;qは0、1、2または3である。
【請求項4】 エストロゲンアゴニスト/アンタゴニストが式(IA)の化合物である、請求項1に記載の方法:【化6】

式中:Gは【化7】

であり;R4は、H、OH、FまたはClであり;BおよびEは、独立してCHおよびNから選択される。
【請求項5】 エストロゲンアゴニスト/アンタゴニストが下記よりなる群から選択されるメンバーである、請求項1に記載の方法:シス−6−(4−フルオロ−フェニル)−5−[4−(2−ピペリジン−1−イル−エトキシ)−フェニル]−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−2−オール、(−)−シス−6−フェニル−5−[4−(2−ピロリジン−1−イル−エトキシ)−フェニル]−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−2−オール、シス−6−フェニル−5−[4−(2−ピロリジン−1−イル−エトキシ)−フェニル]−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−2−オール、シス−1−[6’−ピロリジノエトキシ−3’−ピリジル]−2−フェニル−6−ヒドロキシ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン、1−(4’−ピロリジノエトキシフェニル)−2−(4”−フルオロフェニル)−6−ヒドロキシ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン、シス−6−(4−ヒドロキシフェニル)−5−[4−(2−ピペリジン−1−イル−エトキシ)−フェニル]−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−2−オール、および1−(4’−ピロリジノエトキシフェニル)−2−フェニル−6−ヒドロキシ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン;
ならびにその光学または幾何異性体;およびその無毒性の医薬的に許容できる酸付加塩、N−オキシド、エステルまたは第四級アンモニウム塩;およびそのプロドラッグ。
【請求項6】 エストロゲンアゴニスト/アンタゴニストが(−)−シス−6−フェニル−5−[4−(2−ピロリジン−1−イル−エトキシ)−フェニル]−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−2−オール、あるいはその無毒性の医薬的に許容できる酸付加塩、N−オキシド、エステルもしくは第四級アンモニウム塩、またはそのプロドラッグである、請求項1に記載の方法。
【請求項7】 エストロゲンアゴニスト/アンタゴニストが下記のものである、請求項1に記載の方法:式IIの化合物:【化8】

(式中、R1AおよびR2Aは同一でも異なってもよく、ただしR1AとR2Aが同一の場合、それぞれメチル基またはエチル基であり、R1AとR2Aが異なる場合、それらのうち一方はメチル基またはエチル基、他方は水素またはベンジル基である)式IIIもしくはIVの化合物:【化9】

式VおよびVIの化合物:【化10】

[式中:R1Bは、H、OH、またはそのC1〜C12アルキル(直鎖または分枝鎖)エステルもしくはC1〜C12アルキル(直鎖または分枝鎖または環状)エーテル、またはハロゲン、またはC1〜C4ハロゲン化アルキルエーテル(トリフルオロメチルエーテルおよびトリクロロメチルエーテルを含む)から選択され;R2B、R3B、R4B、R5BおよびR6Bは、独立してH、OH、またはそのC1〜C12アルキル(直鎖または分枝鎖)エステルもしくはC1〜C12アルキル(直鎖または分枝鎖または環状)エーテル、ハロゲン、またはC1〜C4ハロゲン化アルキルエーテル(トリフルオロメチルエーテルおよびトリクロロメチルエーテルを含む)、シアノ、C1〜C6アルキル(直鎖または分枝鎖)、またはトリフルオロメチルから選択され;XAは、H、C1〜C6アルキル、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、およびハロゲンから選択され;sは2または3であり;YAは、下記のものから選択される:a)下記の部分:【化11】

(式中、R7BおよびR8Bは独立して、H;C1〜C6アルキル;またはCN、C1〜C6アルキル(直鎖または分枝鎖)、C1〜C6アルコキシ(直鎖または分枝鎖)、ハロゲン、−OH、−CF3もしくは−OCF3で置換されていてもよいフェニルよりなる群から選択される);
b)−O−、−NH−、−N(C1〜C4アルキル)−、−N=および−S(O)u−(uは0〜2の整数である)よりなる群から選択される最高2個の異種原子を含む5員の飽和、不飽和または部分不飽和複素環;これは、独立して下記よりなる群から選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい:水素、ヒドロキシ、ハロ、C1〜C4アルキル、トリハロメチル、C1〜C4アルコキシ、トリハロメトキシ、C1〜C4アシルオキシ、C1〜C4アルキルチオ、C1〜C4アルキルスルフィニル、C1〜C4アルキルスルホニル、ヒドロキシ(C1〜C4)アルキル、−CO2H、−CN、−CONHR1B、−NH2、C1〜C4アルキルアミノ、ジ(C1〜C4)アルキルアミノ、−NHSO21B、−NHCOR1B、−NO2およびフェニル[1〜3個の(C1〜C4)アルキルで置換されていてもよい];
c)−O−、−NH−、−N(C1〜C4アルキル)−、−N=および−S(O)u−(uは0〜2の整数である)よりなる群から選択される最高2個の異種原子を含む6員の飽和、不飽和または部分不飽和複素環;これは、独立して下記よりなる群から選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい:水素、ヒドロキシ、ハロ、C1〜C4アルキル、トリハロメチル、C1〜C4アルコキシ、トリハロメトキシ、C1〜C4アシルオキシ、C1〜C4アルキルチオ、C1〜C4アルキルスルフィニル、C1〜C4アルキルスルホニル、ヒドロキシ(C1〜C4)アルキル、−CO2H、−CN、−CONHR1、−NH2、C1〜C4アルキルアミノ、ジ(C1〜C4)アルキルアミノ、−NHSO21B、−NHCOR1B、−NO2およびフェニル[1〜3個の(C1〜C4)アルキルで置換されていてもよい];
d)−O−、−NH−、−N(C1〜C4アルキル)−、−N=および−S(O)u−(uは0〜2の整数である)よりなる群から選択される最高2個の異種原子を含む7員の飽和、不飽和または部分不飽和複素環;これは、独立して下記よりなる群から選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい:水素、ヒドロキシ、ハロ、C1〜C4アルキル、トリハロメチル、C1〜C4アルコキシ、トリハロメトキシ、C1〜C4アシルオキシ、C1〜C4アルキルチオ、C1〜C4アルキルスルフィニル、C1〜C4アルキルスルホニル、ヒドロキシ(C1〜C4)アルキル、−CO2H、−CN、−CONHR1B、−NH2、C1〜C4アルキルアミノ、ジ(C1〜C4)アルキルアミノ、−NHSO21B、−NHCOR1B、−NO2およびフェニル[1〜3個の(C1〜C4)アルキルで置換されていてもよい];あるいはe)6〜12個の炭素原子を含み、架橋または縮合した、かつ−O−、−NH−、−N(C1〜C4アルキル)−および−S(O)u−(uは0〜2の整数である)よりなる群から選択される最高2個の異種原子を含む、二環式複素環;これは、独立して下記よりなる群から選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい:水素、ヒドロキシ、ハロ、C1〜C4アルキル、トリハロメチル、C1〜C4アルコキシ、トリハロメトキシ、C1〜C4アシルオキシ、C1〜C4アルキルチオ、C1〜C4アルキルスルフィニル、C1〜C4アルキルスルホニル、ヒドロキシ(C1〜C4)アルキル、−CO2H、−CN、−CONHR1B、−NH2、−N=、C1〜C4アルキルアミノ、ジ(C1〜C4)アルキルアミノ、−NHSO21B、−NHCOR1B、−NO2およびフェニル[1〜3個の(C1〜C4)アルキルで置換されていてもよい];式Vaの化合物:【化12】

あるいはその光学もしくは幾何異性体;またはその無毒性の医薬的に許容できる酸付加塩、N−オキシド、エステルもしくは第四級アンモニウム塩;またはそのプロドラッグ。
【請求項8】 エストロゲンアゴニスト/アンタゴニストが、4−ヒドロキシタモキシフェン、ラロキシフェン、トレミフェン、センチュロマン、イドキシフェン、6−(4−ヒドロキシフェニル)−5−[4−(2−ピペリジン−1−イル−エトキシ)−ベンジル]−ナフタレン−2−オール、および{4−[2−(2−アザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル)−エトキシ]フェニル}−[6−ヒドロキシ−2−(4−ヒドロキシ−フェニル)−ベンゾ[b]チオフェン−3−イル]−メタノン、GW5638、GW7604、ならびにその光学または幾何異性体;およびその無毒性の医薬的に許容できる酸付加塩、N−オキシド、エステルまたは第四級アンモニウム塩;およびそのプロドラッグである、請求項1に記載の方法。
【請求項9】 閉経後の女性の内気を処置し、閉経後の女性の性欲を高め、または雄性性的機能障害を処置するためのキットであって:a)エストロゲンアゴニスト/アンタゴニスト、および医薬的に許容できるビヒクル、キャリヤーまたは希釈剤を含む医薬組成物;ならびにb)その医薬組成物を用いて閉経後の女性の内気を処置し、閉経後の女性の性欲を高め、または雄性性的機能障害を処置する方法を記載した指示書を含むキット。
【請求項10】 エストロゲンアゴニスト/アンタゴニストが(−)−シス−6−フェニル−5−[4−(2−ピロリジン−1−イル−エトキシ)−フェニル]−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−2−オール、あるいはその無毒性の医薬的に許容できる酸付加塩、N−オキシド、エステルもしくは第四級アンモニウム塩、またはそのプロドラッグである、請求項9に記載のキット。
【請求項11】 さらに、サイクリックグアノシン3’,5’−一リン酸の増強薬を含む、請求項9に記載のキット。
発明の詳細な説明
【0001】
【発明の属する技術分野】本発明は、テストステロン投与に応答する状態、たとえば雄性対象の性的機能障害、雌性対象(閉経後の女性を含む)における性欲低下、および雌性対象(閉経後の女性を含む)における内気を処置するための組成物および方法に関する。
【0002】
【従来の技術】主要アンドロゲンであるテストステロンは、精巣、卵巣および副腎皮質において合成される。循環中にテストステロンは、2群のステロイド、すなわち5α−還元アンドロゲン類(大部分のアンドロゲン作用の細胞内メディエーターとして作用する)およびエストロゲン類(あるアンドロゲン作用を高め、他の作用を遮断する)の形成のためのプロホルモンとして用いられる。したがって内因性アンドロゲンの作用の正味効果は、分泌されたホルモン(テストステロン)、その5α−還元型代謝産物(ジヒドロテストステロン)、およびそのエストロゲン系誘導体(エストラジオール)の効果の和である。適正な身体発育および生理的恒常性には、適量のこれらのホルモンが要求される。テストステロンが体内から減少または消失すると、テストステロン欠乏のため身体に病的状態が生じる。これはテストステロン置換療法により治療できる。内因性テストステロンの補充により、他の状態を治療または改善することができる。
【0003】女性においては、閉経の結果として、テストステロン増加に応答する状態が生じる可能性がある。閉経は米国では平均50〜51歳で自然に起きる。卵巣の老化に伴い、性腺刺激ホルモン(卵胞刺激ホルモン[FSH]および黄体形成ホルモン[LH])の減少に応答して、まず卵胞期短縮(したがって月経周期短縮)、排卵数減少、プロゲステロン産生低下、および周期不規則化増大が生じる。最終的には卵胞が応答せず、エストロゲンを産生しなくなる。女性が生殖期を過ぎる移行期は、閉経前に始まる。多くの人々が閉経(menopause)と呼ぶが、これは更年期または閉経期(perimenopause)と呼ばれる。
【0004】早発閉経とは、40歳以前に起きる原因不明の卵巣障害を表す。それは喫煙、高地での生活、または貧弱な栄養状態に付随する可能性がある。人為的閉経は、卵巣摘除、化学療法、骨盤照射、または卵巣への血液供給を損なう何らかの処置により生じる可能性がある。
【0005】更年期の症状は無から重症にまで及ぶ。75%の女性が血管運動不安定から派生する顔面潮紅(hot flushes,flashes)および発汗を伴う。大部分の女性が1年以上、25〜50%の女性が5年以上、顔面潮紅を伴う。それらの女性は温感または熱感があり、また発汗することがある(時には激しく)。皮膚(特に頭および頸部)が紅潮し、温かくなる。紅潮は30秒ないし5分間持続することがあり、それに続いて悪寒がする。顔面潮紅の血管運動症状はLHパルスの開始と一致するが、必ずしもすべてのLH増加に顔面潮紅が伴うわけではない。これは、LHパルスの視床下部制御が顔面紅潮の制御と無関係であることを示唆する。この無関係さは、脳下垂体障害をもち、LHおよび/またはFSHを分泌しない女性に顔面紅潮が起きることにより確認される。
【0006】疲労、刺激、不眠症、集中不能、うつ病、記憶喪失、頭痛、不安、ならびに神経質および内気を含めた、精神的および情動的症状が起きる可能性がある。再発性顔面紅潮による睡眠障害は、疲労および刺激に関係する。間欠性めまい感、感覚異常、動悸および頻脈が起きることもある。吐き気、便秘、下痢、関節痛、筋痛、手足の冷え、および体重増加も一般的である。
【0007】エストロゲンの大幅減少は、下部生殖管の著しい変化をもたらす;たとえば膣粘膜および外陰部皮膚が薄くなり、正常細菌叢が変化し、小陰唇、陰核、子宮および卵巣の大きさが縮小する。膣粘膜の炎症(萎縮性膣炎)が原因で、粘膜がイチゴの外観を呈し、頻尿および尿しぶり、膣乾燥および性交疼痛を生じる可能性がある。女性が骨盤筋緊張を喪失し、尿失禁、膀胱炎および膣炎を発症しやすくなる。
【0008】男性の場合、テストステロン増加に応答する状態は、原発性生殖機能不全(先天性または後天性)により起きる可能性があり、これには潜伏精巣、両側性捻転、精巣炎、消退精巣症候群もしくは精巣摘除、クラインフェルター症候群、化学療法、またはアルコールもしくは重金属による中毒損傷が含まれる。また男性の場合、これらの状態が下垂体性機能不全、生殖機能不全(先天性または後天性)−−特発性の性腺刺激ホルモンまたは黄体化ホルモン放出ホルモン(LHRH)欠乏症、または腫瘍、外傷もしくは放射線照射による下垂体−視床下部損傷により二次的に起きる可能性がある。これらの男性は、性腺刺激ホルモンの増加を伴わずに血清テストステロン濃度が低下する。
【0009】性的応答サイクルは、交感神経系と副交感神経系の微妙なバランスを保った相互作用により仲介される。血管収縮は大部分が副交感神経性(コリン作動性)流出により仲介され;オルガスムは主に交感神経性(アドレナリン作動性)である。射精はほぼ完全に交感神経性であり;放出には交感神経刺激および副交感神経刺激が伴う。これらの応答は、皮質性影響、またはホルモン性、神経性もしくは血管性機序の障害によって抑制されやすい。β−アドレナリン作動性遮断薬は、放出、射精、およびオルガスムに際しての会陰筋肉収縮を脱同期化し、セロトニンアゴニストは性欲およびオルガスムを妨害することが多い。
【0010】性的応答障害は1以上のサイクル期に関連する可能性がある。性欲、覚醒および快感という自覚的要素、ならびにパフォーマンス、血管充血およびオルガスムという他覚的要素が個々に影響を受ける可能性はあるが、一般にこれらが共に影響を受ける。
【0011】性的機能障害は、終生(一般に精神内葛藤のため、有効なパフォーマンスが全くない)または後天性(正常な機能期間後);全身性のもの、または特定の状況もしくは特定の相手に限定されたもの;ならびに全体的または部分的である可能性がある。
【0012】陰茎勃起は神経精神刺激により開始し、これが最終的にシヌソイド腔の血管および海綿体洞対内の動脈を拡張させる。勃起に先立って普通は性欲があり、これは一部はアンドロゲン依存性の精神的要因により制御される。アンドロゲン欠乏症の男性では夜間および昼間の自然勃起が抑制されるが、性愛刺激に応答した勃起は長期間持続することがある。したがって持続的な精巣アンドロゲン作用は正常な性欲には必要であるが、勃起機序自体には不必要であると思われる。
【0013】陰茎は交感神経線維、副交感神経系線維および体性線維により支配される。陰茎背神経の体性線維は、陰茎の皮膚および亀頭から陰部神経を介してS2−S4背根神経節へ感覚インパルスを伝達することにより、勃起反射の求心肢を形成する。陰茎幹皮膚の小体型終末と異なり、亀頭の大部分の求心肢末端は自由神経終末を形成する。求心肢は、骨盤神経内を通過するS2−S4から骨盤神経叢までの副交感神経節前線維に始まる。T11−L2の中間外側灰色領域から出る交感神経線維は、脊椎傍交感神経鎖節、上下腹神経叢、および上下腹神経を通って、副交感神経線維と一緒に骨盤神経叢に入る。S3−S4から陰部神経内を坐骨海綿体筋および陰茎海綿体筋ならびに交感神経節後線維(精巣上体、精管、精嚢、および膀胱の内括約筋を支配する)へ進む体性求心線維が、射精時にこれらの構造体の律動性収縮を仲介する。
【0014】骨盤神経叢内で統合される自律神経インパルスは、前立腺の後外側面に沿って進んだ後に尿道のすぐ側の骨盤床筋を貫通する海綿体神経により、陰茎に達する。尿道膜様部の遠位において、ある線維は海綿体に進入し、一方、残りは外陰動脈の終末枝と一緒に海綿体に進入し、そして海綿体静脈から出る。
【0015】脳は、陰茎機能を制御する脊髄反射経路に重要な調節作用を及ぼす。さまざまな視覚、聴覚、嗅覚および想像刺激が勃起応答の引金を引き、これには統合中枢として作用する内側視索前−前視床下部領域への皮質性、視床性、嗅脳性および辺縁系インプットが伴う。脳の他の領域、たとえば扁桃体は、性的機能を抑制する可能性がある。
【0016】副交感神経系は勃起の最初のエフェクターであるが、陰茎を勃起器官に変えるのは血管現象である。弛緩状態では、海綿体内の動脈、細動脈およびシヌソイド腔はこれらの構造体の壁の平滑筋が交感神経仲介により収縮するため、収縮している。シヌソイドと海綿体を取り巻く密な白膜との間の細静脈が、導出静脈へ自由に解放される。シヌソイド平滑筋弛緩によりシヌソイドが拡張し、末梢抵抗が低下して、内陰部動脈および海綿体動脈への動脈血流が急速に高まると、勃起し始める。シヌソイド系の膨張により細静脈が白膜の内面に押し付けられ、その結果、静脈が閉塞される。体内圧の上昇により剛直する;シヌソイド腔の膨張が不完全であると、剛直が不完全になる。
【0017】アドレナリン誘発性シヌソイド緊張を仙骨の副交感神経刺激により拮抗させると、勃起が起きる。この刺激により、主として非アドレナリン作動性−非コリン作動性(NANC)神経伝達物質である酸化窒素(NO)の合成および放出により、シヌソイドが弛緩する。血管内皮からのアセチルコリン依存性NO放出の関与は不明である。摘出した海綿体ストリップ(内皮を含むもの、または含まないもの)をインビトロで電気刺激すると、アドレナリン作動性およびコリン作動性遮断薬に抵抗性である神経伝達物質が神経末端で放出されることにより、シヌソイドが弛緩する。NOまたはグアノシン一リン酸(GMP)の合成阻害薬、および酸化窒素スカベンジャーは、シヌソイド弛緩を遮断する。海綿体組織中にみられる、血管作動性腸管ペプチド(VIP)およびカルシトニン遺伝子関連ペプチド(CGRP)を含めた多様な神経ペプチドが陰茎に注入されると、膨張が起きる。ただしその生理学的役割は不明である。cGMP増強薬は膨張を刺激または促進する。cGMPに作用するホスホジエステラーゼ酵素を遮断または阻害する特定の化合物は、経口的に有効なインポテンス療法薬であることが見出された。ノルエピネフリンはアドレナリン作動性の腫脹減退機序において重要な役割を果たす。
【0018】精液放出および射精は交感神経系の制御下にある。放出は、α−アドレナリン作動性仲介による精巣上体、精管、貯精嚢および前立腺が収縮し、これにより精液が尿道前立腺部に進入することにより起きる。同時に膀胱頸部が閉じて、精液が膀胱へ逆流するのを阻止する。逆行性射精は、坐骨海綿体筋および陰茎海綿体筋を含めた骨盤床筋の収縮により起きる。
【0019】オルガスムは、骨盤筋の律動性収縮が快感として感じられる精神感覚現象である。オルガスムは、勃起もしくは射精なしでも、または逆行性射精がある場合でも起きる可能性がある。
【0020】オルガスムおよび射精の後の腫脹減退についての理解は不十分である。おそらくシヌソイド腔の血管の能動緊張が平滑筋の収縮(アドレナリン作動性仲介によると思われる)により回復し、これが陰茎への血液流入を減少させ、勃起組織からの排出を促進するのであろう。オルガスム後、不応期がある。その持続期間は年齢、身体状態および精神的要因に応じて異なり、この期間は勃起および射精は阻止される(McConnell,J.D.and Wilson,J.D.,Impotence,51章,Harrison’s Principlesof Internal Medicine,第14版,1998)。
【0021】性的機能障害を伴う男性は、単独または合併した多様な愁訴を呈する:性欲喪失、勃起の開始不能もしくは維持不能、射精障害、早漏、またはオルガスム到達不能。性的機能障害は、全身性疾患もしくはその治療、尿生殖器系もしくは内分泌系の特定の障害、または精神的障害に付随する可能性がある。以前は勃起不能を伴う大部分の男性には機能障害の精神的病因があると考えられていたが、現在ではインポテンスの男性は大部分が原因臓器疾患の要素をもつと考えられている。インポテンスは勃起、射精またはその両方の障害である。
【0022】性欲減退は、アンドロゲン欠乏(下垂体または精巣の疾患により起きる)、精神的障害、またはある種の処方薬物もしくは習慣性乱用薬物による可能性がある。アンドロゲン欠乏の可能性は、血漿テストステロンおよび性腺刺激ホルモンの測定により調べることができる。正常な勃起機能に必要な最小テストステロンレベルはまだ不明である。性腺機能低下症も、貯精嚢および前立腺による射精物分泌の減少に付随して無放出を生じる可能性がある。
【0023】勃起インポテンスの臓器性原因は、内分泌性、薬物性、局所性、神経性および血管性原因に分けることができる。重度のうつ病を除いて、心因性インポテンスを伴う男性には通常は正常な夜間および早朝勃起がある。小児期から80歳まで、正常な睡眠中に勃起が起きる。夜間陰茎腫脹(NPT)と呼ばれるこの現象はレム睡眠中に起き、NPTの合計時間は平均して一夜100分間である。したがって、インポテンスの男性がいずれかの状況での(しばしば朝に目覚めたとき)剛直勃起歴を挙げれば、勃起を仲介する遠心性神経系および循環系は無傷である。
【0024】夜間勃起歴に問題があれば、公式に睡眠実験室でひずみゲージを用いて、または非公式に記録計に接続するか、スナップゲージもしくは家庭用モニターによりNPT測定を行うことができる。擬陰性または擬陽性の結果が出る可能性はあるが、この方法は心因性インポテンスと臓器性インポテンスを区別するのに役立つ。血管性インポテンスを伴う患者は、適正な剛直性を伴わないある程度の陰茎腫脹を示し、このため擬陽性のNPT試験結果が出る可能性がある。NPT試験に代わるものは、視覚による性的刺激試験である。これは実験室セッティング内でビデオテープに撮影した官能的材料を用い、ひずみゲージにより勃起を監視する。
【0025】雄性対象性的機能障害の治療のためには、本発明の組成物を単独で、またはcGMP増強薬と組み合わせて投与することができる。cGMPレベルを高める薬剤は周知であり、幾つかの機序のうちのいずれかにより作用することができる。cGMP分解に主に関与している酵素、たとえばcGMP依存性ホスホジエステラーゼを選択的に阻害する薬剤が一例である。
【0026】特にサイクリックグアノシン3’,5’−一リン酸ホスホジエステラーゼ(cGMP PDE)阻害薬は、アンギナ、高血圧症およびうっ血性心不全の治療のための心臓血管薬として広く知られている。より最近、タイプVホスホジエステラーゼ(cGMP PDEv)を阻害しうるcGMP PDE阻害薬がインポテンスの治療に(重要なことには経口投与により)有効であることが見出された。たとえばPCT/EP94/01580(WO94/28902として公開、特に米国を指定国とする)を参照されたい。これを本明細書に参考として援用する。
【0027】
【発明が解決しようとする課題】本発明の方法および組成物は体内のテストステロンレベル上昇に応答する病的状態を治癒、軽減または阻止する作用をもつ。体内のテストステロンレベル上昇は一般に血液、血清、血漿中で、または作用部位において測定できる。単一の理論に拘束されるわけではないが、本発明の組成物を投与すると、体内のテストステロンレベルが上昇し、そのようなテストステロンレベル上昇に応答する状態を治癒、軽減または阻止することができる。
【0028】
【課題を解決するための手段】本発明は、体内のテストステロンレベル上昇に応答する病的状態を処置するのに有用な医薬組成物に関する。本発明組成物はエストロゲンアゴニスト/アンタゴニストおよび医薬的に許容できるキャリヤー、ビヒクルまたは希釈剤を含む。これらの組成物は雄性対象性的機能障害、および閉経後の女性を含めた雌性対象の内気の処置に有効であり、閉経後の女性を含めた雌性対象の性欲を高めるのに有効である。雄性性的機能障害の場合、組成物はサイクリックグアノシン3’,5’−一リン酸(cGMP)増強薬である化合物をも含有できる。さらに、本発明組成物は病因がテストステロン欠乏の結果であるか、または体内のテストステロンレベルを上昇させることにより軽減できる他の状態にも有効である。
【0029】本発明の第2態様は、体内のテストステロンレベルを上昇させる治療に応答する状態を処置する方法に関する。これらの方法には、雄性性的機能障害、および閉経後の女性を含めた雌性対象の内気の処置、ならびに閉経後の女性を含めた雌性対象の性欲を高める処置が含まれる。雄性性的機能障害の処置の場合、この方法はcGMP増強薬の共投与も含めることができる。
【0030】本発明の第3態様は、テストステロン増加に応答する状態を処置する組成物および方法がテストステロン投与に関連する不都合な作用の併発傾向を実質的に低下させるものである。
【0031】第4態様として、本発明は体内のテストステロンレベル上昇に応答する身体状態を伴うか、またはその状態になりやすい消費者が使用するためのキットを提供する。このキットは、a)エストロゲンアゴニスト/アンタゴニスト、および医薬的に許容できるキャリヤー、ビヒクルまたは希釈剤を含む医薬組成物;ならびにb)その医薬組成物を用いて体内のテストステロンレベル上昇に応答する身体状態を処置する方法を記載した指示書を含む。指示書には、そのキットがテストステロン応答性状態の処置のためのものであるが、テストステロン投与に関連する不都合な作用の併発傾向を実質的に低下させるものであることも記載してよい。テストステロン増加に応答する状態には、雄性対象性的機能障害、ならびに閉経後の女性を含めた雌性対象の内気、および閉経後の女性を含めた雌性対象の性欲減退が含まれる。本発明は、第1の単位剤形の、療法有効量のエストロゲンアゴニスト/アンタゴニスト、および医薬的に許容できるキャリヤー、ビヒクルまたは希釈剤、ならびに所望によりa)第2の単位剤形の、療法有効量のcGMP増強薬、および医薬的に許容できるキャリヤー、ビヒクルまたは希釈剤を含むキットをも提供する。
【0032】第5態様として、本発明は体内のテストステロンレベルを上昇させる処置に応答する状態の処置のための医薬の製造における、エストロゲンアゴニスト/アンタゴニストの使用を提供する。これらの状態には、雄性性的機能障害、ならびに閉経後の女性を含めた雌性対象の内気、および閉経後の女性を含めた雌性対象の性欲減退が含まれ、これらをテストステロン投与に関連する不都合な作用の併発傾向なしに処置できる。
【0033】本発明は、テストステロン増加に応答する状態を処置するための組成物および方法に関する。別途明記しない限り、以下の用語は下記に定義する意味をもつ:本明細書中で用いる”処置(treatment)”には、阻止(たとえば予防)、治癒または姑息的処置が含まれる。本明細書中で用いる”処置(treating)”にも、阻止、治癒および姑息的処置が含まれる。
【0034】”対象”は、本発明の組成物、方法およびキットで処置できる動物(ヒト種を含む)である。”対象”は、一方の性別を明記しない限り、雌雄両性を表すものとする。
【0035】エストロゲンアゴニスト/アンタゴニストおよび/またはcGMP増強薬の組合わせの”共投与(co−administration)”は、これらの成分を組成物として、または同じ単一剤形の一部として、一緒に投与できることを意味する。”共投与”は、エストロゲンアゴニスト/アンタゴニストおよび/またはcGMP増強薬を別個に、ただし同じ療法処置計画または方式の一部として投与することも含む。必ずしもこれらの成分を本質的に同一時間に投与する必要はないが、望むならばそうすることもできる。したがって”共投与”は、たとえばエストロゲンアゴニスト/アンタゴニストおよび/またはcGMP増強薬を別個に、または別個の剤形で、ただし同時に投与することを含む。”共投与”は、異なる時刻に任意の順序で別個に投与することも含む。たとえば適切ならば、患者は朝に1以上の処置成分を摂取し、夜に他の1以上の成分を摂取することができる。
【0036】”テストステロンレベル上昇に応答する状態”には、テストステロン欠乏により起きる状態が含まれる。小児のときはテストステロン欠乏はほとんど重要性をもたないが、それが思春期に長期間起きると、二次性的発育が損なわれる。性腺機能低下症を伴う患者は、筋肉発育不足、高声、陰茎および精巣の成長不適正、小陰嚢、陰毛および腋毛の散生、ならびに体毛欠如を示す。それらは骨端融合遅延および長骨成長持続のため、女性化乳房症を発現し、類宦官様体形になることがある。成体の場合、アンドロゲン欠乏は欠乏の程度および期間に応じて発現が異なる。性欲、性交能力および全般的強靭さの低下が一般的である。持続性の性腺機能低下症については精巣萎縮、目および唇の周囲の皮膚の細かいしわ、ならびに体毛散生が起きる可能性がある。オステオペニアおよび女性化乳房症が発現する可能性もある。テストステロン処置に応答する他の適応症には、閉経後の女性を含めた雌性対象の性欲減退、および閉経後の女性を含めた雌性対象の内気、赤血球生成の刺激および貧血症の処置、遺伝性血管神経性浮腫の処置、低身長、胸部癌、筋肉成長の刺激、ならびに窒素バランスの増大が含まれる。
【0037】”内気”はさらに、閉経後状態に起因する、困難な状況もしくは社会的環境に対する不適正な恐怖感、または不適正な羞恥心と定義される。内気その他の社会的傾向は、適切なスケールの二重盲検プラシーボ対照付き臨床試験で行う保健関連生活基準(health−related quality of life,HRQL)測定アンケート調査により評価することができる。HRQL計測法の1つは、A.L.Stewart,R.Hays and J.E.Wareが開発したMOS 36−Item Short Form Health Survay(MOS SF−36)である(Ware,J.E.and Sherbourne,C.D.,Med.Care;30:473,1992,Stewart,A.L.,et al.,AMA;262:907,1989,Tarlov,A.R.,et al.,JAMA;262:925,1989,McHorney,C.A.,et al.,Med.Care;32:40,1994)。MOS SF−36は、身体機能性;身体健康問題による役割制限;身体疼痛;社会的機能性;全般的精神衛生;情動問題、生命力、活力もしくは疲労、および全般的健康認識による役割制限の領域において、患者から情報を収集する。他のHRQL測定計測法は、Nottingham HealthProfile(Hunt,S.M.,et al.,Soc.Sci.Med;15A:221,1981,Hunt,S.M.,et al.,J.Royal Coll.Gen.Pract;35:185,1985)−2セクション、46項目スケールのものであり、これは身体的、社会的および情動的健康問題、ならびにそれらが機能性に与える影響を測定する。
【0038】”雄性(対象)性的機能障害(male(subject)sexual dysfunction)”には性欲減退(性欲減退性障害)が含まれ、これは性的空想および性的行動に対する欲望が持続的または反復して減退または欠如し、このため著しい窮迫や対人関係の支障を生じる。正常な性的覚醒後のオルガスムが持続的または反復して遅延または欠如することを特徴とする雄性対象オルガスム障害、および性交能力低下(勃起機能障害)も含まれる。
【0039】”閉経後の女性を含めた雌性対象の性欲減退”は、雄性対象において定義したように、閉経後の女性において性的空想および性的行動に対する欲望が持続的または反復して減退または欠如する性欲減退性障害である。
【0040】”テストステロンに関連する不都合な作用”には、赤血球増加症(および発作のリスク増大)、女性化]乳房症、前立腺肥大、ナトリウムおよび水分貯留、肝機能障害、高コレステロール血症、ならびに高密度リポタンパク質濃度低下が含まれる。
【0041】”閉経後の女性を含めた雌性対象”という用語は、ヒトを含めた雌性動物を含み、ヒトのうちでは閉経を過ぎた高齢の女性だけでなく、子宮摘除術を受けた女性、または他の何らかの理由でエストロゲン産生が抑制された女性、たとえばコルチコステロイドの長期投与を受けた女性、クッション症候群(Cushion’s syndrome)に罹患した女性、または性腺形成異常症を伴う女性も含むと定義される。
【0042】”エストロゲンアゴニスト/アンタゴニスト”は、エストロゲンが作用するのと同じ受容体の一部(ただし全部ではない)に作用し、場合によりエストロゲンに拮抗し、またはそれを遮断する化合物である。それは”選択的エストロゲン受容体調節薬”(SERM)としても知られている。エストロゲンアゴニスト/アンタゴニストは、あるエストロゲン受容体においてはあるエストロゲン活性をもつけれども、抗エストロゲン薬とも呼ぶことができる。したがってエストロゲンアゴニスト/アンタゴニスト”は、一般に”純粋な抗エストロゲン薬”と呼ばれるものではない。アゴニストとしても作用しうる抗エストロゲン薬をタイプI抗エストロゲン薬と呼ぶ。タイプI抗エストロゲン薬はエストロゲン受容体を活性化してその核に長期間密に結合するが、ただし受容体再貯留損傷を伴う(Clark,et al.,Steroids,22:707,1973,Capony,et al.,Mol.Cell Endocrinol.,3:233,1975)。
【0043】本発明の好ましいエストロゲンアゴニスト/アンタゴニストには、USP5,552,412に記載の化合物が含まれる。それらの化合物は、下記の式(I)により記載される化合物;ならびにその光学および幾何異性体;またはその無毒性の医薬的に許容できる酸付加塩、N−オキシド、エステルおよび第四級アンモニウム塩;およびそのプロドラッグである:【0044】
【化13】

【0045】式中:Aは、CH2およびNRから選択され;B、DおよびEは、独立してCHおよびNから選択され;Yは、下記のものであり:(a)独立してR4から選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいフェニル;
(b)独立してR4から選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいナフチル;
(c)独立してR4から選択される1〜2個の置換基で置換されていてもよいC3〜C8シクロアルキル;
(d)独立してR4から選択される1〜2個の置換基で置換されていてもよいC3〜C8シクロアルケニル;
(e)−O−、−NR2−および−S(O)n−よりなる群から選択される最高2個の異種原子を含み、独立してR4から選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい、5員複素環;
(f)−O−、−NR2−および−S(O)n−よりなる群から選択される最高2個の異種原子を含み、独立してR4から選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい、6員複素環;
(g)フェニル環に縮合した5または6員複素環式環からなる二環式環系;
この複素環式環は−O−、−NR2−および−S(O)n−よりなる群から選択される最高2個の異種原子を含み、独立してR4から選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい;Z1は、下記のものであり:【0046】
【化14】

【0047】Gは、下記のものであり:【0048】
【化15】

【0049】(nは0、1または2であり;mは1、2または3であり;Z2は−NH−、−O−、−S−または−CH2−である);これは隣接炭素原子において1または2個のフェニル環と縮合していてもよく、かつ独立して炭素において1〜3個の置換基で置換されていてもよく、かつ独立して窒素においてR4から選択される化学的に適した置換基で置換されていてもよい;または(c)5〜12個の炭素原子を含み、架橋または縮合した、かつ独立してR4から選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい、二環式アミン;あるいはZ1とGは一緒に【0050】
【化16】

【0051】であってもよく;Wは、下記のものであり:【0052】
【化17】

【0053】Rは、水素またはC1〜C6アルキルであり;R2およびR3は、独立して下記のものであり:(a)水素;または(b)C1〜C4アルキル;
4は、下記のものであり:(a)水素;
(b)ハロゲン;
(c)C1〜C6アルキル;
(d)C1〜C4アルコキシ;
(e)C1〜C4アシルオキシ;
(f)C1〜C4アルキルチオ;
(g)C1〜C4アルキルスルフィニル;
(h)C1〜C4アルキルスルホニル;
(i)ヒドロキシ(C1〜C4)アルキル;
(j)アリール(C1〜C4)アルキル;
(k)−CO2H;
(l)−CN;
(m)−CONHOR;
(n)−SO2NHR;
(o)−NH2
(p)C1〜C4アルキルアミノ;
(q)C1〜C4ジアルキルアミノ;
(r)−NHSO2R;
(s)−NO2
(t)アリール;または(u)−OH;
5およびR6は、独立してC1〜C8アルキルであり、または一緒になってC3〜C10炭素環式環を形成し;R7およびR8は、独立して下記のものであり:(a)フェニル;
(b)飽和または不飽和C3〜C10炭素環式環;
(c)−O−、−N−および−S−から選択される最高2個の異種原子を含むC3〜C10複素環式環;
(d)H;
(e)C1〜C6アルキル;または(f)R5またはR6と共に3〜8員窒素含有環を形成したもの;
直鎖状または環状のR7およびR8は、独立してC1〜C6アルキル、ハロゲン、アルコキシ、ヒドロキシおよびカルボキシから選択される最高3個の置換基で置換されていてもよく;R7とR8が形成する環は、フェニル環に縮合していてもよく;eは0、1または2であり;mは1、2または3であり;nは0、1または2であり;pは0、1、2または3であり;qは0、1、2または3である。
【0054】ハロとはクロロ、ブロモ、ヨードまたはフルオロを意味し、ハロゲンとは塩素、臭素、ヨウ素またはフッ素を意味するものとする。アルキルとは、直鎖または分枝鎖の飽和炭化水素を意味するものとする。そのようなアルキル基(表示した長さが具体例を含むものとする)の例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、sec−ブチル、t−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ヘキシルおよびイソヘキシルである。
【0055】アルコキシとは、オキシで結合した直鎖または分枝鎖の飽和アルキルを意味するものとする。そのようなアルコキシ基(表示した長さが具体例を含むものとする)の例は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、t−ブトキシ、ペントキシ、イソペントキシ、ヘキソキシおよびイソヘキソキシである。
【0056】本明細書中で命名に際し用いたかっこ内の負または正の記号は、その立体異性体により面偏光が回転する方向を表す。本発明の他の好ましい化合物は、式(IA)の化合物である:【0057】
【化18】

【0058】式中:Gは【0059】
【化19】

【0060】であり;R4は、H、OH、FまたはClであり;BおよびEは、独立してCHおよびNから選択される。
【0061】組成物および方法のための特に好ましい本発明化合物は下記のものである:シス−6−(4−フルオロ−フェニル)−5−[4−(2−ピペリジン−1−イル−エトキシ)−フェニル]−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−2−オール、(−)−シス−6−フェニル−5−[4−(2−ピロリジン−1−イル−エトキシ)−フェニル]−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−2−オール、シス−6−フェニル−5−[4−(2−ピロリジン−1−イル−エトキシ)−フェニル]−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−2−オール、シス−1−[6’−ピロリジノエトキシ−3’−ピリジル]−2−フェニル−6−ヒドロキシ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン、1−(4’−ピロリジノエトキシフェニル)−2−(4”−フルオロフェニル)−6−ヒドロキシ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン、シス−6−(4−ヒドロキシフェニル)−5−[4−(2−ピペリジン−1−イル−エトキシ)−フェニル]−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−2−オール、および1−(4’−ピロリジノエトキシフェニル)−2−フェニル−6−ヒドロキシ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン;およびその医薬的に許容できる塩。特に好ましい(−)−シス−6−フェニル−5−[4−(2−ピロリジン−1−イル−エトキシ)−フェニル]−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−2−オールの塩は酒石酸塩である。
【0062】他の好ましいエストロゲンアゴニスト/アンタゴニストはUSP5,047,431に記載されている。これらの化合物の構造は下記の式(II)により示される:【0063】
【化20】

【0064】式中、R1AおよびR2Aは同一でも異なってもよく、ただしR1AとR2Aが同一の場合、それぞれメチル基またはエチル基であり、R1AとR2Aが異なる場合、それらのうち一方はメチル基またはエチル基、他方は水素またはベンジル基である。
【0065】他の好ましいエストロゲンアゴニスト/アンタゴニストは下記のものである:タモキシフェン(tamoxifen)(エタナミン、2−[4−(1,2−ジフェニル−1−ブテニル)フェノキシ]−N,N−ジメチル,(Z)−2−,2−ヒドロキシ−1,2,3−プロパントリカルボキシラート(1:1))および他の化合物:USP5,536,516に開示;4−ヒドロキシタモキシフェン(すなわち2−フェニル部分が4−位にヒドロキシ基をもつタモキシフェン)および他の化合物:USP4,623,660に開示;ラロキシフェン(raloxifen)(メタノン、[6−ヒドロキシ−2−(4−ヒドロキシフェニル)ベンゾ[b]チエン−3−イル][4−[2−(1−ピペリジニル)エトキシ]フェニル]−,塩酸塩)および他の化合物:USP4,418,068、5,393,763、5,457,117、5,478,847および5,641,790に開示;トレミフェン(toremifen)(エタナミン、2−[4−(4−クロロ−1,2−ジフェニル−1−ブテニル)フェノキシ]−N,N−ジメチル−,(Z)−2−,2−ヒドロキシ−1,2,3−プロパントリカルボキシラート(1:1))および他の化合物:USP4,696,949および4,995,225に開示;センチュロマン(centchroman):1−[2−[[4−(メトキシ−2,2−ジメチル−3−フェニル−クロマン−4−イル)−フェノキシ]−エチル]−ピロリジンおよび他の化合物:USP3,822,287に開示;イドキシフェン(idoxifen):ピロリジン,1−[−[4−[[1−(4−ヨードフェニル)−2−フェニル−1−ブテニル]フェノキシ]エチル]および他の化合物:USP4,839,155に開示;6−(4−ヒドロキシ−フェニル)−5−[4−(2−ピペリジン−1−イル−エトキシ)−ベンジル]−ナフタレン−2−オールおよび他の化合物:USP5,484,795に開示;ならびに{4−[2−(2−アザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル)−エトキシ]−フェニル}−[6−ヒドロキシ−2−(4−ヒドロキシ−フェニル)−ベンゾ[b]チオフェン−3−イル]−メタノンおよび他の化合物:WO95/10513に開示。他の好ましい化合物には、GW5638およびGW7604が含まれる。これらの化合物の合成は、Willson,et al.,J.Med.Chem.,1994;37:1550−1552に示されている。
【0066】他の好ましいエストロゲンアゴニスト/アンタゴニストには、EM−652(本明細書に式(III)として表示する式に示すもの)およびEM−800(本明細書に式(IV)として表示する式に示すもの)が含まれる。EM−652およびEM−800の合成ならびに各種鏡像異性体の活性はGauthier,et al.,J.Med.Chem.,1997;40:2117−2122に示されている。
【0067】
【化21】

【0068】
【化22】

【0069】他の好ましいエストロゲンアゴニスト/アンタゴニストには、TSE424、ならびにUSP5,998,402、USP5,985,910、USP5,780,497、USP5,880,137およびEP0802183A1に開示される他の化合物が含まれ、これらには本明細書に式VおよびVIとして表示する式により記載されるもの;ならびにその光学および幾何異性体;ならびにその無毒性の医薬的に許容できる酸付加塩、N−オキシド、エステルおよび第四級アンモニウム塩;ならびにそのプロドラッグが含まれる:【0070】
【化23】

【0071】[式中:R1Bは、H、OH、またはそのC1〜C12アルキル(直鎖または分枝鎖)エステルもしくはC1〜C12アルキル(直鎖または分枝鎖または環状)エーテル、またはハロゲン、またはC1〜C4ハロゲン化アルキルエーテル(トリフルオロメチルエーテルおよびトリクロロメチルエーテルを含む)から選択され;R2B、R3B、R4B、R5BおよびR6Bは、独立してH、OH、またはそのC1〜C12アルキル(直鎖または分枝鎖)エステルもしくはC1〜C12アルキル(直鎖または分枝鎖または環状)エーテル、ハロゲン、またはC1〜C4ハロゲン化アルキルエーテル(トリフルオロメチルエーテルおよびトリクロロメチルエーテルを含む)、シアノ、C1〜C6アルキル(直鎖または分枝鎖)、またはトリフルオロメチルから選択され;XAは、H、C1〜C6アルキル、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、およびハロゲンから選択され;sは2または3であり;YAは、下記のものから選択される:a)下記の部分:【0072】
【化24】

【0073】(式中、R7BおよびR8Bは独立して、H;C1〜C6アルキル;またはCN、C1〜C6アルキル(直鎖または分枝鎖)、C1〜C6アルコキシ(直鎖または分枝鎖)、ハロゲン、−OH、−CF3もしくは−OCF3で置換されていてもよいフェニルよりなる群から選択される)
b)−O−、−NH−、−N(C1〜C4アルキル)−、−N=および−S(O)u−(uは0〜2の整数である)よりなる群から選択される最高2個の異種原子を含む5員の飽和、不飽和または部分不飽和複素環;これは、独立して下記よりなる群から選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい:水素、ヒドロキシ、ハロ、C1〜C4アルキル、トリハロメチル、C1〜C4アルコキシ、トリハロメトキシ、C1〜C4アシルオキシ、C1〜C4アルキルチオ、C1〜C4アルキルスルフィニル、C1〜C4アルキルスルホニル、ヒドロキシ(C1〜C4)アルキル、−CO2H、−CN、−CONHR1B、−NH2、C1〜C4アルキルアミノ、ジ(C1〜C4)アルキルアミノ、−NHSO21B、−NHCOR1B、−NO2およびフェニル[1〜3個の(C1〜C4)アルキルで置換されていてもよい];
c)−O−、−NH−、−N(C1〜C4アルキル)−、−N=および−S(O)u−(uは0〜2の整数である)よりなる群から選択される最高2個の異種原子を含む6員の飽和、不飽和または部分不飽和複素環;これは、独立して下記よりなる群から選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい:水素、ヒドロキシ、ハロ、C1〜C4アルキル、トリハロメチル、C1〜C4アルコキシ、トリハロメトキシ、C1〜C4アシルオキシ、C1〜C4アルキルチオ、C1〜C4アルキルスルフィニル、C1〜C4アルキルスルホニル、ヒドロキシ(C1〜C4)アルキル、−CO2H、−CN、−CONHR1、−NH2、C1〜C4アルキルアミノ、ジ(C1〜C4)アルキルアミノ、−NHSO21B、−NHCOR1B、−NO2およびフェニル[1〜3個の(C1〜C4)アルキルで置換されていてもよい];
d)−O−、−NH−、−N(C1〜C4アルキル)−、−N=および−S(O)u−(uは0〜2の整数である)よりなる群から選択される最高2個の異種原子を含む7員の飽和、不飽和または部分不飽和複素環;これは、独立して下記よりなる群から選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい:水素、ヒドロキシ、ハロ、C1〜C4アルキル、トリハロメチル、C1〜C4アルコキシ、トリハロメトキシ、C1〜C4アシルオキシ、C1〜C4アルキルチオ、C1〜C4アルキルスルフィニル、C1〜C4アルキルスルホニル、ヒドロキシ(C1〜C4)アルキル、−CO2H、−CN、−CONHR1B、−NH2、C1〜C4アルキルアミノ、ジ(C1〜C4)アルキルアミノ、−NHSO21B、−NHCOR1B、−NO2およびフェニル[1〜3個の(C1〜C4)アルキルで置換されていてもよい];あるいはe)6〜12個の炭素原子を含み、架橋または縮合した、かつ−O−、−NH−、−N(C1〜C4アルキル)−および−S(O)u−(uは0〜2の整数である)よりなる群から選択される最高2個の異種原子を含む、二環式複素環;これは、独立して下記よりなる群から選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい:水素、ヒドロキシ、ハロ、C1〜C4アルキル、トリハロメチル、C1〜C4アルコキシ、トリハロメトキシ、C1〜C4アシルオキシ、C1〜C4アルキルチオ、C1〜C4アルキルスルフィニル、C1〜C4アルキルスルホニル、ヒドロキシ(C1〜C4)アルキル、−CO2H、−CN、−CONHR1B、−NH2、−N=、C1〜C4アルキルアミノ、ジ(C1〜C4)アルキルアミノ、−NHSO21B、−NHCOR1B、−NO2およびフェニル[1〜3個の(C1〜C4)アルキルで置換されていてもよい]。
【0074】本発明のより好ましい化合物は、前記一般構造式VまたはVIをもつ下記のもの;ならびにその光学および幾何異性体;ならびにその無毒性の医薬的に許容できる酸付加塩、N−オキシド、エステルおよび第四級アンモニウム塩;ならびにそのプロドラッグから選択される:R1Bは、H、OH、またはそのC1〜C12アルキルエステルもしくはエーテル、およびハロゲンから選択され;R2B、R3B、R4B、R5BおよびR6Bは、独立してH、OH、またはそのC1〜C12アルキルエステルもしくはエーテル、ハロゲン、シアノ、C1〜C6アルキル、またはトリハロメチル、好ましくはトリフルオロメチルから選択され、ただしR1BがHである場合、R2BはOHではない;XAは、H、C1〜C6アルキル、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、およびハロゲンから選択され;YAは下記の部分である:【0075】
【化25】

【0076】式中、R7BおよびR8Bは独立して、H;C1〜C6アルキルから選択され;または−(CH2w−(wは2〜6の整数である)により結合して環を形成し、この環は独立して下記よりなる群から選択される最高3個の置換基で置換されていてもよい:水素、ヒドロキシ、ハロ、C1〜C4アルキル、トリハロメチル、C1〜C4アルコキシ、トリハロメトキシ、C1〜C4アルキルチオ、C1〜C4アルキルスルフィニル、C1〜C4アルキルスルホニル、ヒドロキシ(C1〜C4)アルキル、−CO2H、−CN、−CONH(C1〜C4アルキル)、−NH2、C1〜C4アルキルアミノ、C1〜C4ジアルキルアミノ、−NHSO2(C1〜C4アルキル)、−CO(C1〜C4アルキル)、および−NO2
【0077】前記のように連結したR7BおよびR8Bが形成する環にはアジリジン、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ヘキサメチレンアミンまたはヘプタメチレンアミン環が含まれるが、これらに限定されない。
【0078】前記構造式VおよびVIの最も好ましい化合物は下記のもの;ならびにその光学および幾何異性体;ならびにその無毒性の医薬的に許容できる酸付加塩、N−オキシド、エステルおよび第四級アンモニウム塩;ならびにそのプロドラッグである:R1BはOHであり;R2B〜R6Bは前記に定義したものであり;XAはCl、NO2、CN、CF3またはCH3であり;YAは下記の部分である:【0079】
【化26】

【0080】式中、R7BおよびR8Bは−(CH2t−(tは4〜6の整数である)として結合して環を形成し、この環は独立して下記よりなる群から選択される最高3個の置換基で置換されていてもよい:水素、ヒドロキシ、ハロ、C1〜C4アルキル、トリハロメチル、C1〜C4アルコキシ、トリハロメトキシ、C1〜C4アルキルチオ、C1〜C4アルキルスルフィニル、C1〜C4アルキルスルホニル、ヒドロキシ(C1〜C4)アルキル、−CO2H、−CN、−CONH(C1〜C4)アルキル、−NH2、C1〜C4アルキルアミノ、ジ(C1〜C4)アルキルアミノ、−NHSO2(C1〜C4)アルキル、−NHCO(C1〜C4)アルキル、および−NO2
【0081】他の好ましい化合物は、本明細書に下記の式(Va)として表示する式により記載されるTSE−424である:【0082】
【化27】

【0083】本発明には、同位体標識されたエストロゲンアゴニスト/アンタゴニストも含まれる。これらは構造的には前記に開示したものと等しいが、実際には1以上の原子が自然界で通常みられる原子質量または質量数と異なる原子質量または質量数をもつ原子で置換されたものである。本発明化合物に取り込ませることができる同位体の例には、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素および塩素、たとえばそれぞれ2H、3H、13C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18Fおよび36Clが含まれる。上記の同位体および/または他の原子の他の同位体を含有する本発明の化合物、そのプロドラッグ、およびそれらの化合物またはプロドラッグの医薬的に許容できる塩類は、本発明の範囲に含まれる。本発明の特定の同位体標識化合物、たとえば3Hおよび14Cなどの同位体を取り込ませたものは、薬物および/または基質の組織分布アッセイに有用である。トリチウム化したもの、すなわち3H同位体、および炭素−14、すなわち14C同位体は、それらの製造の容易さおよび検出性のため特に好ましい。さらに、より重い同位体、たとえばジュウテリウム、すなわち2Hによる置換は、代謝安定性がより大きく、たとえばインビボ半減期が延長され、または投与量が少ないことにより生じる、療法上のある種の利点をもたらすことができ、したがって場合によっては好ましいであろう。本発明の同位体標識化合物およびそのプロドラッグは、一般に既知の方法または参考文献記載の方法を実施し、入手しやすい同位体標識試薬を非同位体標識試薬の代わりに用いることにより製造できる。
【0084】到達可能なヒドロキシ基をもつ生理活性化合物をしばしば医薬的に許容できるエステルの形で投与することは、医薬の当業者に自明であろう。そのような化合物、たとえばエストラジオールに関する文献に、そのようなエステルの例が多数示されている。本発明化合物はこれに関して例外でなく、医薬の当業者が予想するようにヒドロキシ基において形成されたエステルとして有効に投与できる。その機序はまだ調べられていないが、そのような形で投与した場合、エステルは体内で代謝開裂し、実際の薬物はヒドロキシ化合物自体であると考えられる。医薬の分野で以前から知られているように、エステル基を適切に選択することにより化合物の作用の速度または持続時間を調節できる。
【0085】本発明化合物の成分として、特定のエステル基が好ましい。エストロゲンアゴニスト/アンタゴニストは本明細書中で前記に定めた種々の位置にエステル基を含むことができ、これらの基は−COOR9として表され、R9はC1〜C14アルキル、C1〜C3クロロアルキル、C1〜C3フルオロアルキル、C5〜C7シクロアルキルもしくはフェニルであるか、またはC1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシ、ヒドロキシ、ニトロ、クロロ、フルオロまたはトリ(クロロまたはフルオロ)メチルでモノ置換もしくはジ置換されたフェニルである。
【0086】本明細書中で用いる”有効量”という用語は、前記の病的状態の症状を阻止できる量の本発明の化合物、キットおよび方法を意味する。本発明に従って投与する化合物の具体的用量はもちろん、たとえば投与する化合物、投与経路、患者の現状、および処置する病的状態の程度を含めた、その症例を取り巻く個々の状況によって決まる。
【0087】本発明化合物の医薬的に許容できる酸付加塩は、その化合物自体またはそのいずれかのエステルから形成でき、薬剤化学の分野でしばしば用いられる医薬的に許容できる塩類がこれに含まれる。たとえば下記の無機酸または有機酸を用いて塩類を形成できる:たとえば塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、スルホン酸(ナフタレンスルホン酸、メタンスルホン酸およびトルエンスルホン酸などの試薬を含む)、硫酸、硝酸、リン酸、酒石酸、ピロ硫酸、メタリン酸、コハク酸、ギ酸、フタル酸、乳酸など、最も好ましくは塩酸、クエン酸、安息香酸、マレイン酸、酢酸およびプロピオン酸。(−)−シス−6−フェニル−5−[4−(2−ピロリジン−1−イル−エトキシ)−フェニル]−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−2−オールの好ましい塩はD−(−)−酒石酸塩である。
【0088】前記の本発明化合物は、酸付加塩の形で投与される場合がきわめて多い。塩類は、有機化学において通常行われるように、本発明化合物をたとえば前記の適切な酸と反応させることによって簡便に形成される。塩類は適度の温度において高収率で速やかに形成され、合成の最終工程として、適切な酸性洗浄液から化合物を単離するだけで調製されることが多い。塩形成性酸を適切な有機溶媒または水性有機溶媒、たとえばアルカノール類、ケトン類またはエステル類に溶解する。他方、遊離塩基形の本発明化合物を得たい場合、それを最終洗浄工程から常法により単離する。塩酸塩を調製するための好ましい方法は、遊離塩基を適切な溶媒に溶解し、溶液を十分に乾燥させ(たとえばモレキュラーシーブにより)、次いでそれに塩化水素ガスを十分に吹き込むものである。
【0089】本発明化合物のヒトへの投与量はかなり広範囲に変更でき、担当医が判断する。化合物を酒石酸塩のような塩の形で投与する場合、その塩形成性部分がかなりの分子量をもつので、化合物の用量を調節する必要があることを留意すべきである。本発明化合物の有効投与量の一般的範囲は、約0.001〜約250mg/日である。好ましい範囲は、約0.010〜約200mg/日である。もちろん、化合物の1日量を分割してその日の異なる時刻に投与することはしばしば行われる。しかしいずれの場合も、化合物の投与量は有効化合物の溶解度、用いる製剤、および投与経路などの要因に依存するであろう。
【0090】本発明化合物の投与経路は決定的ではない。簡便さという点で、化合物を経口投与することが通常は好ましい。しかし、特定の場合に望ましいならば、本発明化合物を経皮投与するか、または直腸もしくは膣による吸収のための坐剤として投与しても、同様に有効であろう。錠剤、咀しゃく錠、カプセル剤、液剤、非経口液剤、トローチ、坐剤および懸濁液剤を含めた通常のあらゆるタイプの組成物を使用できる。組成物は、1日量または1日量の好都合な部分を含有するように単位剤形の製剤にすることができ、それは1個の錠剤もしくはカプセル剤、または適切な容量の液剤であってもよい。
【0091】一般にすべての組成物が薬剤化学の常法により、また前記の米国特許に概説された方法により調製される。カプセル剤は、本発明化合物を適切な希釈剤と混合し、適量の混合物をカプセルに充填することにより製造される。通常の希釈剤には、不活性粉末物質、たとえば多様な種類のデンプン、粉末セルロース、特に結晶質および微結晶質セルロース、糖類、たとえば果糖、マンニトールおよびショ糖、穀粉ならびにこれらに類する可食粉末が含まれる。
【0092】錠剤は、直接圧縮、湿式造粒、または乾式造粒により製造される。それらの製剤は通常は本発明化合物のほか、希釈剤、結合剤、滑沢剤(離型剤)および崩壊剤を含有する。一般的希釈剤には、たとえば多様な種類のデンプン、乳糖、マンニトール、カオリン、リン酸カルシウムまたは硫酸カルシウム、無機塩類、たとえば塩化ナトリウム、および粉末糖が含まれる。粉末セルロース誘導体も使用できる。一般的な錠剤結合剤は、デンプン、ゼラチン、および糖類、たとえば乳糖、果糖、グルコースなどである。アラビアゴム、アルギナート、メチルセルロース、ポリビニルピロリドンなどを含めた天然ゴムおよび合成ゴムも好都合である。ポリエチレングリコール、エチルセルロースおよびろうも結合剤として使用できる。
【0093】錠剤配合物には、錠剤およびパンチがダイに粘着するのを阻止するために、離型剤が必要であるかもしれない。離型剤は、タルク、ステアリン酸マグネシウムおよびステアリン酸カルシウム、ステアリン酸ならびに水素化植物油などの潤滑性固体から選択される。
【0094】錠剤崩壊剤は、湿潤すると膨潤して錠剤を破壊し、化合物を放出する物質である。それらには、デンプン、クレー、セルロース、アルギンおよびガムが含まれ、より具体的には、たとえばトウモロコシおよびバレイショのデンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、木材セルロース、天然海綿粉末、カチオン交換樹脂、アルギン酸、グアルゴム、柑橘類パルプおよびカルボキシメチルセルロース、ならびにラウリル硫酸ナトリウムを使用できる。
【0095】錠剤は、フレーバーおよびシーラントとしての糖類で、または錠剤の溶解性を変更するためのフィルム形成性保護材でコーティングされることがしばしばある。当技術分野で一般に行われるように、製剤中にマンニトールなど味の良い物質を大量に用いることにより、化合物を咀しゃく錠として製剤化することもできる。
【0096】本発明化合物を坐剤として投与することが望ましい場合、一般的な基材を使用できる。カカオ脂が伝統的な坐剤基材であり、その融点をわずかに高めるためにこれをろうの添加により改質できる。特に種々の分子量のポリエチレングリコールを含む水混和性の坐剤基材が広く用いられている。
【0097】適切な製剤により本発明化合物の効果を遅延または延長できる。たとえば溶解速度の遅い化合物ペレットを製造し、錠剤またはカプセル剤に含有させることができる。この方法は、溶解速度の異なる数種類のペレットを調製し、これらのペレットの混合物をカプセルに充填することにより改善できる。推定できる期間溶解に耐えるフィルムで錠剤またはカプセル剤をコーティングしてもよい。化合物を血清中に徐々にしか分散しないようにする油性または乳化ビヒクルに化合物を溶解または懸濁することにより、非経口製剤ですら長時間作用形にすることができる。
【0098】”プロドラッグ”という用語は、インビボで変換されて本発明化合物を与える化合物を意味する。この変換は、血液中での加水分解など種々の機序により行われる可能性がある。プロドラッグの使用についての好適な考察がT.Higuchi and W.Stella,”Pro−drugs as NovelDelivery Systems”,A.C.S.Symposium Series,Vol.14、およびBioreversible Carriers in Drug Design,Edward,B.Roche編,American Association and Pergamon Press,1987に示されている。
【0099】たとえば本発明化合物がカルボン酸官能基を含む場合、プロドラッグはこの酸基の水素原子をたとえば下記の基で交換することにより形成されるエステルを含むことができる:(C1〜C8)アルキル、(C2〜C12)アルカノイルオキシメチル、炭素原子4〜9個の1−(アルカノイルオキシ)エチル、炭素原子5〜10個の1−メチル−1−(アルカノイルオキシ)エチル、炭素原子3〜6個のアルコキシカルボニルオキシメチル、炭素原子4〜7個の1−(アルコキシカルボニルオキシ)エチル、炭素原子5〜8個の1−メチル−1−(アルコキシカルボニルオキシ)エチル、炭素原子3〜9個のN−(アルコキシカルボニル)アミノメチル、炭素原子4〜10個の1−(N−(アルコキシカルボニル)アミノ)エチル、3−フタリジル、4−クロトノラクトニル、ガンマ−ブチロラクトン−4−イル、ジ−N,N−(C1〜C2)アルキルアミノ(C2〜C3)アルキル(たとえばベータ−ジメチルアミノエチル)、カルバモイル−(C1〜C2)アルキル、N,N−ジ(C1〜C2)アルキルカルバモイル−(C1〜C2)アルキル、ならびにピペリジノ−、ピロリジノ−またはモルホリノ−(C2〜C3)アルキル。
【0100】同様に、本発明化合物がアルコール官能基を含む場合、プロドラッグはこのアルコール基の水素原子をたとえば下記の基で交換することにより形成できる:(C1〜C6)アルカノイルオキシメチル、1−((C1〜C6)アルカノイルオキシ)エチル、1−メチル−1−((C1〜C6)アルカノイルオキシ)エチル、(C1〜C6)アルコキシカルボニルオキシメチル、N−(C1〜C6)アルコキシカルボニルアミノメチル、スクシノイル、(C1〜C6)アルカノイル、α−アミノ(C1〜C6)アルカノイル、アリールアシルおよびα−アミノアシル、またはα−アミノアシル−α−アミノアシル(これらにおいて各α−アミノアシル基は独立して天然L−アミノ酸から選択される)、P(O)(OH)2、P(O)(O(C1〜C6)アルキル)2、またはグリコシル(ヘミアセタール形炭水化物のヒドロキシ基を除去することにより得られる基)。
【0101】本発明化合物がアミン官能基を含む場合、プロドラッグはこのアミン基の水素原子をたとえば下記の基で交換することにより形成できる:RX−カルボニル、RXO−カルボニル、NRXX1−カルボニル[RXおよびRX1は、それぞれ独立して(C1〜C10)アルキル、(C3〜C7)シクロアルキル、ベンジルであるか、またはRX−カルボニルは天然α−アミノアシルもしくは天然α−アミノアシル−天然α−アミノアシルである]、−C(OH)C(O)OYX[YXは、H、(C1〜C6)アルキルまたはベンジルである]、−C(OYX0)YX1[YX0は(C1〜C4)アルキルであり、YX1は(C1〜C6)アルキル、カルボキシ(C1〜C6)アルキル、アミノ(C1〜C4)アルキル、またはモノ−N−もしくはジ−N,N−(C1〜C6)アルキルアミノアルキルである]、−C(YX2)YX3[YX2はHまたはメチルであり、YX3はモノ−N−もしくはジ−N,N−(C1〜C6)アルキルアミノ、モルホリノ、ピペリジン−1−イルまたはピロリジン−1−イルである]。
【0102】雄性対象性的機能障害の処置のために、cGMP増強薬を本発明のエストロゲンアゴニスト/アンタゴニストと、別個に、または単一組成物中において、共投与することができる。
【0103】cGMP増強薬として好ましいものは、cGMP PDE阻害薬である。サイクリックアデノシン3’,5’−一リン酸ホスフォジエステラーゼ(cAMPPDE)ではなくcGMP PDEに対し選択的な、および/またはcGMPPDEvイソ酵素に対し選択的なcGMP PDE阻害薬が特に好ましい。それらの特に好ましいcGMP PDE阻害薬は、USP5,250,534;5,346,901;5,272,147;およびWO94/28902(特に米国を指定国とする)を参照されたい。これらをそれぞれ本明細書に参考として援用する。
【0104】好ましいcGMP PDEv阻害薬には、式(III)の化合物;もしくはその医薬的に許容できる塩;またはそのいずれかを含有する医薬的に許容できる組成物が含まれる:【0105】
【化28】

【0106】式中:R1Bは、H;C1〜C3アルキル;C1〜C3ペルフルオロアルキル;またはC3〜C5シクロアルキルであり;R2Bは、H;C3〜C6シクロアルキルで置換されていてもよいC1〜C6アルキル;C1〜C3ペルフルオロアルキル;またはC3〜C6シクロアルキルであり;R3Bは、C3〜C6シクロアルキルで置換されていてもよいC1〜C6アルキル;C1〜C6ペルフルオロアルキル;C3〜C5シクロアルキル;C3〜C6アルケニル;またはC3〜C6アルキニルであり;R4Bは、OH、NR5B6B、CN、CONR5B6BまたはCO27Bで置換されていてもよいC1〜C4アルキル;CN、CONR5B6BまたはCO27Bで置換されていてもよいC2〜C4アルケニル;NR5B6Bで置換されていてもよいC2〜C4アルカノイル;NR5B6Bで置換されていてもよい(ヒドロキシ)C2〜C4アルキル;OHまたはNR5B6Bで置換されていてもよい(C2〜C3アルコキシ)C1〜C2アルキル;CONR5B6BCO27B;ハロ;NR5B6B;NHSO2NR5B6B;NHSO28B;SO2NR9B10B;またはフェニル、ピリジル、ピリミジニル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、チエニルもしくはトリアゾリルであり、これらはいずれもメチルで置換されていてもよく;R5BおよびR6Bは、それぞれ独立してHまたはC1〜C4アルキルであり、あるいはそれらが結合している窒素原子と共にピロリジニル、ピペリジノ、モルホリノ、4−N(R11B)−ピペラジニルまたはイミダゾリル基を形成し、その基はメチルまたはOHで置換されていてもよく;R7Bは、HまたはC1〜C4アルキルであり;R8Bは、NR5B6Bで置換されていてもよいC1〜C3アルキルであり;R9BおよびR10Bは、それらが結合している窒素原子と共にピロリジニル、ピペリジノ、モルホリノ、または4−N(R12B)−ピペラジニル基を形成し、その基はC1〜C4アルキル、C1〜C3アルコキシ、NR13B14BまたはCONR13B14Bで置換されていてもよく;R11Bは、H;フェニルで置換されていてもよいC1〜C3アルキル;(ヒドロキシ)C2〜C3アルキル;またはC1〜C4アルカノイルであり;R12Bは、H;C1〜C6アルキル;(C1〜C3アルコキシ)C2〜C6アルキル;(ヒドロキシ)C2〜C6アルキル;(R13B14BN)C2〜C6アルキル;(R13B14BNOC)C1〜C6アルキル;CONR13B14B;CSNR13B14B;またはC(NH)NR13B14Bであり;R13BおよびR14Bは、それぞれ独立してH;C1〜C4アルキル;(C1〜C3アルコキシ)C2〜C4アルキル;または(ヒドロキシ)C2〜C4アルキルである。
【0107】好ましいcGMP PDEv阻害薬には、下記のものが含まれる:構造式(IV)のシルデナフィル(好ましくはクエン酸塩){1−[[3−(6,7−ジヒドロ−1−メチル−7−オキソ−3−プロピル−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5−イル)−4−エトキシ−フェニル]スルホニル]−4−メチルピペラジン}:【0108】
【化29】

【0109】およびその医薬的に許容できる塩;構造式(V)の化合物【0110】
【化30】

【0111】およびその医薬的に許容できる塩;ならびに構造式(VI)の化合物、3−エチル−5−{5−[(4−エチルピペラジノ)スルホニル]−2−(2−メトキシエトキシ)ピリド−3−イル}−2−(2−ピリジルメチル)−6,7−ジヒドロ−2H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−オン:【0112】
【化31】

【0113】式(V)の化合物は、たとえばUSP5,272,147および5,426,107に開示されている。同様に好ましいcGMP PDEv阻害薬は、PCT/EP94/00183(WO95/19978として公開;特に米国を指定国とする;これを本明細書に参考として援用する)に開示される化合物であり、これらの化合物は式(VII)をもつものおよびその溶媒和物である:【0114】
【化32】

【0115】式中:R0Cは、水素、ハロゲンまたはC1〜C6アルキルを表し;R1Cは、水素、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、ハロC1〜C6アルキル、C3〜C8シクロアルキル、C3〜C8シクロアルキルC1〜C3アルキル、アリールC1〜C3アルキルまたはヘテロアリールC1〜C3アルキルを表し;R2Cは、ベンゼン、チオフェン、フランおよびピリジンから選択される置換されていてもよい単環式芳香環を表すか、あるいは置換されていてもよい二環式環:【0116】
【化33】

【0117】を表し、これは分子の残りの部分にベンゼン環炭素原子の1つによって結合し、縮合環Aは5−または6−員環であり、これは飽和または部分もしくは完全不飽和であり、炭素原子、ならびに所望により酸素、硫黄および窒素から選択される1または2個の異種原子を含み;R3Cは、水素またはC1〜C3アルキルを表し、あるいはR1CとR3Cは一緒に3−または4−員アルキル環またはアルケニル環を表す。
【0118】式VIIaの好ましい一群の化合物(同様にWO95/19978に開示)には、次式の化合物およびその溶媒和物が含まれる:【0119】
【化34】

【0120】式中:R0Cは、水素、ハロゲンまたはC1〜C6アルキルを表し;R1Cは、水素、C1〜C6アルキル、ハロC1〜C6アルキル、C3〜C8シクロアルキル、C3〜C8シクロアルキルC1〜C3アルキル、アリールC1〜C3アルキルまたはヘテロアリールC1〜C3アルキルを表し;R2Cは、ベンゼン、チオフェン、フランおよびピリジンから選択される置換されていてもよい単環式芳香環を表すか、または置換されていてもよい二環式環:【0121】
【化35】

【0122】を表し、これは分子の残りの部分にベンゼン環炭素原子の1つにより結合し、縮合環Aは5−または6−員環であり、これらは飽和または部分もしくは完全不飽和であり、炭素原子、ならびに所望により酸素、硫黄および窒素から選択される1または2個の異種原子を含む。
【0123】前記cGMP増強薬の経口1日量は約1〜約200mgであり、好ましい範囲は約20〜約100mgである。投与は性的行動の約15分ないし約4時間前に随意行うことができる。クリーム剤またはエアゾル剤などの局所剤形について、投与量および投与タイミングを調節できる。本発明のcGMP増強薬には、前記化合物のプロドラッグ、立体異性体、水和物、互変異性体および塩類が含まれる。本発明のcGMP増強薬は、前記のエストロゲンアゴニスト/アンタゴニストについて記載したように製剤化および投与することができる。
【0124】本発明においてcGMP増強薬として有用なcGMP PDE阻害薬は、当技術分野で既知のもの、またはその後見出されたもの、および/または今後開発されるもののうちから選択できる。適切なcGMP PDE阻害薬には、下記の米国特許のいずれかに開示されるものが含まれる:USP4,666,908に開示される5−置換ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−オン;USP4,634,706、4,783,532、5,498,819、5,532,369、5,556,975および5,616,600のいずれかに開示されるグリセオール酸誘導体;USP4,885,301に開示される2−フェニルプリノン誘導体;USP5,254,571に開示されるフェニルピリドン誘導体;USP5,047,404に開示される縮合ピリミジン誘導体;USP5,075,310に開示される縮合ピリミジン誘導体;USP5,162,316に開示されるピリミドピリミジン誘導体;USP5,073,559に開示されるプリン化合物;USP5,147,875に開示されるキナゾリン誘導体;USP5,118,686に開示されるフェニルピリミドン誘導体;USP5,055,465および5,166,344に開示されるイミダゾキノキサリノン誘導体;USP5,290,933に開示されるフェニルピリミドン誘導体;USP5,436,233または5,439,895に開示される4−アミノキナゾリン誘導体;USP5,405,847に開示される4,5−ジヒドロ−4−オキソ−ピロロ[1,2−a]キノキサリン誘導体;USP5,393,755に開示される多環式グアニン誘導体;USP5,576,322に開示される窒素複素環式化合物;USP4,060,615に開示されるキナゾリン誘導体;USP5,294,612に開示される6−ヘテロサイクリルピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−オン;ならびにUSP5,436,233に開示される4−アミノキナゾリン誘導体。
【0125】cGMP PDEの他の開示には、下記のものが含まれる。これらをすべて本明細書に参考として援用する:EPA0428268;EP0442204;WO94/19351;特開平5−222000号;European Journal of Pharmacology,251(1994)1;WO94/22855;EPA0636626に開示されるピラゾロピリミジン誘導体;EPA0640599に開示される4−アミノピリミジン誘導体;WO95/06648に開示されるイミダゾキナゾリン誘導体;WO95/18097に開示されるアントラニル酸誘導体;WO95/19978に開示される四環式誘導体;EPA0668280に開示されるイミダゾキナゾリン誘導体;およびEPA0669324に開示されるキナゾリン化合物。
【0126】化合物のcGMP PDE阻害は、当技術分野で既知の標準アッセイ法、たとえばUSP5,250,534に開示される方法により測定できる。cAMPPDEと対比して選択的なcAMP PDE阻害薬である化合物が好ましく、そのような化合物の測定もUSP5,250,534に教示されている。特に好ましいものは、前記PCT/EP94/01580(WO94/28902として公開)に開示される、cGMP PDEvイソ酵素を選択的に阻害する化合物である。
【0127】有利には本発明は、テストステロン増加に応答する状態、たとえば雄性対象性的機能障害、閉経後の女性を含めた雌性対象の性欲低下、または閉経後の女性を含めた雌性対象の内気を伴うか、またはその状態になりやすい消費者が使用するためのキットをも提供する。このキットは、a)エストロゲンアゴニスト/アンタゴニスト、および医薬的に許容できるキャリヤー、ビヒクルまたは希釈剤を含む医薬組成物;ならびにb)その医薬組成物を用いて、体内のテストステロンレベル上昇に応答する状態を処置する方法を記載した指示書を含む。指示書には、そのキットはテストステロン応答性状態の処置のためのものであるが、テストステロン投与に関連する不都合な作用の併発傾向を実質的に低下させることも記載できる。テストステロン増加に応答する状態には、雄性対象性的機能障害、ならびに閉経後の女性を含めた雌性対象の内気、および閉経後の女性を含めた雌性対象の性欲低下が含まれる。本発明は、雄性対象性的機能障害を処置するためのキットであって、第1の単位剤形の、療法有効量のエストロゲンアゴニスト/アンタゴニスト、および医薬的に許容できるキャリヤー、ビヒクルまたは希釈剤、ならびに所望によりa)エストロゲンアゴニスト/アンタゴニストと同一の医薬組成物中に配合された、または別個に第2単位剤形中に医薬的に許容できるキャリヤー、ビヒクルまたは希釈剤と共に配合された、療法有効量のcGMP増強薬を含むキットをも提供する。
【0128】本明細書中で用いる”キット”は、医薬組成物を収容するための容器を含み、分割ボトルまたは分割ホイルパケットなどの分割容器を含んでもよい。容器は、当技術分野で既知の一般的な任意の形状または形態であってよく、医薬的に許容できる材料で作成され、たとえば紙箱もしくはボール箱、ガラスもしくはプラスチック製のボトルもしくはびん、再シール式バッグ(たとえば別の容器に入れるための”詰め替え”錠剤を保持するためのもの)、または療法計画に従ってパックから押し出すための個別用量を入れたPTP包装である。用いる容器は用いる剤形そのものに依存するであろう。たとえば一般的なボール箱は懸濁液剤には一般に用いられないであろう。単一剤形の販売のために1より多い容器を単一パッケージとして一緒に使用することができる。たとえば錠剤をボトルに入れ、このボトルを箱に入れる場合もある。一般にキットには、別個の成分を投与するための指示書が含まれる。キット形態は、別個の成分を異なる剤形で投与すること(たとえば経口、局所、経皮および非経口)、または異なる投与間隔で投与することが好ましい場合、あるいは併用の各成分を処方医が効力判定するのが望ましい場合、特に有利である。
【0129】キットの例は、いわゆるPTP包装である。PTP包装は包装業界で周知であり、医薬単位剤形(錠剤、カプセル剤など)の包装に広く用いられている。PTP包装は、一般に比較的剛性の材料のシートを好ましくは透明なプラスチック材料の箔で覆ったものからなる。包装過程でプラスチック箔に窪みを形成する。これらの窪みは、個々の錠剤またはカプセル剤を充填するサイズおよび形態をもち、あるいは多数の錠剤および/またはカプセル剤を収容するサイズおよび形態をもつこともできる。次いで、錠剤またはカプセル剤を窪みに沿って入れ、比較的剛性の材料のシートを、プラスチック箔の窪みが形成された方向と逆の箔面に密着する。その結果、錠剤またはカプセル剤は希望に従って個々にまたは一緒に、プラスチック箔とシートの間にシールされる。好ましくは、シートの強度は、窪みに手で圧力をかけ、これにより窪みの位置のシートに開口を形成することによりPTP包装から錠剤またはカプセル剤を取り出すことができるものである。次いで、錠剤またはカプセル剤をその開口から取り出すことができる。
【0130】書き込まれたメモリーエイドを備えることが望ましい。この書き込まれたメモリーエイドは医師、薬剤師または患者のための情報および/または指示を含む種類のもの、たとえば錠剤またはカプセル剤の隣に付与した番号の形であって、これらの番号はその療法様式においてそのように明記した錠剤またはカプセル剤を摂取すべき日付である。あるいは同じ種類の情報を含むカードであってもよい。そのようなメモリーエイドの他の例は、カードに印刷したカレンダー、たとえば”第1週、月、火、水”....など、”第2週、月、火、水”....などであってもよい。メモリーエイドの他の形は自明であろう。”1日量”はその日に摂取すべき1個または数個の錠剤またはカプセル剤であってもよい。キットが別個の組成物を含む場合、そのキットの他の1以上の成分の1日量が1個の錠剤またはカプセル剤からなってもよく、そのキットの他の1以上の成分の1日量が数個の錠剤またはカプセル剤であってもよい。
【0131】キットの他の具体的態様は、それらの使用に合わせて1日量を一度に1回分配するように設計されたディスペンサーである。好ましくは療法様式のコンプライアンスをより容易にするために、ディスペンサーはメモリーエイドを備えている。そのようなメモリーエイドの例は、分配された1日量の回数を示す機械的カウンターである。そのようなメモリーエイドの他の例は、液晶読出しと連結した電池式マイクロチップメモリー、あるいはたとえば最後の1日量が取り出された日付を読み出し、および/または次の1日量を取り出す日付を思い出させる可聴合図信号である。
【0132】一定量の有効成分を含む種々の医薬組成物の製造方法は、当業者に既知であるか、または本明細書の記載から明らかであろう。たとえばRemington’s Pharmaceutical Sciences,Mack Publishing Company,ペンシルベニア州イーストン,第19版(1995)参照。
【0133】本発明による医薬組成物は、0.001〜95%の本発明化合物(1以上)を含有することができる。いずれの場合も、投与する組成物または配合物は、処置される対象の状態または疾病の処置に有効な量の本発明化合物(1以上)を含有する。
【0134】本明細書および特許請求の範囲の記載に基づいて、本発明の組成物および方法に対するある種の変更が当業者に自明であろう。特許請求の範囲の記載はこれらの変更をも包含するものとする。
【0135】本明細書に引用した参考文献および特許を参考として本明細書に援用する。
【0136】
【実施例】実施例1:閉経後の女性の性欲の測定閉経後の女性の性欲増大は、測定法としてWomen’s Health Questionaire(WHQ)を用いる12週間プラシーボ対照付き臨床試験により評価される。試験開始前に閉経後の女性を各群5〜100人の2群に分ける。一方の群はプラシーボ対照群である。他方の群は、エストロゲンアゴニスト/アンタゴニスト含有医薬組成物を与える被験群である。試験開始時、両群すべての関係者にWHQを完成させる。対照群の関係者には毎日プラシーボ組成物を与える。被験群の関係者には、エストロゲンアゴニスト/アンタゴニスト含有組成物を与える。試験終了時、両群すべての関係者に再びWHQを完成させる。次いで、対照群と被験群から得たWHQの結果を比較する。
【0137】Women’s Health Questionaire(WHQ)は、閉経期および閉経後の女性が経験するわずかな精神的および身体的症状を詳細に検査することができる(Hunter,M.,et al.,Maturitas;8:217,1986)。WHQの信頼性および有効性については十分に報告されている。このアンケートには4点スケールで測る36の質問がある。点数が高いほど、窮迫および機能障害が著しい。36項目は、身体的症状、抑うつ気分、認知障害、不安/恐怖、性的機能、血管運動性症状、睡眠問題、月経症状および魅力の9因子にまとめられる。
【0138】実施例2:雄性対象性的機能障害の薬理試成体雄Sprague−Dawleyラットをこの試験に用いる。動物を調節した光(14時間の明、10時間の暗)および温度の下で個別に金網底ケージに入れる。動物はPurinaラット固形飼料および水道水を任意に摂取できる。
【0139】すべての動物について、精巣摘除およびエストロゲンアゴニスト/アンタゴニスト化合物投与の前に、性的行動を調べる。被験雄を試験台に5分間乗せた後、チャンバーの上から雌を入れる。刺激雌(卵巣摘除)を、試験開始の48時間および4時間前に、トウモロコシ油0.1ml中100μgのエストラジオールベンゾエートおよび500μgのプロゲステロンの皮下注射により、性的受入れ状態にする。背乗り、挿入および射精をそれぞれ記録する。4回の連続的かつ持続性行動パターンが達成されるまで、5日毎に各雄を試験する。交尾試験のほか、陰茎勃起反射について雄を試験する(Davison,et al.,Physiology & Behavior;21:171,1978)。勃起試験は、5日毎の交尾試験の24時間前に行われる。交尾行動パラメーターが十分であると考えられた後、動物を1回の腹側中心切開により両側精巣摘除し、それ以上の行動試験を行わずに28日間、再びケージに収容しておく。
【0140】被験群のラットをランダムに分け、再試験前に、それらにエストロゲンアゴニスト/アンタゴニストまたは対照としてのビヒクルのみを、1回または多数回の尾静脈注射により投与する。前記と同様に試験を行い、記録から下記のパラメーターを計算する:背乗りの遅れ(ML)、すなわち雌導入から最初の背乗りまたは挿入までの時間;挿入の遅れ(IL)、すなわち雌導入から最初の挿入までの時間;射精の遅れ(EL)、すなわち最初の挿入から射精までの時間;および射精後間隔(PEI)、すなわち射精から次の交尾シリーズの最初の挿入までの時間。挿入の遅れが15分を超え、射精の遅れが30分を超え、または射精後間隔が15分を超えた場合、試験を終了し、陰性とみなす。背乗り回数および挿入回数も評価する。化合物投与の3、7、14、21、28、35および42日後、交尾および陰茎反射試験を行う。
【0141】試験記録を保存し、試験終了時に結果を比較する。本発明の組成物および方法の有効性は、上記アッセイにおいて陽性効果により示される。
実施例3:テストステロン増加ランダム二重盲検並行群プラシーボ対照付き試験において、3−{1−[4−(2−ジメチルアミノ−エトキシ)−フェニル]−2−フェニル−ブテニル}−フェノールを、平均血清テストステロンレベル未満の72〜84歳の男性に投与した。被験者にプラシーボまたは3−{1−[4−(2−ジメチルアミノ−エトキシ)−フェニル]−2−フェニル−ブテニル}−フェノール(漸増量として)を投与した:1カ月目は1日20mg、2カ月目は1日40mg、最後の4カ月間(残り)は1日60mgを被験者に投与した。4週目、ならびに2、3および6カ月目に被験者の全血清テストステロンを測定した。表1の結果は、処置化合物として3−{1−[4−(2−ジメチルアミノ−エトキシ)−フェニル]−2−フェニル−ブテニル}−フェノールを投与した被験者の全血清テストステロンが、試験期間中プラシーボを投与した被験者より有意に増加したことを示す(p=0.026)。
【0142】
【表1】





 

 


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