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発明の名称 アポB分泌/MTP阻害剤の使用
発行国 日本国特許庁(JP)
公報種別 公開特許公報(A)
公開番号 特開2001−172180(P2001−172180A)
公開日 平成13年6月26日(2001.6.26)
出願番号 特願2000−342892(P2000−342892)
出願日 平成12年11月10日(2000.11.10)
代理人 【識別番号】100089705
【弁理士】
【氏名又は名称】社本 一夫 (外5名)
発明者 チャールズ・エドワード・チャンドラー / メアリー・アン・ヒックマン / クリスティン・マリー・ランディ / ブラッドリー・ポール・モーガン
要約 目的


構成
特許請求の範囲
【請求項1】 動物における腸の脂肪吸収を減じる方法であって、それを必要とする動物に、腸の脂肪吸収を減じる量のアポリポ蛋白B分泌/ミクロソームトリグリセリド転移蛋白阻害剤を投与することを含む方法。
【請求項2】 アポリポ蛋白B分泌/ミクロソームトリグリセリド転移蛋白阻害剤が下記の化合物よりなる群から選択される化合物である、請求項1に記載の方法:(i)式(I)
【化1】

の化合物、その立体異性体および水和物、並びに該化合物、立体異性体および水和物の薬学的に許容される塩、上記式中、LはX−Y−Zであり、ここで、Xは、CH2、CO、CSまたはSO2よりなる群から選択される部分であり;Yは、直接結合;ヒドロキシ、(C1−C10)アルコキシ、(C1−C10)アシル、(C1−C10)アシルオキシ、または(C6−C10)アリールでモノ置換されていてもよい20個以下の炭素原子を有する脂肪族ヒドロカルビレン基;NH;およびOよりなる群から選択される部分であり、ただし、XがCH2であるなら、Yは直接結合である;そしてZは、(1)水素、ハロゲン、シアノ、(2)ヒドロキシ、(C1−C10)アルコキシ、(C1−C10)アルキルチオ、(C1−C10)アシル、チオフェニルカルボニル、(C1−C10)アルコキシカルボニル、(3)(C1−C10)アルキルアミノ、ジ(C1−C10)アルキルアミノ、(C6−C10)アリール(C1−C10)アルキルアミノ、ただし、YはOまたはNHではない、(4)非置換ビニル、(C6−C10)アリール、(C3−C8)シクロアルキルおよびそれらの縮合ベンズ誘導体、(C7−C10)ポリシクロアルキル、(C4−C8)シクロアルケニル、(C7−C10)ポリシクロアルケニル(5)(C6−C10)アリールオキシ、(C6−C10)アリールチオ、(C6−C10)アリール(C1−C10)アルコキシ、(C6−C10)アリール(C1−C10)アルキルチオ、(C3−C8)シクロアルキルオキシ、(C4−C8)シクロアルケニルオキシ、(6)単環式基および縮合多環式基よりなる群から選択される複素環式基、該基は合計5〜14個の環原子を含み、酸素、窒素および硫黄から独立して選択される合計1〜4個の環複素原子を含み、該基の個々の環は独立して飽和、部分不飽和、または芳香族であってもよく、ただし、XがCH2であるなら、ZはHであるかまたは群(4)および(6)から選択される、よりなる群から選択される部分であり、ここで、Zが1つ以上の環を含むとき、該環は各々、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、アミノスルホニル、フェニル、フェノキシ、フェニルチオ、ハロフェニルチオ、ベンジル、ベンジルオキシ、(C1−C10)アルキル、(C1−C10)アルコキシ、(C1−C10)アルコキシカルボニル、(C1−C10)アルキルチオ、(C1−C10)アルキルアミノ、(C1−C10)アルキルアミノカルボニル、ジ(C1−C10)アルキルアミノ、ジ(C1−C10)アルキルアミノカルボニル、ジ(C1−C10)アルキルアミノ(C1−C10)アルコキシ、(C1−C3)ペルフルオロアルキル、(C1−C3)ペルフルオロアルコキシ、(C1−C10)アシル、(C1−C10)アシルオキシ、(C1−C10)アシルオキシ(C1−C10)アルキル、およびピロリジニルから独立して選択される0〜4個の置換基を独立して含んでいてもよい;あるいはG、ここで、Gは下記の基よりなる群から選択される:(a)フェニル、または合計3〜14個の環原子を含む複素環式環、該複素環式環は酸素、窒素および硫黄から独立して選択される合計1〜4個の環複素原子を含み、複素環式環の個々の環は独立して飽和、部分飽和、または芳香族であってもよく、各フェニルまたは複素環式環は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、アミノスルホニル、フェニル、フェノキシ、フェニルチオ、ベンジル、ベンゾイル、ベンジルオキシ、(C1−C10)アルキル、(C1−C4)ペルフルオロアルキル、(C1−C10)アルコキシ、(C1−C4)ペルフルオロアルコキシ、(C1−C10)アルコキシカルボニル、(C1−C10)アルキルチオ、(C1−C10)アルキルアミノ、ジ(C1−C10)アルキルアミノ、(C1−C10)アルキルアミノカルボニル、ジ(C1−C10)アルキルアミノカルボニル、(C1−C10)アシル、(C1−C4)ペルフルオロアシル、(C1−C10)アシルオキシ、(C1−C6)アシルアミノおよび(C1−C6)ペルフルオロアシルアミノから独立して選択される1〜4個の置換基を含んでいてもよい;
(b)−CH2CN、(c)
【化2】

(d)下記の置換基から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい(C2−C12)アルキルまたは(C2−C12)ペルフルオロアルキル:(1)フェニル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、−NR12、−OCOR3、(C1−C4)アルコキシ、(C1−C4)ペルフルオロアルコキシ、(C1−C4)チオアルコキシまたは(C1−C4)ペルフルオロチオアルコキシ、ここで、−NR12のR1およびR2は各々、水素、ホルミル、フェニル、ベンジル、ベンゾイル、(C3−C8)シクロアルキル、(C3−C8)シクロアルケニル、(C1−C4)アルキル、(C1−C4)ペルフルオロアルキル、(C1−C10)アルコキシカルボニル、(C1−C6)アシル、(C1−C6)ペルフルオロアシル、アミノカルボニル、(C1−C10)アルキルアミノカルボニル、ジ(C1−C10)アルキルアミノカルボニル、アミノスルホニル、(C1−C4)アルキルアミノスルホニル、ジ(C1−C4)アルキルアミノスルホニル、(C1−C4)ペルフルオロアルキルアミノスルホニル、ジ(C1−C4)ペルフルオロアルキルアミノスルホニル、(C1−C4)アルキルスルホニル、および(C1−C4)ペルフルオロアルキルスルホニルから独立して選択されるか、あるいはR1およびR2はこれらが結合している窒素原子と一緒になって飽和、部分飽和または芳香族複素環式環を形成し、該複素環式環は合計3〜14個の環原子を含み、酸素、窒素および硫黄から独立して選択される1〜4個の環複素原子をさらに含んでいてもよく、該複素環式環はハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、アミノスルホニル、フェニル、フェノキシ、フェニルチオ、ベンジル、ベンゾイル、ベンジルオキシ、(C1−C10)アルキル、(C1−C4)ペルフルオロアルキル、(C1−C10)アルコキシ、(C1−C4)ペルフルオロアルコキシ、(C1−C10)アルコキシカルボニル、(C1−C10)アルキルチオ、(C1−C10)アルキルアミノ、ジ(C1−C10)アルキルアミノ、(C1−C10)アルキルアミノカルボニル、ジ(C1−C10)アルキルアミノカルボニル、(C1−C10)アシル、(C1−C10)ペルフルオロアシル、(C1−C10)アシルアミノ、および(C1−C10)アシルオキシから独立して選択される1〜4個の置換基を含んでいてもよく、−OCOR3のR3は−NR12、フェニル、(C1−C10)アルキル、(C1−C4)ペルフルオロアルキル、(C1−C6)アルコキシおよび(C1−C6)ペルフルオロアルコキシから選択される、(2)(C3−C8)シクロアルキルまたは(C3−C8)シクロアルケニル、ここで、該(C3−C8)シクロアルキルまたは(C3−C8)シクロアルケニルの各々は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、アミノスルホニル、フェニル、フェノキシ、フェニルチオ、ベンジル、ベンゾイル、ベンジルオキシ、(C1−C10)アルキル、(C1−C4)ペルフルオロアルキル、(C1−C10)アルコキシ、(C1−C4)ペルフルオロアルコキシ、(C1−C10)アルコキシカルボニル、(C1−C10)アルキルチオ、(C1−C10)アルキルアミノ、ジ(C1−C10)アルキルアミノ、(C1−C10)アルキルアミノカルボニル、ジ(C1−C10)アルキルアミノカルボニル、(C1−C10)アシル、(C1−C10)ペルフルオロアシル、(C1−C10)アシルアミノ、(C1−C10)ペルフルオロアシルアミノ、および(C1−C10)アシルオキシから独立して選択される1〜4個の置換基を含んでいてもよい、(3)合計3〜14個の環原子を含む飽和、部分飽和または芳香族複素環式環、ここで、該複素環式環は酸素、窒素および硫黄から独立して選択される合計1〜4個の環複素原子を含み、該複素環式環は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、アミノスルホニル、フェニル、フェノキシ、フェニルチオ、ベンジル、ベンゾイル、ベンジルオキシ、(C1−C10)アルキル、(C1−C4)ペルフルオロアルキル、(C1−C10)アルコキシ、(C1−C4)ペルフルオロアルコキシ、(C1−C10)アルコキシカルボニル、(C1−C10)アルキルチオ、(C1−C10)アルキルアミノ、ジ(C1−C10)アルキルアミノ、(C1−C10)アルキルアミノカルボニル、ジ(C1−C10)アルキルアミノカルボニル、(C1−C10)アシル、(C1−C10)ペルフルオロアシル、(C1−C10)アシルアミノ、(C1−C10)ペルフルオロアシルアミノ、および(C1−C10)アシルオキシから独立して選択される1〜4個の置換基を含んでいてもよい、(e)(C3−C8)シクロアルキルまたは(C3−C8)シクロアルケニル、ここで、該(C3−C8)シクロアルキルおよび(C3−C8)シクロアルケニルの各々は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、アミノスルホニル、フェニル、フェノキシ、フェニルチオ、ベンジル、ベンゾイル、ベンジルオキシ、(C1−C10)アルキル、(C1−C4)ペルフルオロアルキル、(C1−C10)アルコキシ、(C1−C4)ペルフルオロアルコキシ、(C1−C10)アルコキシカルボニル、(C1−C10)アルキルチオ、(C1−C10)アルキルアミノ、ジ(C1−C10)アルキルアミノ、(C1−C10)アルキルアミノカルボニル、ジ(C1−C10)アルキルアミノカルボニル、(C1−C10)アシル、(C1−C10)ペルフルオロアシル、(C1−C10)アシルアミノ、(C1−C10)ペルフルオロアシルアミノ、および(C1−C10)アシルオキシから独立して選択される1〜4個の置換基を含んでいてもよい、(f)−(CH2nCOR4、ここで、−(CH2nCOR4のR4は、ヒドロキシ、フェニル、−NR12、(C1−C4)アルキル、(C1−C4)ペルフルオロアルキル、(C1−C4)アルコキシ、(C1−C4)ペルフルオロアルコキシ、(C3−C8)シクロアルキル、および(C3−C8)シクロアルケニルから選択され、nは1〜4の整数である;
(ii)化合物9−[4−[4−(2,3−ジヒドロ−1−オキソ−1H−イソインドール−2−イル)−1−ピペリジニル]ブチル]−N−プロピル−9H−フルオレン−9−カルボキサミドおよびその薬学的に許容される塩;
(iii)化合物2−[1−(3,3−ジフェニルプロピル)−4−ピペリジニル]−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−オンおよびその薬学的に許容される塩;並びに(iv)化合物9−[4−(4−[2−(4−トリフルオロメチルフェニル)ベンゾイルアミノ]ピペリジン−1−イル)ブチル]−N−2,2,2−トリフルオロエチル)−9H−フルオレン−9−カルボキサミドおよびその薬学的に許容される塩。
【請求項3】 アポリポ蛋白B分泌/ミクロソームトリグリセリド転移蛋白阻害剤が下記の化合物よりなる群から選択される化合物である、請求項2に記載の方法:4′−トリフルオロメチル−ビフェニル−2−カルボン酸−(2−ブチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−6−イル)−アミド、その水和物、並びに該化合物および該水和物の薬学的に許容される塩;4′−トリフルオロメチル−ビフェニル−2−カルボン酸−[2−(2−アセチルアミノエチル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−6−イル)−アミド、その水和物、並びに該化合物および該水和物の薬学的に許容される塩;9−[4−[4−(2,3−ジヒドロ−1−オキソ−1H−イソインドール−2−イル)−1−ピペリジニル]ブチル]−N−プロピル−9H−フルオレン−9−カルボキサミドおよびその薬学的に許容される塩;2−[1−(3,3−ジフェニルプロピル)−4−ピペリジニル]−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−オンおよびその薬学的に許容される塩;9−[4−(4−[2−(4−トリフルオロメチルフェニル)ベンゾイルアミノ]ピペリジン−1−イル)ブチル]−N−2,2,2−トリフルオロエチル)−9H−フルオレン−9−カルボキサミドおよびその薬学的に許容される塩。
【請求項4】 動物における腸の脂肪吸収を減じる方法であって、それを必要とする動物に、腸の脂肪吸収を減じる量のアポリポ蛋白B分泌/ミクロソームトリグリセリド転移蛋白阻害剤、および抗肥満薬を投与することを含む方法。
【請求項5】 アポリポ蛋白B分泌/ミクロソームトリグリセリド転移蛋白阻害剤が下記の化合物よりなる群から選択される化合物である、請求項4に記載の方法:(i)式(I)
【化3】

の化合物、その立体異性体および水和物、並びに該化合物、立体異性体および水和物の薬学的に許容される塩、上記式中、LはX−Y−Zであり、ここで、Xは、CH2、CO、CSまたはSO2よりなる群から選択される部分であり;Yは、直接結合;ヒドロキシ、(C1−C10)アルコキシ、(C1−C10)アシル、(C1−C10)アシルオキシ、または(C6−C10)アリールでモノ置換されていてもよい20個以下の炭素原子を有する脂肪族ヒドロカルビレン基;NH;およびOよりなる群から選択される部分であり、ただし、XがCH2であるなら、Yは直接結合である;そしてZは、(1)水素、ハロゲン、シアノ、(2)ヒドロキシ、(C1−C10)アルコキシ、(C1−C10)アルキルチオ、(C1−C10)アシル、チオフェニルカルボニル、(C1−C10)アルコキシカルボニル、(3)(C1−C10)アルキルアミノ、ジ(C1−C10)アルキルアミノ、(C6−C10)アリール(C1−C10)アルキルアミノ、ただし、YはOまたはNHではない、(4)非置換ビニル、(C6−C10)アリール、(C3−C8)シクロアルキルおよびそれらの縮合ベンズ誘導体、(C7−C10)ポリシクロアルキル、(C4−C8)シクロアルケニル、(C7−C10)ポリシクロアルケニル(5)(C6−C10)アリールオキシ、(C6−C10)アリールチオ、(C6−C10)アリール(C1−C10)アルコキシ、(C6−C10)アリール(C1−C10)アルキルチオ、(C3−C8)シクロアルキルオキシ、(C4−C8)シクロアルケニルオキシ、(6)単環式基および縮合多環式基よりなる群から選択される複素環式基、該基は合計5〜14個の環原子を含み、酸素、窒素および硫黄から独立して選択される合計1〜4個の環複素原子を含み、該基の個々の環は独立して飽和、部分不飽和、または芳香族であってもよく、ただし、XがCH2であるなら、ZはHであるかまたは群(4)および(6)から選択される、よりなる群から選択される部分であり、ここで、Zが1つ以上の環を含むとき、該環は各々、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、アミノスルホニル、フェニル、フェノキシ、フェニルチオ、ハロフェニルチオ、ベンジル、ベンジルオキシ、(C1−C10)アルキル、(C1−C10)アルコキシ、(C1−C10)アルコキシカルボニル、(C1−C10)アルキルチオ、(C1−C10)アルキルアミノ、(C1−C10)アルキルアミノカルボニル、ジ(C1−C10)アルキルアミノ、ジ(C1−C10)アルキルアミノカルボニル、ジ(C1−C10)アルキルアミノ(C1−C10)アルコキシ、(C1−C3)ペルフルオロアルキル、(C1−C3)ペルフルオロアルコキシ、(C1−C10)アシル、(C1−C10)アシルオキシ、(C1−C10)アシルオキシ(C1−C10)アルキル、およびピロリジニルから独立して選択される0〜4個の置換基を独立して含んでいてもよい;あるいはG、ここで、Gは下記の基よりなる群から選択される:(a)フェニル、または合計3〜14個の環原子を含む複素環式環、該複素環式環は酸素、窒素および硫黄から独立して選択される合計1〜4個の環複素原子を含み、複素環式環の個々の環は独立して飽和、部分飽和、または芳香族であってもよく、各フェニルまたは複素環式環は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、アミノスルホニル、フェニル、フェノキシ、フェニルチオ、ベンジル、ベンゾイル、ベンジルオキシ、(C1−C10)アルキル、(C1−C4)ペルフルオロアルキル、(C1−C10)アルコキシ、(C1−C4)ペルフルオロアルコキシ、(C1−C10)アルコキシカルボニル、(C1−C10)アルキルチオ、(C1−C10)アルキルアミノ、ジ(C1−C10)アルキルアミノ、(C1−C10)アルキルアミノカルボニル、ジ(C1−C10)アルキルアミノカルボニル、(C1−C10)アシル、(C1−C4)ペルフルオロアシル、(C1−C10)アシルオキシ、(C1−C6)アシルアミノおよび(C1−C6)ペルフルオロアシルアミノから独立して選択される1〜4個の置換基を含んでいてもよい;
(b)−CH2CN、(c)
【化4】

(d)下記の置換基から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい(C2−C12)アルキルまたは(C2−C12)ペルフルオロアルキル:(1)フェニル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、−NR12、−OCOR3、(C1−C4)アルコキシ、(C1−C4)ペルフルオロアルコキシ、(C1−C4)チオアルコキシまたは(C1−C4)ペルフルオロチオアルコキシ、ここで、−NR12のR1およびR2は各々、水素、ホルミル、フェニル、ベンジル、ベンゾイル、(C3−C8)シクロアルキル、(C3−C8)シクロアルケニル、(C1−C4)アルキル、(C1−C4)ペルフルオロアルキル、(C1−C10)アルコキシカルボニル、(C1−C6)アシル、(C1−C6)ペルフルオロアシル、アミノカルボニル、(C1−C10)アルキルアミノカルボニル、ジ(C1−C10)アルキルアミノカルボニル、アミノスルホニル、(C1−C4)アルキルアミノスルホニル、ジ(C1−C4)アルキルアミノスルホニル、(C1−C4)ペルフルオロアルキルアミノスルホニル、ジ(C1−C4)ペルフルオロアルキルアミノスルホニル、(C1−C4)アルキルスルホニル、および(C1−C4)ペルフルオロアルキルスルホニルから独立して選択されるか、あるいはR1およびR2はこれらが結合している窒素原子と一緒になって飽和、部分飽和または芳香族複素環式環を形成し、該複素環式環は合計3〜14個の環原子を含み、酸素、窒素および硫黄から独立して選択される1〜4個の環複素原子をさらに含んでいてもよく、該複素環式環はハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、アミノスルホニル、フェニル、フェノキシ、フェニルチオ、ベンジル、ベンゾイル、ベンジルオキシ、(C1−C10)アルキル、(C1−C4)ペルフルオロアルキル、(C1−C10)アルコキシ、(C1−C4)ペルフルオロアルコキシ、(C1−C10)アルコキシカルボニル、(C1−C10)アルキルチオ、(C1−C10)アルキルアミノ、ジ(C1−C10)アルキルアミノ、(C1−C10)アルキルアミノカルボニル、ジ(C1−C10)アルキルアミノカルボニル、(C1−C10)アシル、(C1−C10)ペルフルオロアシル、(C1−C10)アシルアミノ、および(C1−C10)アシルオキシから独立して選択される1〜4個の置換基を含んでいてもよく、−OCOR3のR3は−NR12、フェニル、(C1−C10)アルキル、(C1−C4)ペルフルオロアルキル、(C1−C6)アルコキシおよび(C1−C6)ペルフルオロアルコキシから選択される、(2)(C3−C8)シクロアルキルまたは(C3−C8)シクロアルケニル、ここで、該(C3−C8)シクロアルキルまたは(C3−C8)シクロアルケニルの各々は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、アミノスルホニル、フェニル、フェノキシ、フェニルチオ、ベンジル、ベンゾイル、ベンジルオキシ、(C1−C10)アルキル、(C1−C4)ペルフルオロアルキル、(C1−C10)アルコキシ、(C1−C4)ペルフルオロアルコキシ、(C1−C10)アルコキシカルボニル、(C1−C10)アルキルチオ、(C1−C10)アルキルアミノ、ジ(C1−C10)アルキルアミノ、(C1−C10)アルキルアミノカルボニル、ジ(C1−C10)アルキルアミノカルボニル、(C1−C10)アシル、(C1−C10)ペルフルオロアシル、(C1−C10)アシルアミノ、(C1−C10)ペルフルオロアシルアミノ、および(C1−C10)アシルオキシから独立して選択される1〜4個の置換基を含んでいてもよい、(3)合計3〜14個の環原子を含む飽和、部分飽和または芳香族複素環式環、ここで、該複素環式環は酸素、窒素および硫黄から独立して選択される合計1〜4個の環複素原子を含み、該複素環式環は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、アミノスルホニル、フェニル、フェノキシ、フェニルチオ、ベンジル、ベンゾイル、ベンジルオキシ、(C1−C10)アルキル、(C1−C4)ペルフルオロアルキル、(C1−C10)アルコキシ、(C1−C4)ペルフルオロアルコキシ、(C1−C10)アルコキシカルボニル、(C1−C10)アルキルチオ、(C1−C10)アルキルアミノ、ジ(C1−C10)アルキルアミノ、(C1−C10)アルキルアミノカルボニル、ジ(C1−C10)アルキルアミノカルボニル、(C1−C10)アシル、(C1−C10)ペルフルオロアシル、(C1−C10)アシルアミノ、(C1−C10)ペルフルオロアシルアミノ、および(C1−C10)アシルオキシから独立して選択される1〜4個の置換基を含んでいてもよい、(e)(C3−C8)シクロアルキルまたは(C3−C8)シクロアルケニル、ここで、該(C3−C8)シクロアルキルおよび(C3−C8)シクロアルケニルの各々は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、アミノスルホニル、フェニル、フェノキシ、フェニルチオ、ベンジル、ベンゾイル、ベンジルオキシ、(C1−C10)アルキル、(C1−C4)ペルフルオロアルキル、(C1−C10)アルコキシ、(C1−C4)ペルフルオロアルコキシ、(C1−C10)アルコキシカルボニル、(C1−C10)アルキルチオ、(C1−C10)アルキルアミノ、ジ(C1−C10)アルキルアミノ、(C1−C10)アルキルアミノカルボニル、ジ(C1−C10)アルキルアミノカルボニル、(C1−C10)アシル、(C1−C10)ペルフルオロアシル、(C1−C10)アシルアミノ、(C1−C10)ペルフルオロアシルアミノ、および(C1−C10)アシルオキシから独立して選択される1〜4個の置換基を含んでいてもよい、(f)−(CH2nCOR4、ここで、−(CH2nCOR4のR4は、ヒドロキシ、フェニル、−NR12、(C1−C4)アルキル、(C1−C4)ペルフルオロアルキル、(C1−C4)アルコキシ、(C1−C4)ペルフルオロアルコキシ、(C3−C8)シクロアルキル、および(C3−C8)シクロアルケニルから選択され、nは1〜4の整数である;
(ii)化合物9−[4−[4−(2,3−ジヒドロ−1−オキソ−1H−イソインドール−2−イル)−1−ピペリジニル]ブチル]−N−プロピル−9H−フルオレン−9−カルボキサミドおよびその薬学的に許容される塩;
(iii)化合物2−[1−(3,3−ジフェニルプロピル)−4−ピペリジニル]−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−オンおよびその薬学的に許容される塩;並びに(iv)化合物9−[4−(4−[2−(4−トリフルオロメチルフェニル)ベンゾイルアミノ]ピペリジン−1−イル)ブチル]−N−2,2,2−トリフルオロエチル)−9H−フルオレン−9−カルボキサミドおよびその薬学的に許容される塩。
【請求項6】 アポリポ蛋白B分泌/ミクロソームトリグリセリド転移蛋白阻害剤が下記の化合物よりなる群から選択される化合物である、請求項5に記載の方法:4′−トリフルオロメチル−ビフェニル−2−カルボン酸−(2−ブチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−6−イル)−アミド、その水和物、並びに該化合物および該水和物の薬学的に許容される塩;4′−トリフルオロメチル−ビフェニル−2−カルボン酸−[2−(2−アセチルアミノエチル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−6−イル)−アミド、その水和物、並びに該化合物および該水和物の薬学的に許容される塩;9−[4−[4−(2,3−ジヒドロ−1−オキソ−1H−イソインドール−2−イル)−1−ピペリジニル]ブチル]−N−プロピル−9H−フルオレン−9−カルボキサミドおよびその薬学的に許容される塩;2−[1−(3,3−ジフェニルプロピル)−4−ピペリジニル]−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−オンおよびその薬学的に許容される塩;並びに9−[4−(4−[2−(4−トリフルオロメチルフェニル)ベンゾイルアミノ]ピペリジン−1−イル)ブチル]−N−2,2,2−トリフルオロエチル)−9H−フルオレン−9−カルボキサミドおよびその薬学的に許容される塩。
【請求項7】 抗肥満薬が、β3−アドレナリン作用性受容体アゴニスト、コレシストキニン−Aアゴニスト、モノアミン再取り込み阻害剤、交感神経作用薬、セロトニン作用薬、ドパミンアゴニスト、メラノサイト刺激ホルモン受容体アゴニストまたは作用薬、メラノサイト刺激ホルモン受容体類似体、カンナビノイド受容体アンタゴニスト、メラニン濃縮ホルモンアンタゴニスト、レプチン、レプチン類似体、レプチン受容体アゴニスト、ガラニンアンタゴニスト、リパーゼ阻害剤、ボンベシンアゴニスト、ニューロペプチド−Yアンタゴニスト、甲状腺作用薬、デヒドロエピアンドロステロンまたはその類似体、グルココルチコイド受容体アゴニストまたはアンタゴニスト、オレキシン受容体アンタゴニスト、ウロコルチン結合蛋白アンタゴニスト、グルカゴン様ペプチド−1受容体アゴニスト、毛様体神経栄養ファクター、およびヒトアグーチ関連蛋白アンタゴニストよりなる群から選択される、請求項4に記載の方法。
【請求項8】 抗肥満薬が、シブトラミン、オルリスタット、フェンフルラミン、デキスフェンフルラミン、ブロモクリプチン、フェンテルミン、エフェドリン、レプチン、フェニルプロパノールアミン、プソイドエフェドリン、{4−[2−(2−[6−アミノピリジン−3−イル]−2(R)−ヒドロキシエチルアミノ)エトキシ]フェニル}酢酸、{4−[2−(2−[6−アミノピリジン−3−イル]−2(R)−ヒドロキシエチルアミノ)エトキシ]フェニル}安息香酸、{4−[2−(2−[6−アミノピリジン−3−イル]−2(R)−ヒドロキシエチルアミノ)エトキシ]フェニル}プロピオン酸、および{4−[2−(2−[6−アミノピリジン−3−イル]−2(R)−ヒドロキシエチルアミノ)エトキシ]フェノキシ}酢酸よりなる群から選択される化合物である、請求項7に記載の方法。
【請求項9】 アポリポ蛋白B分泌/ミクロソームトリグリセリド転移蛋白阻害剤が4′−トリフルオロメチル−ビフェニル−2−カルボン酸−(2−ブチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−6−イル)−アミド、その水和物、並びに該化合物および該水和物の薬学的に許容される塩;4′−トリフルオロメチル−ビフェニル−2−カルボン酸−[2−(2−アセチルアミノエチル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−6−イル)−アミド、その水和物、並びに該化合物および該水和物の薬学的に許容される塩;9−[4−[4−(2,3−ジヒドロ−1−オキソ−1H−イソインドール−2−イル)−1−ピペリジニル]ブチル]−N−プロピル−9H−フルオレン−9−カルボキサミドおよびその薬学的に許容される塩;2−[1−(3,3−ジフェニルプロピル)−4−ピペリジニル]−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−オンおよびその薬学的に許容される塩;並びに9−[4−(4−[2−(4−トリフルオロメチルフェニル)ベンゾイルアミノ]ピペリジン−1−イル)ブチル]−N−2,2,2−トリフルオロエチル)−9H−フルオレン−9−カルボキサミドおよびその薬学的に許容される塩よりなる群から選択される化合物であり、そして抗肥満薬が、β3−アドレナリン作用性受容体アゴニスト、コレシストキニン−Aアゴニスト、モノアミン再取り込み阻害剤、交感神経作用薬、セロトニン作用薬、ドパミンアゴニスト、メラノサイト刺激ホルモン受容体アゴニストまたは作用薬、メラノサイト刺激ホルモン受容体類似体、カンナビノイド受容体アンタゴニスト、メラニン濃縮ホルモンアンタゴニスト、レプチン、レプチン類似体、レプチン受容体アゴニスト、ガラニンアンタゴニスト、リパーゼ阻害剤、ボンベシンアゴニスト、ニューロペプチド−Yアンタゴニスト、甲状腺作用薬、デヒドロエピアンドロステロンまたはその類似体、グルココルチコイド受容体アゴニストまたはアンタゴニスト、オレキシン受容体アンタゴニスト、ウロコルチン結合蛋白アンタゴニスト、グルカゴン様ペプチド−1受容体アゴニスト、毛様体神経栄養ファクター、およびヒトアグーチ関連蛋白アンタゴニストよりなる群から選択される、請求項4に記載の方法。
【請求項10】 抗肥満薬が、シブトラミン、オルリスタット、フェンフルラミン、デキスフェンフルラミン、ブロモクリプチン、フェンテルミン、エフェドリン、レプチン、フェニルプロパノールアミン、プソイドエフェドリン、{4−[2−(2−[6−アミノピリジン−3−イル]−2(R)−ヒドロキシエチルアミノ)エトキシ]フェニル}酢酸、{4−[2−(2−[6−アミノピリジン−3−イル]−2(R)−ヒドロキシエチルアミノ)エトキシ]フェニル}安息香酸、{4−[2−(2−[6−アミノピリジン−3−イル]−2(R)−ヒドロキシエチルアミノ)エトキシ]フェニル}プロピオン酸、および{4−[2−(2−[6−アミノピリジン−3−イル]−2(R)−ヒドロキシエチルアミノ)エトキシ]フェノキシ}酢酸よりなる群から選択される化合物である、請求項9に記載の方法。
【請求項11】 アポリポ蛋白B分泌/ミクロソームトリグリセリド転移蛋白阻害剤および抗肥満薬を含む医薬組成物。
【請求項12】 さらに薬学的に許容されるキャリヤー、賦形剤または希釈剤を含む、請求項11に記載の組成物。
【請求項13】 アポリポ蛋白B分泌/ミクロソームトリグリセリド転移蛋白阻害剤が下記の化合物よりなる群から選択される化合物であり:(i)式(I)
【化5】

の化合物、その立体異性体および水和物、並びに該化合物、立体異性体および水和物の薬学的に許容される塩、上記式中、LはX−Y−Zであり、ここで、Xは、CH2、CO、CSまたはSO2よりなる群から選択される部分であり;Yは、直接結合;ヒドロキシ、(C1−C10)アルコキシ、(C1−C10)アシル、(C1−C10)アシルオキシ、または(C6−C10)アリールでモノ置換されていてもよい20個以下の炭素原子を有する脂肪族ヒドロカルビレン基;NH;およびOよりなる群から選択される部分であり、ただし、XがCH2であるなら、Yは直接結合である;そしてZは、(1)水素、ハロゲン、シアノ、(2)ヒドロキシ、(C1−C10)アルコキシ、(C1−C10)アルキルチオ、(C1−C10)アシル、チオフェニルカルボニル、(C1−C10)アルコキシカルボニル、(3)(C1−C10)アルキルアミノ、ジ(C1−C10)アルキルアミノ、(C6−C10)アリール(C1−C10)アルキルアミノ、ただし、YはOまたはNHではない、(4)非置換ビニル、(C6−C10)アリール、(C3−C8)シクロアルキルおよびそれらの縮合ベンズ誘導体、(C7−C10)ポリシクロアルキル、(C4−C8)シクロアルケニル、(C7−C10)ポリシクロアルケニル(5)(C6−C10)アリールオキシ、(C6−C10)アリールチオ、(C6−C10)アリール(C1−C10)アルコキシ、(C6−C10)アリール(C1−C10)アルキルチオ、(C3−C8)シクロアルキルオキシ、(C4−C8)シクロアルケニルオキシ、(6)単環式基および縮合多環式基よりなる群から選択される複素環式基、該基は合計5〜14個の環原子を含み、酸素、窒素および硫黄から独立して選択される合計1〜4個の環複素原子を含み、該基の個々の環は独立して飽和、部分不飽和、または芳香族であってもよく、ただし、XがCH2であるなら、ZはHであるかまたは群(4)および(6)から選択される、よりなる群から選択される部分であり、ここで、Zが1つ以上の環を含むとき、該環は各々、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、アミノスルホニル、フェニル、フェノキシ、フェニルチオ、ハロフェニルチオ、ベンジル、ベンジルオキシ、(C1−C10)アルキル、(C1−C10)アルコキシ、(C1−C10)アルコキシカルボニル、(C1−C10)アルキルチオ、(C1−C10)アルキルアミノ、(C1−C10)アルキルアミノカルボニル、ジ(C1−C10)アルキルアミノ、ジ(C1−C10)アルキルアミノカルボニル、ジ(C1−C10)アルキルアミノ(C1−C10)アルコキシ、(C1−C3)ペルフルオロアルキル、(C1−C3)ペルフルオロアルコキシ、(C1−C10)アシル、(C1−C10)アシルオキシ、(C1−C10)アシルオキシ(C1−C10)アルキル、およびピロリジニルから独立して選択される0〜4個の置換基を独立して含んでいてもよい;あるいはG、ここで、Gは下記の基よりなる群から選択される:(a)フェニル、または合計3〜14個の環原子を含む複素環式環、該複素環式環は酸素、窒素および硫黄から独立して選択される合計1〜4個の環複素原子を含み、複素環式環の個々の環は独立して飽和、部分飽和、または芳香族であってもよく、各フェニルまたは複素環式環は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、アミノスルホニル、フェニル、フェノキシ、フェニルチオ、ベンジル、ベンゾイル、ベンジルオキシ、(C1−C10)アルキル、(C1−C4)ペルフルオロアルキル、(C1−C10)アルコキシ、(C1−C4)ペルフルオロアルコキシ、(C1−C10)アルコキシカルボニル、(C1−C10)アルキルチオ、(C1−C10)アルキルアミノ、ジ(C1−C10)アルキルアミノ、(C1−C10)アルキルアミノカルボニル、ジ(C1−C10)アルキルアミノカルボニル、(C1−C10)アシル、(C1−C4)ペルフルオロアシル、(C1−C10)アシルオキシ、(C1−C6)アシルアミノおよび(C1−C6)ペルフルオロアシルアミノから独立して選択される1〜4個の置換基を含んでいてもよい;
(b)−CH2CN、(c)
【化6】

(d)下記の置換基から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい(C2−C12)アルキルまたは(C2−C12)ペルフルオロアルキル:(1)フェニル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、−NR12、−OCOR3、(C1−C4)アルコキシ、(C1−C4)ペルフルオロアルコキシ、(C1−C4)チオアルコキシまたは(C1−C4)ペルフルオロチオアルコキシ、ここで、−NR12のR1およびR2は各々、水素、ホルミル、フェニル、ベンジル、ベンゾイル、(C3−C8)シクロアルキル、(C3−C8)シクロアルケニル、(C1−C4)アルキル、(C1−C4)ペルフルオロアルキル、(C1−C10)アルコキシカルボニル、(C1−C6)アシル、(C1−C6)ペルフルオロアシル、アミノカルボニル、(C1−C10)アルキルアミノカルボニル、ジ(C1−C10)アルキルアミノカルボニル、アミノスルホニル、(C1−C4)アルキルアミノスルホニル、ジ(C1−C4)アルキルアミノスルホニル、(C1−C4)ペルフルオロアルキルアミノスルホニル、ジ(C1−C4)ペルフルオロアルキルアミノスルホニル、(C1−C4)アルキルスルホニル、および(C1−C4)ペルフルオロアルキルスルホニルから独立して選択されるか、あるいはR1およびR2はこれらが結合している窒素原子と一緒になって飽和、部分飽和または芳香族複素環式環を形成し、該複素環式環は合計3〜14個の環原子を含み、酸素、窒素および硫黄から独立して選択される1〜4個の環複素原子をさらに含んでいてもよく、該複素環式環はハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、アミノスルホニル、フェニル、フェノキシ、フェニルチオ、ベンジル、ベンゾイル、ベンジルオキシ、(C1−C10)アルキル、(C1−C4)ペルフルオロアルキル、(C1−C10)アルコキシ、(C1−C4)ペルフルオロアルコキシ、(C1−C10)アルコキシカルボニル、(C1−C10)アルキルチオ、(C1−C10)アルキルアミノ、ジ(C1−C10)アルキルアミノ、(C1−C10)アルキルアミノカルボニル、ジ(C1−C10)アルキルアミノカルボニル、(C1−C10)アシル、(C1−C10)ペルフルオロアシル、(C1−C10)アシルアミノ、および(C1−C10)アシルオキシから独立して選択される1〜4個の置換基を含んでいてもよく、−OCOR3のR3は−NR12、フェニル、(C1−C10)アルキル、(C1−C4)ペルフルオロアルキル、(C1−C6)アルコキシおよび(C1−C6)ペルフルオロアルコキシから選択される、(2)(C3−C8)シクロアルキルまたは(C3−C8)シクロアルケニル、ここで、該(C3−C8)シクロアルキルまたは(C3−C8)シクロアルケニルの各々は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、アミノスルホニル、フェニル、フェノキシ、フェニルチオ、ベンジル、ベンゾイル、ベンジルオキシ、(C1−C10)アルキル、(C1−C4)ペルフルオロアルキル、(C1−C10)アルコキシ、(C1−C4)ペルフルオロアルコキシ、(C1−C10)アルコキシカルボニル、(C1−C10)アルキルチオ、(C1−C10)アルキルアミノ、ジ(C1−C10)アルキルアミノ、(C1−C10)アルキルアミノカルボニル、ジ(C1−C10)アルキルアミノカルボニル、(C1−C10)アシル、(C1−C10)ペルフルオロアシル、(C1−C10)アシルアミノ、(C1−C10)ペルフルオロアシルアミノ、および(C1−C10)アシルオキシから独立して選択される1〜4個の置換基を含んでいてもよい、(3)合計3〜14個の環原子を含む飽和、部分飽和または芳香族複素環式環、ここで、該複素環式環は酸素、窒素および硫黄から独立して選択される合計1〜4個の環複素原子を含み、該複素環式環は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、アミノスルホニル、フェニル、フェノキシ、フェニルチオ、ベンジル、ベンゾイル、ベンジルオキシ、(C1−C10)アルキル、(C1−C4)ペルフルオロアルキル、(C1−C10)アルコキシ、(C1−C4)ペルフルオロアルコキシ、(C1−C10)アルコキシカルボニル、(C110)アルキルチオ、(C1−C10)アルキルアミノ、ジ(C1−C10)アルキルアミノ、(C1−C10)アルキルアミノカルボニル、ジ(C1−C10)アルキルアミノカルボニル、(C1−C10)アシル、(C1−C10)ペルフルオロアシル、(C1−C10)アシルアミノ、(C1−C10)ペルフルオロアシルアミノ、および(C1−C10)アシルオキシから独立して選択される1〜4個の置換基を含んでいてもよい、(e)(C3−C8)シクロアルキルまたは(C3−C8)シクロアルケニル、ここで、該(C3−C8)シクロアルキルおよび(C3−C8)シクロアルケニルの各々は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、アミノスルホニル、フェニル、フェノキシ、フェニルチオ、ベンジル、ベンゾイル、ベンジルオキシ、(C1−C10)アルキル、(C1−C4)ペルフルオロアルキル、(C1−C10)アルコキシ、(C1−C4)ペルフルオロアルコキシ、(C1−C10)アルコキシカルボニル、(C1−C10)アルキルチオ、(C1−C10)アルキルアミノ、ジ(C1−C10)アルキルアミノ、(C1−C10)アルキルアミノカルボニル、ジ(C1−C10)アルキルアミノカルボニル、(C1−C10)アシル、(C1−C10)ペルフルオロアシル、(C1−C10)アシルアミノ、(C1−C10)ペルフルオロアシルアミノ、および(C1−C10)アシルオキシから独立して選択される1〜4個の置換基を含んでいてもよい、(f)−(CH2nCOR4、ここで、−(CH2nCOR4のR4は、ヒドロキシ、フェニル、−NR12、(C1−C4)アルキル、(C1−C4)ペルフルオロアルキル、(C1−C4)アルコキシ、(C1−C4)ペルフルオロアルコキシ、(C3−C8)シクロアルキル、および(C3−C8)シクロアルケニルから選択され、nは1〜4の整数である;
(ii)化合物9−[4−[4−(2,3−ジヒドロ−1−オキソ−1H−イソインドール−2−イル)−1−ピペリジニル]ブチル]−N−プロピル−9H−フルオレン−9−カルボキサミドおよびその薬学的に許容される塩;
(iii)化合物2−[1−(3,3−ジフェニルプロピル)−4−ピペリジニル]−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−オンおよびその薬学的に許容される塩;並びに(iv)化合物9−[4−(4−[2−(4−トリフルオロメチルフェニル)ベンゾイルアミノ]ピペリジン−1−イル)ブチル]−N−2,2,2−トリフルオロエチル)−9H−フルオレン−9−カルボキサミドおよびその薬学的に許容される塩;そして抗肥満薬が、β3−アドレナリン作用性受容体アゴニスト、コレシストキニン−Aアゴニスト、モノアミン再取り込み阻害剤、交感神経作用薬、セロトニン作用薬、ドパミンアゴニスト、メラノサイト刺激ホルモン受容体アゴニストまたは作用薬、メラノサイト刺激ホルモン受容体類似体、カンナビノイド受容体アンタゴニスト、メラニン濃縮ホルモンアンタゴニスト、レプチン、レプチン類似体、レプチン受容体アゴニスト、ガラニンアンタゴニスト、リパーゼ阻害剤、ボンベシンアゴニスト、ニューロペプチド−Yアンタゴニスト、甲状腺作用薬、デヒドロエピアンドロステロンまたはその類似体、グルココルチコイド受容体アゴニストまたはアンタゴニスト、オレキシン受容体アンタゴニスト、ウロコルチン結合蛋白アンタゴニスト、グルカゴン様ペプチド−1受容体アゴニスト、毛様体神経栄養ファクター、およびヒトアグーチ関連蛋白アンタゴニストよりなる群から選択される、請求11に記載の組成物。
【請求項14】 アポリポ蛋白B分泌/ミクロソームトリグリセリド転移蛋白阻害剤が4′−トリフルオロメチル−ビフェニル−2−カルボン酸−(2−ブチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−6−イル)−アミド、その水和物、並びに該化合物および該水和物の薬学的に許容される塩;4′−トリフルオロメチル−ビフェニル−2−カルボン酸−[2−(2−アセチルアミノエチル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−6−イル)−アミド、その水和物、並びに該化合物および該水和物の薬学的に許容される塩;9−[4−[4−(2,3−ジヒドロ−1−オキソ−1H−イソインドール−2−イル)−1−ピペリジニル]ブチル]−N−プロピル−9H−フルオレン−9−カルボキサミドおよびその薬学的に許容される塩;2−[1−(3,3−ジフェニルプロピル)−4−ピペリジニル]−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−オンおよびその薬学的に許容される塩;並びに9−[4−(4−[2−(4−トリフルオロメチルフェニル)ベンゾイルアミノ]ピペリジン−1−イル)ブチル]−N−2,2,2−トリフルオロエチル)−9H−フルオレン−9−カルボキサミドおよびその薬学的に許容される塩よりなる群から選択される化合物であり、そして抗肥満薬が、シブトラミン、オルリスタット、フェンフルラミン、デキスフェンフルラミン、ブロモクリプチン、フェンテルミン、エフェドリン、レプチン、フェニルプロパノールアミン、プソイドエフェドリン、{4−[2−(2−[6−アミノピリジン−3−イル]−2(R)−ヒドロキシエチルアミノ)エトキシ]フェニル}酢酸、{4−[2−(2−[6−アミノピリジン−3−イル]−2(R)−ヒドロキシエチルアミノ)エトキシ]フェニル}安息香酸、{4−[2−(2−[6−アミノピリジン−3−イル]−2(R)−ヒドロキシエチルアミノ)エトキシ]フェニル}プロピオン酸、および{4−[2−(2−[6−アミノピリジン−3−イル]−2(R)−ヒドロキシエチルアミノ)エトキシ]フェノキシ}酢酸よりなる群から選択される化合物である、請求項13に記載の組成物。
【請求項15】 動物における腸の脂肪吸収を減じる方法であって、それを必要とする動物に、腸の脂肪吸収を減じる量の請求項11に記載の組成物を投与することを含む方法。
【請求項16】 第1単位投与剤形のアポリポ蛋白B分泌/ミクロソームトリグリセリド転移蛋白阻害剤および薬学的に許容されるキャリヤー、賦形剤または希釈剤;第2単位投与剤形の抗肥満薬および薬学的に許容されるキャリヤー、賦形剤または希釈剤;並びに容器を含むキット。
発明の詳細な説明
【0001】
【発明の属する技術分野】本発明は、アポリポ蛋白B(アポB)分泌/ミクロソームトリグリセリド転移蛋白(MTP)阻害剤を用いる、動物における腸の脂肪吸収を減じるための方法および医薬組成物に関する。
【0002】
【従来の技術】人およびペットを含めた動物の肥満の治療に対する一般的な治療対策は、昔からエネルギー摂取量を減らすことが中心であった。しかしながら、カロリー摂取量を控えることは体重の減量に初めは有効であるが、そのような養生法は特に長期にわたっては有効でないことが現在認識されるようになってきた。これに対して、食物脂肪の胃腸管からの吸収を変える薬剤の使用を含めた、カロリー消費の観察がそれほど厳しく求められない別の戦略が開発されてきた。
【0003】摂取された脂質の胃腸での消化および吸収はいくつかの別個の工程よりなる。胃で大部分の脂肪が細かい乳化滴に分散された後、脂肪酸エステルは、ある程度は胃のリパーゼの先行作用によるが、主に上部小腸における膵臓リパーゼによって酵素加水分解される。近年、膵臓リパーゼの特定の阻害剤、例えばオルリスタットに関する研究は、そのような阻害剤での肥満治療にいくらか期待がもてることを示した。しかしながら、肥満の遺伝学的要素およびライフスタイル習慣を含めた様々な心理学的要因を考慮すると、そのような薬剤が、体重の管理および肥満が関係する医学的合併症の減少に長期的効果を有するかどうかは未知である。従って、別の治療法が依然として望まれている。
【0004】
【発明が解決しようとする課題】本発明は、アポリポ蛋白B(アポB)分泌/ミクロソームトリグリセリド転移蛋白(MTP)阻害剤を、好ましくは抗肥満薬と組み合わせて用いる、動物、好ましくは人、ペットまたは家畜を含めた哺乳動物における腸の脂肪吸収を減じるのに有用な方法および医薬組成物を提供する。
【0005】
【課題を解決するための手段】ミクロソームトリグリセリド転移蛋白は、トリグリセリド、コレステリルエステルおよびリン脂質の輸送を触媒し、そしてアテローム性動脈硬化病変形成の一因となる生体分子であるアポB含有リポ蛋白の集合の調節物質として強くかかわってきた。特に、MTPの下位細胞(小胞体の内腔)および組織での分布(肝臓および腸)から、これらが血漿リポ蛋白集合体の公知の部位であるので、MTPが血漿リポ蛋白の集合で役割を演じているという考えに至った。MTPが膜間のトリグリセリドの輸送を触媒する能力はこの考えと一致し、MTPが小胞体膜における合成部位から小胞体の内腔内の発生期リポ蛋白粒子へのトリグリセリドの輸送を触媒しうることを示唆する。
【0006】従って、アポB分泌および/またはMTPを阻害する化合物は、アポB分泌および/またはMTPを阻害することによって、血漿コレステロールおよびトリグリセリドレベルを減少させうる疾患および状態の治療に有用である。そのような状態には、例えば高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、膵炎、アテローム性動脈硬化症、糖尿病等が含まれる。詳細な議論については、例えば、Wetterau等、Science、258、999−1001(1992)およびWetterau等、Biochem.Biophys.Acta.、875、610−617(1986)参照。
【0007】アポB分泌/MTP阻害剤として有用な化合物の具体例はヨーロッパ特許出願公開第0 584 446 A2号および第0 643 057 A1号に開示されており、後者にはMTPの阻害剤として有用な一般式【0008】
【化7】

【0009】の特定の化合物が開示されている。さらに、一般譲渡PCT国際出願公開第WO 96/40640号および第WO 98/23593号(いずれも特に米国指定)には、アポB分泌/MTP阻害剤として有用な特定のテトラヒドロイソキノリンが開示されている。本発明の実施において有用なさらなるアポB分泌/MTP阻害剤は公知であるか、あるいは本技術分野における当業者にとってこの開示に照らして明らかである。
発明の概要本発明は、動物、好ましくは人、ペットまたは家畜を含めた哺乳動物における腸の脂肪吸収を減じるのに有用な方法および医薬組成物を提供するものであり、それらの方法はそれを必要とする動物に、腸の脂肪吸収を減じる量のアポB分泌/MTP阻害剤を、好ましくは抗肥満薬と組み合わせて、投与することを含む。
【0010】本発明は好ましくは、動物、好ましくは人、ペットまたは家畜を含めた哺乳動物における腸の脂肪吸収を減じる方法に関するものであり、これらの方法はそれを必要とする動物に、(i)式(I)
【0011】
【化8】

【0012】(式中、Lは下記定義通りである)の化合物、その立体異性体および水和物;並びに該化合物、立体異性体および水和物の薬学的に許容される塩;
(ii)化合物BMS−197636(9−[4−[4−(2,3−ジヒドロ−1−オキソ−1H−イソインドール−2−イル)−1−ピペリジニル]ブチル]−N−プロピル−9H−フルオレン−9−カルボキサミドとしても公知)およびその薬学的に許容される塩;
(iii)化合物BMS−200150(2−[1−(3,3−ジフェニルプロピル)−4−ピペリジニル]−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−オンとしても公知)およびその薬学的に許容される塩;
(iv)化合物BMS−201038(9−[4−(4−[2−(4−トリフルオロメチルフェニル)ベンゾイルアミノ]ピペリジン−1−イル)ブチル]−N−2,2,2−トリフルオロエチル)−9H−フルオレン−9−カルボキサミドとしても公知)およびその薬学的に許容される塩よりなる群から選択されるアポB分泌/MTP阻害剤を投与することを含む。
【0013】本発明はさらに、動物、好ましくは人、ペットまたは家畜を含めた哺乳動物の腸の脂肪吸収を減じるための医薬組成物およびそのような組成物を用いる方法に関し、該組成物は好ましくは、アポB分泌/MTP阻害剤、その水和物もしくは立体異性体、または該阻害剤、水和物もしくは立体異性体の薬学的に許容される塩を、抗肥満薬と組み合わせて含む。
【0014】本発明はさらにまた、第1単位投与剤形のアポリポ蛋白B分泌/ミクロソームトリグリセリド転移蛋白阻害剤および薬学的に許容されるキャリヤー、賦形剤または希釈剤;第2単位投与剤形の抗肥満薬および薬学的に許容されるキャリヤー、賦形剤または希釈剤;並びに容器を含むキットに関する。
発明の詳細な説明本発明は、動物、好ましくは人、ペットまたは家畜を含めた哺乳動物において、腸の脂肪吸収を減じるのに有用な方法および医薬組成物を提供するものであり、これらの方法はそれを必要とする動物に、腸の脂肪吸収を減じる量のアポB分泌/MTP阻害剤、好ましくは下記の化合物よりなる群から選択される化合物を投与することを含む:(i)式(I)
【0015】
【化9】

【0016】の化合物、その立体異性体および水和物、並びに該化合物、立体異性体および水和物の薬学的に許容される塩、上記式中、Lは(A)X−Y−Zであり、ここで、Xは、CH2、CO、CSまたはSO2よりなる群から選択される部分であり;Yは、直接結合;ヒドロキシ、(C1−C10)アルコキシ、(C1−C10)アシル、(C1−C10)アシルオキシ、または(C6−C10)アリールでモノ置換されていてもよい20個以下の炭素原子を有する脂肪族ヒドロカルビレン基;NH;およびOよりなる群から選択される部分であり、ただし、XがCH2であるなら、Yは直接結合である;そしてZは、(1)水素、ハロゲン、シアノ、(2)ヒドロキシ、(C1−C10)アルコキシ、(C1−C10)アルキルチオ、(C1−C10)アシル、チオフェニルカルボニル、(C1−C10)アルコキシカルボニル、(3)(C1−C10)アルキルアミノ、ジ(C1−C10)アルキルアミノ、(C6−C10)アリール(C1−C10)アルキルアミノ、ただし、YはOまたはNHではない、(4)非置換ビニル、(C6−C10)アリール、(C3−C8)シクロアルキルおよびそれらの縮合ベンズ誘導体、(C7−C10)ポリシクロアルキル、(C4−C8)シクロアルケニル、(C7−C10)ポリシクロアルケニル(5)(C6−C10)アリールオキシ、(C6−C10)アリールチオ、(C6−C10)アリール(C1−C10)アルコキシ、(C6−C10)アリール(C1−C10)アルキルチオ、(C3−C8)シクロアルキルオキシ、(C4−C8)シクロアルケニルオキシ、(6)単環式基および縮合多環式基よりなる群から選択される複素環式基、該基は合計5〜14個の環原子を含み、酸素、窒素および硫黄から独立して選択される合計1〜4個の環複素原子を含み、該基の個々の環は独立して飽和、部分不飽和、または芳香族であってもよく、ただし、XがCH2であるなら、ZはHであるかまたは群(4)および(6)から選択される、よりなる群から選択される部分であり、ここで、Zが1つ以上の環を含むとき、該環は各々、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、アミノスルホニル、フェニル、フェノキシ、フェニルチオ、ハロフェニルチオ、ベンジル、ベンジルオキシ、(C1−C10)アルキル、(C1−C10)アルコキシ、(C1−C10)アルコキシカルボニル、(C1−C10)アルキルチオ、(C1−C10)アルキルアミノ、(C1−C10)アルキルアミノカルボニル、ジ(C1−C10)アルキルアミノ、ジ(C1−C10)アルキルアミノカルボニル、ジ(C1−C10)アルキルアミノ(C1−C10)アルコキシ、(C1−C3)ペルフルオロアルキル、(C1−C3)ペルフルオロアルコキシ、(C1−C10)アシル、(C1−C10)アシルオキシ、(C1−C10)アシルオキシ(C1−C10)アルキル、およびピロリジニルから独立して選択される0〜4個の置換基を独立して含んでいてもよい;あるいは(B)G、ここで、Gは下記の基よりなる群から選択される:(a)フェニル、または合計3〜14個の環原子を含む複素環式環、該複素環式環は酸素、窒素および硫黄から独立して選択される合計1〜4個の環複素原子を含み、複素環式環の個々の環は独立して飽和、部分飽和、または芳香族であってもよく、各フェニルまたは複素環式環は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、アミノスルホニル、フェニル、フェノキシ、フェニルチオ、ベンジル、ベンゾイル、ベンジルオキシ、(C1−C10)アルキル、(C1−C4)ペルフルオロアルキル、(C1−C10)アルコキシ、(C1−C4)ペルフルオロアルコキシ、(C1−C10)アルコキシカルボニル、(C1−C10)アルキルチオ、(C1−C10)アルキルアミノ、ジ(C1−C10)アルキルアミノ、(C1−C10)アルキルアミノカルボニル、ジ(C1−C10)アルキルアミノカルボニル、(C1−C10)アシル、(C1−C4)ペルフルオロアシル、(C1−C10)アシルオキシ、(C1−C6)アシルアミノおよび(C1−C6)ペルフルオロアシルアミノから独立して選択される1〜4個の置換基を含んでいてもよい;
(b)−CH2CN、(c)
【0017】
【化10】

【0018】(d)下記の置換基から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい(C2−C12)アルキルまたは(C2−C12)ペルフルオロアルキル:(1)フェニル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、−NR12、−OCOR3、(C1−C4)アルコキシ、(C1−C4)ペルフルオロアルコキシ、(C1−C4)チオアルコキシまたは(C1−C4)ペルフルオロチオアルコキシ、ここで、−NR12のR1およびR2は各々、水素、ホルミル、フェニル、ベンジル、ベンゾイル、(C3−C8)シクロアルキル、(C3−C8)シクロアルケニル、(C1−C4)アルキル、(C1−C4)ペルフルオロアルキル、(C1−C10)アルコキシカルボニル、(C1−C6)アシル、(C1−C6)ペルフルオロアシル、アミノカルボニル、(C1−C10)アルキルアミノカルボニル、ジ(C1−C10)アルキルアミノカルボニル、アミノスルホニル、(C1−C4)アルキルアミノスルホニル、ジ(C1−C4)アルキルアミノスルホニル、(C1−C4)ペルフルオロアルキルアミノスルホニル、ジ(C1−C4)ペルフルオロアルキルアミノスルホニル、(C1−C4)アルキルスルホニル、および(C1−C4)ペルフルオロアルキルスルホニルから独立して選択されるか、あるいはR1およびR2はこれらが結合している窒素原子と一緒になって飽和、部分飽和または芳香族複素環式環を形成し、該複素環式環は合計3〜14個の環原子を含み、酸素、窒素および硫黄から独立して選択される1〜4個の環複素原子をさらに含んでいてもよく、該複素環式環はハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、アミノスルホニル、フェニル、フェノキシ、フェニルチオ、ベンジル、ベンゾイル、ベンジルオキシ、(C1−C10)アルキル、(C1−C4)ペルフルオロアルキル、(C1−C10)アルコキシ、(C1−C4)ペルフルオロアルコキシ、(C1−C10)アルコキシカルボニル、(C1−C10)アルキルチオ、(C1−C10)アルキルアミノ、ジ(C1−C10)アルキルアミノ、(C1−C10)アルキルアミノカルボニル、ジ(C1−C10)アルキルアミノカルボニル、(C1−C10)アシル、(C1−C10)ペルフルオロアシル、(C1−C10)アシルアミノ、および(C1−C10)アシルオキシから独立して選択される1〜4個の置換基を含んでいてもよく、−OCOR3のR3は−NR12、フェニル、(C1−C10)アルキル、(C1−C4)ペルフルオロアルキル、(C1−C6)アルコキシおよび(C1−C6)ペルフルオロアルコキシから選択される、(2)(C3−C8)シクロアルキルまたは(C3−C8)シクロアルケニル、ここで、該(C3−C8)シクロアルキルまたは(C3−C8)シクロアルケニルの各々は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、アミノスルホニル、フェニル、フェノキシ、フェニルチオ、ベンジル、ベンゾイル、ベンジルオキシ、(C1−C10)アルキル、(C1−C4)ペルフルオロアルキル、(C1−C10)アルコキシ、(C1−C4)ペルフルオロアルコキシ、(C1−C10)アルコキシカルボニル、(C1−C10)アルキルチオ、(C1−C10)アルキルアミノ、ジ(C1−C10)アルキルアミノ、(C1−C10)アルキルアミノカルボニル、ジ(C1−C10)アルキルアミノカルボニル、(C1−C10)アシル、(C1−C10)ペルフルオロアシル、(C1−C10)アシルアミノ、(C1−C10)ペルフルオロアシルアミノ、および(C1−C10)アシルオキシから独立して選択される1〜4個の置換基を含んでいてもよい、(3)合計3〜14個の環原子を含む飽和、部分飽和または芳香族複素環式環、ここで、該複素環式環は酸素、窒素および硫黄から独立して選択される合計1〜4個の環複素原子を含み、該複素環式環は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、アミノスルホニル、フェニル、フェノキシ、フェニルチオ、ベンジル、ベンゾイル、ベンジルオキシ、(C1−C10)アルキル、(C1−C4)ペルフルオロアルキル、(C1−C10)アルコキシ、(C1−C4)ペルフルオロアルコキシ、(C1−C10)アルコキシカルボニル、(C1−C10)アルキルチオ、(C1−C10)アルキルアミノ、ジ(C1−C10)アルキルアミノ、(C1−C10)アルキルアミノカルボニル、ジ(C1−C10)アルキルアミノカルボニル、(C1−C10)アシル、(C1−C10)ペルフルオロアシル、(C1−C10)アシルアミノ、(C1−C10)ペルフルオロアシルアミノ、および(C1−C10)アシルオキシから独立して選択される1〜4個の置換基を含んでいてもよい、(e)(C3−C8)シクロアルキルまたは(C3−C8)シクロアルケニル、ここで、該(C3−C8)シクロアルキルおよび(C3−C8)シクロアルケニルの各々は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、アミノスルホニル、フェニル、フェノキシ、フェニルチオ、ベンジル、ベンゾイル、ベンジルオキシ、(C1−C10)アルキル、(C1−C4)ペルフルオロアルキル、(C1−C10)アルコキシ、(C1−C4)ペルフルオロアルコキシ、(C1−C10)アルコキシカルボニル、(C1−C10)アルキルチオ、(C1−C10)アルキルアミノ、ジ(C1−C10)アルキルアミノ、(C1−C10)アルキルアミノカルボニル、ジ(C1−C10)アルキルアミノカルボニル、(C1−C10)アシル、(C1−C10)ペルフルオロアシル、(C1−C10)アシルアミノ、(C1−C10)ペルフルオロアシルアミノ、および(C1−C10)アシルオキシから独立して選択される1〜4個の置換基を含んでいてもよい、(f)−(CH2nCOR4、ここで、−(CH2nCOR4のR4は、ヒドロキシ、フェニル、−NR12、(C1−C4)アルキル、(C1−C4)ペルフルオロアルキル、(C1−C4)アルコキシ、(C1−C4)ペルフルオロアルコキシ、(C3−C8)シクロアルキル、および(C3−C8)シクロアルケニルから選択され、nは1〜4の整数である;
(ii)BMS−197636(9−[4−[4−(2,3−ジヒドロ−1−オキソ−1H−イソインドール−2−イル)−1−ピペリジニル]ブチル]−N−プロピル−9H−フルオレン−9−カルボキサミドとしても公知)およびその薬学的に許容される塩;
(iii)化合物BMS−200150(2−[1−(3,3−ジフェニルプロピル)−4−ピペリジニル]−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−オンとしても公知)およびその薬学的に許容される塩;
(iv)化合物BMS−201038(9−[4−(4−[2−(4−トリフルオロメチルフェニル)ベンゾイルアミノ]ピペリジン−1−イル)ブチル]−N−2,2,2−トリフルオロエチル)−9H−フルオレン−9−カルボキサミドとしても公知)およびその薬学的に許容される塩。
【0019】式(I)の化合物の好ましい下位群は、4′−トリフルオロメチル−ビフェニル−2−カルボン酸−(2−ブチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−6−イル)−アミド、4′−トリフルオロメチル−ビフェニル−2−カルボン酸−[2−(2−アセチルアミノエチル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−6−イル)−アミド、それらの水和物、並びに該化合物および水和物の薬学的に許容される塩よりなる群から選択される化合物である。
【0020】アポB分泌/MTP阻害剤のさらに好ましい下位群には、化合物9−[4−[4−(2,3−ジヒドロ−1−オキソ−1H−イソインドール−2−イル)−1−ピペリジニル]ブチル]−N−プロピル−9H−フルオレン−9−カルボキサミドおよびその薬学的に許容される塩;化合物2−[1−(3,3−ジフェニルプロピル)−4−ピペリジニル]−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−オンおよびその薬学的に許容される塩;並びに化合物9−[4−(4−[2−(4−トリフルオロメチルフェニル)ベンゾイルアミノ]ピペリジン−1−イル)ブチル]−N−2,2,2−トリフルオロエチル)−9H−フルオレン−9−カルボキサミドおよびその薬学的に許容される塩が含まれる。
【0021】本発明はさらに、動物、好ましくは人、ペットまたは家畜を含めた哺乳動物の腸の脂肪吸収を減じるのに有用な方法を提供し、これらの方法は、それを必要とする動物に腸の脂肪吸収を減じる量のアポB分泌/MTP阻害剤、好ましくは上記のアポB分泌/MTP阻害剤、および抗肥満薬を投与することを含む。
【0022】本発明はさらにまた、アポB分泌/MTP阻害剤、好ましくは上記のアポB分泌/MTP阻害剤、抗肥満薬および、好ましくは薬学的に許容されるキャリヤー、賦形剤または希釈剤を含む医薬組成物、並びにそのような組成物を動物、好ましくは人、ペットまたは家畜を含めた哺乳動物の腸の脂肪吸収を減じるのに用いる方法を提供し、これらの方法はそれを必要とする動物に腸の脂肪吸収を減じる量のそのような組成物を投与することを含む。
【0023】本発明はさらにまた、第1単位投与剤形のアポリポ蛋白B分泌/ミクロソームトリグリセリド転移蛋白阻害剤、および薬学的に許容されるキャリヤー、賦形剤または希釈剤;第2単位投与剤形の抗肥満薬および薬学的に許容されるキャリヤー、賦形剤または希釈剤;並びに容器を含むキットを提供する。
【0024】本発明において、「動物」には、恒常性機能を有する動物界の温血動物が含まれ、哺乳動物および鳥類、好ましくは人並びに犬、猫および馬のようなペット、並びに牛、豚等の家畜が含まれる。
【0025】本明細書および請求の範囲で用いられる「腸の脂肪吸収を減じること」とは、ふん便の脂肪含有量の相当する増加によって証明される腸の脂肪吸収を減じることを意味する。
【0026】下記の選択される官能基の定義および実施例は、本発明の説明のために本明細書および請求の範囲で用いるのであり、本発明を制限するものではない。Zの定義で用いられる「複素環式基」とは、O、NおよびSから独立して選択される少なくとも1つの環複素原子を含む単環または縮合環系を包含する。従って、1つ以上の炭素環式縮合飽和、部分不飽和または芳香族環(通常はベンズ環)を含む多環式縮合環系は、系が少なくとも1つの上記複素原子を含有する少なくとも1つの縮合環を含んでいる限り、複素環基の定義に入る。置換基としてそのような複素環基は炭素環式(例えば、ベンズ)環または複素環式環からの分子の残部に結合しうる。
【0027】「1つ以上の環」がZの定義に用いられるとき、これは、Zに含まれるどのような(単一または縮合)環式部分も意味する。環は炭素環式または複素環式、飽和または部分不飽和および芳香族または非芳香族である。
【0028】縮合多環式環系または基は、系の全ての環が縮合していることを意味する。置換基の記載に「アリール」、例えば(C6−C10)アリールが用いられるとき、これは、環または置換基が炭素環式であることを意味する。1つ以上の複素原子を含む芳香族部分は、上記のような「複素環式基」の下位グループとして含まれる。
【0029】本明細書および請求の範囲に用いられる「ハロゲン」には、断りがなければ、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードが含まれる。「ペルフルオロ」が具体的な炭化水素基と共に用いられるとき、これは、その個々の水素原子が1つ以上の、好ましくは1〜9個の弗素原子で置換されていてもよい置換基を含むことを意味する。そのような基の例は、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、ヘプタフルオロプロピル等である。
【0030】置換基の記載に「アシル」が用いられるとき、これは、置換基が結合しているカルボニル基に結合している脂肪族または炭化水素部分を指す。「アルキル」および「アルコキシ」には、直鎖基および分枝鎖基の両者が含まれるが、個々の基、例えば「プロピル」または「プロポキシ」は直鎖基のみを包含し、「イソプロピル」または「イソプロポキシ」のような分枝鎖異性体は具体的に示す。
【0031】式(I)の中心ベンズ複素環式環系、すなわち、その単環窒素によりLに結合している縮合2環式環系は、命名の都合上、「1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン」と呼ぶ。これは本発明の化合物を2−置換−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−6−イルアミド類として命名するとき、最も一般的に用いる取り決めである。それほど頻繁ではないが、化合物の置換基として命名するとき、この中心環系は6−置換「3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル」部分としても示されることを書き留めておく。
【0032】式(I)の特定の化合物が非対称置換炭素原子を含み、従って光学活性形およびラセミ形で存在し、単離されることは、本技術分野における当業者には明らかである。いくつかの化合物は多形で存在しうる。本発明が、本発明の方法および医薬組成物に有用な性質を有するどのようなラセミ形、光学活性形、多形、立体異性形またはそれらの混合物の形の式(I)の化合物も包含することは無論のことである。そのような光学活性形の製造法(例えば、再結晶技術によるラセミ形の分割、光学活性出発物質からの合成、キラル合成、またはクロマトグラフィー技術による)および以下に詳記する標準プロトコールによる本発明の目的の実施におけるそのような形の効力の測定法は、本技術分野における当業者に周知であるかあるいは本明細書に照らして明らかである。
【0033】さらに、本発明で挙げる置換基または部分の特定の組み合わせが、生理学的条件下であまり安定でない化合物(例えば、アミナールまたはアセタール結合を含むこれらの化合物)となることは、本技術分野における当業者に理解されるであろう。従って、そのような化合物はあまり好ましくない。
【0034】「脂肪族ヒドロカルビレン基」は、炭素および水素のみを含む2価の開鎖有機基を意味する。この基は、Yとして上に示す結合基として働く。この基は、直鎖もしくは分枝鎖、および/または二重、三重または二重および三重の混ざった3つ以下の不飽和結合を含む飽和もしくは不飽和のものでもよい。2価は異なる炭素におけるものであってもあるいは同じ炭素におけものであってもよく、従って、「アルキリデン」はこの定義に包含される。この基は一般に、(C1−C20)アルキレン基、(C2−C20)アルケニレン基または(C2−C20)アルキニレン基として分類される。一般に、この基は1〜10個の炭素原子を含むが、これより長い鎖も可能であり、本発明の範囲に入る。
【0035】アルキレン基には、相当する飽和脂環式炭化水素基から2つの水素原子を除くことによって誘導される1〜20個、好ましくは1〜10個の炭素原子を有するこれらの飽和炭化水素基が含まれる。1〜10個の炭素原子を有する有用な基の例は、nが1〜10である式(CH2nを有する直鎖基、例えばメチレン、ジメチレン、トリメチレン、テトラメチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレン、ヘプタメチレン、オクタメチレン、ノナメチレン等である。アルキリデン基、例えばエチリデン、プロピリデン、ブチリデン、sec−ブチリデンも含まれる。枝分かれ異性体、例えば1,1−ジメチルジメチレン、1,1−ジメチルテトラメチレン、2,2−ジメチルトリメチレンおよび3,3−ジメチルペンタメチレンも含まれる。
【0036】アルケニレン基には、少なくとも1つの二重結合を含む相当する脂環式炭化水素基から2つの水素を除くことによって誘導される2〜20個、好ましくは2〜10個の炭素原子を有するこれらの直鎖または分枝鎖基が含まれる。1つの二重結合を有する有用なアルケニレン基の例は、エテニレン(ビニレン)、プロペニレン、1−ブテニレン、2−ブテニレンおよびイソブテニレンである。2つの二重結合を含むアルケニレン基(本技術分野ではときにはアルカジエニレン基とも呼ばれる)には、3−メチル−2,6−ヘプタジエニレン、2−メチル−2,4−ヘプタジエニレン、2.8−ノナジエニレン、3−メチル−2,6−オクタジエニレンおよび2,6−デカジエニレンが含まれる。3つの二重結合を有するアルキレン基の有用な基(アルカトリエニレン基)の例は9,11,13−ヘプタデカトリエニレンである。
【0037】アルキニレン基には、少なくとも1つの三重結合を含む相当する脂環式炭化水素基から2つの水素原子を除くことによって誘導される2〜20個、好ましくは2〜10個の炭素原子を有するこれらの直鎖または分枝鎖基が含まれる。有用な基の例は、エチニレン、プロピニレン、1−ブチニレン、1−ペンチニレン、1−ヘキシニレン、2−ブチニレン、2−ペンチニレン、3,3−ジメチル−1−ブチニレン等である。
【0038】上記のものとは別の部分および置換基の有用な例を次に示すが、これらはどのような点においても本発明を制限するものではない。本明細書および請求の範囲において、異なる環原子を通して結合することができる環式または多環式基は、特定の結合ポイントが示されていなければ、炭素原子であろうと3価の窒素原子であろうとあらゆるポイントが可能なことを書き留めておく。例としては、(非置換)「ナフチル」はナフト−1−イルおよびナフト−2−イルを意味し;「ピリジル」は2−、3−または4−ピリジルを意味し、そして「インドリル」は1−、2−、3−、4−、5−、6−または7−位置のいずれかを通して結合していることを意味する。
【0039】(C1−C10)アルコキシの有用な例は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ペントキシ、ヘキソキシ、ヘプトキシ等である。
【0040】(C1−C10)アルキルチオの有用な例は、上記(C1−C10)アルコキシの相当する硫黄含有化合物、例えばメチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、イソブチルチオ、ペンチルチオ、ヘキシルチオ、ヘプチルチオ等である。
【0041】(C1−C10)アシルの有用な例は、(C1−C10)アルカノイルの有用な基、例えばホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリルおよびイソブチリルである。ベンゾイルのような他の一般的な環を含む基も含まれる。
【0042】(C1−C10)アシルオキシの有用な例は、(C1−C10)アルカノイルオキシの有用な基、例えばホルミルオキシ、アセチルオキシ、プロピオニルオキシ、ブチリルオキシおよびイソブチリルオキシである。ベンゾイルオキシのような他の一般的な環を含む基も含まれる。
【0043】(C1−C10)アルコキシカルボニルの有用な例は、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニルおよびイソブトキシカルボニルである。
【0044】(C1−C10)アルキルアミノの有用な例は、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ブチルアミノおよびイソブチルアミノである。
【0045】ジ(C1−C10)アルキルアミノの有用な例は、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ、ジブチルアミノおよびジイソブチルアミノである。(C6−C10)アリール(C1−C10)アルキルアミノの有用な例は、ベンジルアミノ、(1−フェニルエチル)アミノおよび(2−フェニルエチル)アミノである。
【0046】(C6−C10)アリールの有用な例は、フェニルおよびナフチルである。(C3−C8)シクロアルキルの有用な例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルである。
【0047】(C3−C8)シクロアルキルの縮合ベンズ誘導体の有用な例は、1,2,3,4−テトラヒドロナフタレニル、インダニルおよびフルオレニルである。ポリシクロアルキルの有用な例は、アダマンチルおよび2−ビシクロ[2.2.1]ヘプチルである。
【0048】(C4−C8)シクロアルケニルの有用な例は、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニルおよびシクロヘプテニルである。ポリシクロアルケニルの有用な例は、ビシクロ[3.1.1]ヘプト−2−エニルである。
【0049】(C6−C10)アリールオキシの有用な例は、フェノキシおよびナフチルオキシである。(C6−C10)アリールチオの有用な例は、フェニルチオおよびナフチルチオである。
【0050】(C6−C10)アリール(C1−C10)アルコキシの有用な例は、ベンジルオキシおよびフェニルエトキシである。(C6−C10)アリール(C1−C10)アルキルチオの有用な例は、ベンジルチオおよびフェニルエチルチオである。
【0051】(C3−C8)シクロアルキルオキシの有用な例は、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシおよびシクロヘプチルオキシである。
【0052】(C4−C8)シクロアルケニルオキシの有用な例は、シクロブテニルオキシ、シクロペンテニルオキシ、シクロヘキセニルオキシおよびシクロヘプテニルオキシである。
【0053】5員単環式基である複素環式置換基の有用な例は、フラニル、チエニル、ピロリル、ピロリジニル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、1,2,3−トリアゾリル、1,2,4−トリアゾリル、1,3,4−チアジアゾリル等である。
【0054】6員単環式基である複素環式置換基の有用な例は、2H−および4H−ピラニル、ピリジル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、1,3,5−トリアジニル等である。
【0055】5員複素環式基の縮合ベンズ誘導体である複素環式置換基の有用な例は、インドリル、イソインドリル、インドリニル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリルおよびカルバゾリルである。
【0056】6員複素環式基の縮合ベンズ誘導体である複素環式置換基の有用な例は、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、フタラジニル、フェノチアジニル、アクリジニルおよびフェノキサジニルである。
【0057】上で例示した縮合ベンズ系以外の縮合多環式基である複素環式基の例は、プリニルおよびプテリジニルである。(C1−C10)アルキルの有用な例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、t−ブチル、ペンチル、ヘキシル等である。
【0058】(C1−C3)ペルフルオロアルキルの有用な例は、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチルおよびヘプタフルオロプロピルである。(C1−C3)ペルフルオロアルコキシの有用な例は、トリフルオロメトキシ、ペンタフルオロエトキシである。
【0059】式(I)の化合物、それらの立体異性体および水和物、並びに該化合物、立体異性体および水和物の薬学的に許容される塩は、上記PCT国際出願公開第WO96/40640号および第WO 98/23593号に開示されている合成法によって容易に製造しうる。
【0060】化合物BMS−197636(9−[4−[4−(2,3−ジヒドロ−1−オキソ−1H−イソインドール−2−イル)−1−ピペリジニル]ブチル]−N−プロピル−9H−フルオレン−9−カルボキサミドとしても公知)およびその薬学的に許容される塩は、PCT国際出願公開第WO 96/26205号(参照することによってここに記載されたものとする)に開示されているように製造しうる。
【0061】化合物BMS−200150(2−[1−(3,3−ジフェニルプロピル)−4−ピペリジニル]−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−オンとしても公知)およびその薬学的に許容される塩は、ヨーロッパ特許出願第EP 0643 057号(参照することによってここに記載されたものとする)に開示されているように製造しうる。
【0062】化合物BMS−201038(9−[4−(4−[2−(4−トリフルオロメチルフェニル)ベンゾイルアミノ]ピペリジン−1−イル)ブチル]−N−2,2,2−トリフルオロエチル)−9H−フルオレン−9−カルボキサミドとしても公知)およびその薬学的に許容される塩は、米国特許第5,739,135号(参照することによってここに記載されたものとする)に開示されているように製造しうる。
【0063】どのような抗肥満薬も本発明の方法および医薬組成物に用いうるが、一般に好ましい抗肥満薬は、β3−アドレナリン作用性受容体アゴニスト、コレシストキニン−A(以後、CCK−Aと呼ぶ)アゴニスト、モノアミン再取り込み阻害剤、交感神経作用薬、セロトニン作用薬(例えば、デキスフェンフルラミンまたはフェンフラミン)、ドパミンアゴニスト(例えば、ブロモクリプチン)、メラノサイト刺激ホルモン受容体アゴニストまたは作用薬、メラノサイト刺激ホルモン受容体類似体、カンナビノイド受容体アンタゴニスト、メラニン濃縮ホルモンアンタゴニスト、OB蛋白(以後、「レプチン」と呼ぶ)、レプチン類似体、レプチン受容体アゴニスト、ガラニンアンタゴニスト、またはリパーゼ阻害剤(例えば、オルリスタット)よりなる群から選択される。他の抗肥満薬には、食欲抑制薬、例えばボンベシンアゴニスト、ニューロペプチド−Yアンタゴニスト、甲状腺作用薬、デヒドロエピアンドロステロンまたはその類似体、グルココルチコイド受容体アゴニストまたはアンタゴニスト、オレキシン受容体アンタゴニスト、ウロコルチン結合蛋白アンタゴニスト、グルカゴン様ペプチド−1受容体アゴニスト、毛様体神経栄養ファクター(例えば、アキソキン)、またはヒトアグーチ関連蛋白(以後、AGRPと呼ぶ)が含まれる。本発明の実施の際に有用な他の抗肥満薬は本技術分野における当業者に公知であるか、あるいは本発明の開示に照らして明らかである。
【0064】本発明の方法において有用な特に好ましい抗肥満薬には、β3−アドレナリン作用性受容体アゴニスト、シブトラミン、オルリスタット、フェンフルラミン、デキスフェンフルラミン、ブロモクリプチン、フェンテルミン、エフェドリン、レプチン、フェニルプロパノールアミン、およびプソイドエフェドリンがある。
【0065】特に好ましいβ3−アドレナリン作用性受容体アゴニストには、一般譲渡PCT国際出願公開第WO 96/35671号(参照することによってここに記載されたものとする)に開示されたこれらの置換アミノピリジンが含まれる。そこに開示された特に好ましいβ3−アドレナリン作用性受容体アゴニストは、{4−[2−(2−[6−アミノピリジン−3−イル]−2(R)−ヒドロキシエチルアミノ)エトキシ]フェニル}酢酸、{4−[2−(2−[6−アミノピリジン−3−イル]−2(R)−ヒドロキシエチルアミノ)エトキシ]フェニル}安息香酸、{4−[2−(2−[6−アミノピリジン−3−イル]−2(R)−ヒドロキシエチルアミノ)エトキシ]フェニル}プロピオン酸、および{4−[2−(2−[6−アミノピリジン−3−イル]−2(R)−ヒドロキシエチルアミノ)エトキシ]フェノキシ}酢酸よりなる群から選択される。
【0066】特に好ましい食欲抑制薬であるフェンテルミンは、米国特許第2,408,345号(参照することによってここに記載されたものとする)に記載のように製造しうる。
【0067】特に好ましいモノアミン再取り込み阻害剤であるシブトラミンは、米国特許第4,929,629号(参照することによってここに記載されたものとする)に記載のように製造しうる。
【0068】特に好ましいリパーゼ阻害剤であるオルリスタットは、米国特許第4,598,089号(参照することによってここに記載されたものとする)に記載のように製造しうる。
【0069】特に好ましいセロトニン作用薬であるフェンフラミンは、米国特許第3,198,834号(参照することによってここに記載されたものとする)に記載のように製造しうる。
【0070】特に好ましいドパミンアゴニストであるブロモクリプチンは、米国特許第3,752,814号(参照することによってここに記載されたものとする)に記載のように製造しうる。
【0071】アポB分泌/MTP阻害剤の投与量は一般に、治療対象の健康、腸の脂肪吸収を減じる望ましい程度、同時に行う治療の性質および種類、並びに、もしあるのならば、望ましい治療回数および効果の性質により決まる。一般に、アポB分泌/MTP阻害剤の代表的な投与量は約0.01〜約15.0mg/kg/日、と報告されている。一般に好ましい投与量は約0.1〜約1.0mg/kg/日である。しかしながら、患者の年令、体重および種、投与ルート、並びに腸の脂肪吸収量を減じる望ましい程度により一般的な投与量をいくらか変えることが必要であるかもしれない。
【0072】抗肥満薬の投与量は、1回または分割投与として、一般に約0.001〜約50mg/kg対象の体重/日、好ましくは約0.1〜約10mg/kg対象の体重/日である。
【0073】抗肥満薬がフェンテルミンであるとき、フェンテルミンの投与量は約0.01〜約10mg/kg対象の体重/日、好ましくは約0.1〜約1mg/kg対象の体重/日である。
【0074】抗肥満薬がシブトラミンであるとき、シブトラミンの投与量は約0.01〜約30mg/kg対象の体重/日、好ましくは約0.1〜約1mg/kg対象の体重/日である。
【0075】抗肥満薬がフェンフルラミンまたはデキスフェンフルラミンであるとき、フェンフルラミンまたはデキスフェンフルラミンの投与量は約0.01〜約30mg/kg対象の体重/日、好ましくは約0.1〜約1mg/kg対象の体重/日である。
【0076】抗肥満薬がブロモクリプチンであるとき、ブロモクリプチンの投与量は約0.01〜約10mg/kg対象の体重/日、好ましくは約0.1〜約10mg/kg対象の体重/日である。
【0077】本発明の方法では、アポB分泌/MTP阻害剤、それらの水和物および立体異性体、並びに該化合物、水和物および立体異性体の薬学的に許容される塩と、抗肥満薬とを一緒に投与するとき、そのような投与は順次または同時投与することができる。同時投与法が一般に好ましい。順次投与する場合、アポB分泌/MTP阻害剤、それらの水和物もしくは立体異性体、または阻害剤、水和物もしくは立体異性体の薬学的に許容される塩、および抗肥満薬はどのような順序で投与してもよい。そのような投与は経口投与であるのが一般に好ましい。投与は経口および同時投与であるのが特に好ましい。治療対象が飲み込むことができなかったり、あるいは吸収が他の点で損なわれたりまたは望ましくないならば、非経口または経皮投与が適切である。アポB分泌/MTP阻害剤、それらの水和物もしくは立体異性体、または阻害剤、水和物もしくは立体異性体の薬学的に許容される塩、および抗肥満薬を順次投与するとき、各々の投与方法は同じでも異なっていてもよい。
【0078】本発明の方法では、アポB分泌/MTP阻害剤、それらの水和物もしくは立体異性体、または阻害剤、水和物もしくは立体異性体の薬学的に許容される塩単独、あるいはこれと抗肥満薬とは、薬学的に許容されるキャリヤー、賦形剤または希釈剤を含む医薬組成物の形で投与するのが好ましい。従って、本発明のアポB分泌/MTP阻害剤、それらの水和物もしくは立体異性体、または阻害剤、水和物もしくは立体異性体の薬学的に許容される塩は単独でまたは抗肥満薬と共に、一般的な経口、非経口または経皮投与剤形で投与することができる。
【0079】適した薬学的に許容されるキャリヤーには、不活性固体充填剤または希釈剤および無菌水性または有機溶液が含まれる。本発明の方法では、単独でまたは抗肥満薬と共に用いられる、アポB分泌/MTP阻害剤、それらの水和物もしくは立体異性体、または阻害剤、水和物もしくは立体異性体の薬学的に許容される塩は、上記の範囲の望ましい投与量を提供するのに十分な量で、そのような医薬組成物中に存在する。従って、経口投与の場合、これらの化合物は適当な固体または液体キャリヤー、賦形剤または希釈剤と一緒になって、カプセル、錠剤、粉剤、シロップ、溶液、懸濁液剤等を形成しうる。医薬組成物は、望ましいならば、追加成分、例えば香味剤、甘味剤、賦形剤等を含有していてもよい。
【0080】錠剤、ピル、カプセル等はまた結合剤、例えばトラガカントガム、アカシア、コーンスターチまたはゼラチン;賦形剤、例えばリン酸二カルシウム;崩壊剤、例えばコーンスターチ、ジャガイモデンプン、アルギン酸;潤滑剤、例えばステアリン酸マグネシウム;および甘味剤、例えばサッカロース、ラクトースまたはサッカリンを含んでいてもよい。投与単位剤形がカプセルのとき、上記の物質の他に、脂肪油のような液体キャリヤーを含んでいてもよい。
【0081】他の様々な物質をコーティングとしてまたは投与単位の物理的剤形を変えるために存在させてもよい。例えば、錠剤をセラック、糖または両者で被覆してもよい。シロップまたはエリキシルは、活性成分の他に、甘味剤としてのサッカロース、防腐剤としてのメチルおよびプロピルパラベン、染料、およびチェリーまたはオレンジフレーバーとしての香味剤を含んでいてもよい。
【0082】本発明の医薬組成物は非経口投与してもよい。非経口投与の場合、医薬組成物は無菌水性または有機媒質と一緒にして、注射溶液または懸濁液を形成しうる。これらの医薬組成物の溶液または懸濁液は、好ましくはヒドロキシプロピルセルロースのような界面活性剤と混合した、水中で製造することができる。分散液はまた、ゴマ油もしくはピーナッツ油、エタノール、水、ポリオール(例えば、グリセロール、プロピレングリコールおよび液体ポリエチレングリコール)、それらの適した混合物、植物油、N−メチルグルカミン、ポリビニルピロリドンおよび油中のそれらの混合物、並びに本発明の化合物の水溶性の薬学的に許容される塩の水溶液中で製造することができる。通常の貯蔵および使用条件下では、これらの製剤は微生物の成長を妨げる防腐剤を含有する。このように製造された注射溶液はその後、静脈内、腹腔内、皮下、または筋肉内投与することができ、筋肉内投与は人における好ましい非経口ルートである。静脈内投与用に製造された溶液は、使用前に等張性にするのが好ましい。
【0083】本発明の医薬組成物は非経口投与してもよい。非経口投与の場合、医薬組成物は殺菌水性または有機媒質と一緒にして、注射溶液または懸濁液を形成しうる。これらの医薬組成物の溶液または懸濁液は、好ましくはヒドロキシプロピルセルロースのような界面活性剤と混合した、水中で製造することができる。分散液はまた、ゴマ油もしくはピーナッツ油、エタノール、水、ポリオール(例えば、グリセロール、プロピレングリコールおよび液体ポリエチレングリコール)、それらの適した混合物、植物油、N−メチルグルカミン、ポリビニルピロリドンおよび油中のそれらの混合物、並びに本発明の化合物の水溶性の薬学的に許容される塩の水溶液中で製造することができる。通常の貯蔵および使用条件下では、これらの製剤は微生物の成長を妨げる防腐剤を含有する。このように製造された注射溶液はその後、静脈内、腹腔内、皮下、または筋肉内投与することができ、筋肉内投与は人における好ましい非経口ルートである。静脈内投与用に製造された溶液は、使用前に等張性にするのが好ましい。
【0084】注射に用いるのに適した薬学的剤形には、無菌水溶液または分散液、および無菌注射溶液または分散液製造用の無菌粉末が含まれる。全ての場合において、それらの剤形は無菌でなければならず、かつ注射が容易である程度に流動性でなければならない。これは製造および貯蔵条件下で安定でなければならず、かつバクテリアおよび菌類を含めた微生物による汚染に対して保護しなければならない。
【0085】医薬組成物は経皮投与してもよい。経皮用に適した製剤は、腸の脂肪吸収を減じる量のアポB分泌/MTP阻害剤、その水和物もしくは立体異性体、または阻害剤、水和物もしくは立体異性体の薬学的に許容される塩を、単独で、または抗肥満薬もしくはその医薬組成物、および適当な経皮キャリヤーと共に含む。好ましい経皮キャリヤーには、治療対象の皮膚への通過を促進および助ける吸収性の生理学的に許容される溶媒が含まれる。特徴として、経皮デバイスは、裏材料、本化合物、任意にキャリヤー、任意に化合物を治療対象の皮膚へ長期間、調整かつ予め決められた速度で放出する速度調節バリヤーを含有する貯蔵部、およびデバイスを治療対象の皮膚へ確保する手段を有する包帯の剤形よりなる。
【0086】望ましい量の活性成分を含む各種医薬組成物の製造法は公知であるか、あるいは本発明の開示に照らして本技術分野における当業者には明らかである。例えば、Remington’s Pharmaceutical Sciences、マック出版社、ペンシルベニア州イーストン、第18版(1990)参照。
【0087】それらの腸での脂肪吸収を減じる能力の結果、本発明の方法および医薬組成物はまた、ペット、好ましくは犬および猫、並びに家畜類、例えば牛、豚等における腸の脂肪吸収を減じるのに有用である。本発明の方法による医薬組成物は経口、非経口または経皮投与される。本発明の医薬組成物の量は、上記のように、通常は毎日、有効投与量が投与されるように投与する。
【0088】都合上、薬剤は、薬剤の治療投与量が毎日の水の供給と共に摂取されるように飲料水に含めてもよい。薬剤は、好ましくは液体水溶性濃縮物、例えば水溶性塩の水溶液の形で、飲料水に直接計り入れてもよい。
【0089】別の都合で、活性成分をペットの餌にそのまま、または動物の餌のサプリメント(プレミックスまたは濃縮物とも呼ばれる)の形で直接加えてもよい。キャリヤー中の治療薬のプレミックスまたは濃縮物は薬剤を餌に加えて用いるのがより一般的である。適したキャリヤーは必要に応じて液体または固体、例えば水、各種ひき割り粉、例えばアルファルファ粉、大豆粉、綿実油粉、アマニ油粉、トウモロコシ穂軸粉およびトウモロコシ粉、糖みつ、尿素、骨粉、および各種ミネラルミックスである。特に有効なキャリヤーは各々の動物の餌自体、すなわち、少量のそのような餌である。キャリヤーはプレミックスが配合されている完成した餌における活性物質の均一な分散を容易にする。化合物がプレミックスに、そしてその後は餌に十分にブレンドされることが重要である。これに関しては、本発明の薬剤を適した油状賦形剤、例えば大豆油、コーン油、綿実油等に、あるいは揮発性有機溶媒に分散または溶解し、次に、キャリヤーとブレンドしてもよい。薬剤の完成した餌の中の量は、望ましいレベルの治療薬が得られるように適切な割合のプレミックスを餌とブレンドすることによって調整しうるので、活性物質の濃縮物中の割合を広く変化させうることは明らかである。
【0090】高い効力の濃縮物は、餌の製造業者が、上記のような蛋白質キャリヤー、例えば大豆油粉および他のひき割り粉とブレンドして、動物への直接供給に適した濃縮サプリメントにしてもよい。そのような場合、動物は通常の餌を食べることが可能となる。あるいは、そのような濃縮サプリメントを餌に直接加えて、治療に有効な量の本発明の化合物を含有する栄養バランスのとれた完成した餌にしうる。混合物は標準的な方法、例えばV形ブレンダーによって十分にブレンドして確実に均質にする。サプリメントを餌のトップドレッシングとして用いると、これは同様に、活性成分が完成した餌の上部全体へ確実に均質に分布するのを助ける。
【0091】獣医学的に用いる場合、ペーストおよびペレット製剤のいずれも都合よく用いうる。ペースト製剤は、活性化合物を薬学的に許容される油、例えばピーナッツ油、ゴマ油、コーン油等に分散することによって容易に製造することができる。同様に、有効量の本発明の化合物を含有するペレットは、本発明の化合物と適当な希釈剤、例えばカルボワックス、カルナバワックス等と混合することによって製造することができ、潤滑剤、例えばステアリン酸マグネシウムまたはカルシウムはペレット化プロセスの改善に用いうる。
【0092】本発明は、別々に投与してもよい活性成分の組み合わせで、腸の脂肪吸収を減じることに関するので、本発明はまた、別個の医薬組成物をキットの形で組み合わせることにも関する。本発明のキットは、2つの別個の医薬組成物:アポB分泌/MTP阻害剤、好ましくは、(i)式(I)の化合物、その立体異性体もしくは水和物、または該化合物、立体異性体もしくは水和物の薬学的に許容される塩;(ii)化合物9−[4−[4−(2,3−ジヒドロ−1−オキソ−1H−イソインドール−2−イル)−1−ピペリジニル]ブチル]−N−プロピル−9H−フルオレン−9−カルボキサミドおよびその薬学的に許容される塩;(iii)化合物2−[1−(3,3−ジフェニルプロピル)−4−ピペリジニル]−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−オンおよびその薬学的に許容される塩;並びに(iv)化合物9−[4−(4−[2−(4−トリフルオロメチルフェニル)ベンゾイルアミノ]ピペリジン−1−イル)ブチル]−N−2,2,2−トリフルオロエチル)−9H−フルオレン−9−カルボキサミドおよびその薬学的に許容される塩よりなる群から選択される化合物、薬学的に許容されるキャリヤー、賦形剤または希釈剤を含む第1単位投与剤形;抗肥満薬、および薬学的に許容されるキャリヤー、賦形剤または希釈剤を含む第2単位投与剤形;並びに容器よりなる。容器は別々の医薬組成物を含めるのに用い、例えば、分けられたビンでもまたは分けられたホイルパケットでもよいが、別々の医薬組成物は単一の分けられていない容器に収納する。通常、キットには別々の成分を投与するための手引きも入れる。別々の成分を、異なる投与剤形(例えば、経口および非経口)で投与したり、異なる投与レベルで投与するのが好ましいとき、あるいは組み合わせの個々の成分を処方した医師によって滴定することが望ましいとき、キットの形は特に有利である。
【0093】そのようなキットの一例はいわゆるブリスターパックである。ブリスターパックはパッキング業界で周知であり、薬剤の単位投与剤形(錠剤、カプセル等)のパッキングに広く用いられている。ブリスターパックは一般に、好ましくは透明なプラスチック材料のホイルで覆われた比較的硬い材料のシートよりなる。パッキング工程の間に、くぼみをプラスチックホイルに形成する。くぼみは、そこに収容する錠剤またはカプセルの大きさおよび形と同じように一般に形づくる。次に、錠剤またはカプセルをくぼみに置き、比較的硬い材料のシートを、くぼみが形成された方向と反対のホイル面においてプラスチックホイルでシールする。その結果、錠剤またはカプセルはプラスチックホイルとシートとの間のくぼみに封入される。好ましくは、シートの強度は、手でくぼみへ圧力を加えることによって開口部がくぼみの場所のシートに形成されることにより、錠剤またはカプセルがブリスターパックから取り出されるような強度である。そこで、錠剤またはカプセルは形成された開口部から取り出すことができる。
【0094】錠剤またはカプセルの隣に例えば数字または類似の表示の形でパック上に記憶の助けになるものを設けて、この表示が指定された投与剤形の薬剤を飲むべき日と一致するようにするとさらに望ましい。そのような記憶の助けとなる別の例は、例えば「第1週、月曜日、火曜日、−−−等、第2週、月曜日、火曜日、−−−等、」等のようにパック上に印刷したカレンダーである。他の例は容易に明らかであろう。「毎日の投与薬」は、定められた日に飲む1つの錠剤もしくはカプセルでもまたは多数の錠剤もしくはカプセルでもよい。また、アポB分泌/MTP阻害剤、好ましくは、(i)式(I)の化合物、その立体異性体もしくは水和物、または該化合物、立体異性体もしくは水和物の薬学的に許容される塩;(ii)化合物9−[4−[4−(2,3−ジヒドロ−1−オキソ−1H−イソインドール−2−イル)−1−ピペリジニル]ブチル]−N−プロピル−9H−フルオレン−9−カルボキサミドおよびその薬学的に許容される塩;(iii)化合物2−[1−(3,3−ジフェニルプロピル)−4−ピペリジニル]−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−オンおよびその薬学的に許容される塩;並びに(iv)化合物9−[4−(4−[2−(4−トリフルオロメチルフェニル)ベンゾイルアミノ]ピペリジン−1−イル)ブチル]−N−2,2,2−トリフルオロエチル)−9H−フルオレン−9−カルボキサミドおよびその薬学的に許容される塩よりなる群から選択される化合物を含む毎日の投与薬は1つの錠剤またはカプセルからなり、抗肥満薬を含む毎日の投与薬は多数の錠剤またはカプセルからなっていても、あるいはその逆でもよい。記憶の助けになるものはこれに応じたものになければならない。
【0095】本発明の別の具体的な態様では、使用順に毎日の投与薬を分配するように設計されたパックを提供する。好ましくは、パックには記憶の助けとなるものが取り付けられており、投与法に応じることがさらに容易になっている。そのような記憶の助けの例は、毎日の投与薬の数を示す機械カウンターである。そのような記憶の助けの別の例は、液晶の読み取り装置が付いた電池式マイクロチップメモリー、あるいは、例えば、薬を最後に飲んだ日を読み上げるおよび/または次に薬を飲むのはいつか患者に思い出させる音声注意信号である。
【0096】
【実施例】アポB分泌/MTP阻害剤である4′−トリフルオロメチル−ビフェニル−2−カルボン酸−[2−(2−アセチルアミノエチル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−6−イルアミドおよび4′−トリフルオロメチル−ビフェニル−2−カルボン酸−(2−ブチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−6−イル)−アミドが、本発明の方法の実施による腸の脂肪吸収を減じるのに有用であることを次の方法により証明する。
【0097】治療開始時の体重が11.45〜12.45kgの健康な青年期(1〜2才)のオスのビーグル犬(NY14516、ニューヨーク、ノースローズ、マーシャルファーム)を試験対象として用いた。USDA規定(米国農業、動物福祉省、最終規定9C.F.R.第1〜3巻、1955)を満たすまたは越える標準のカゴに個々に収容した。
【0098】試験化合物は水溶性粉剤として提供した。経口投与した投与溶液は、無水クエン酸(0.4g/mL)および無水クエン酸ナトリウム(0.1g/mL)を試験賦形剤として使用して製造した0.025Mクエン酸塩緩衝液(約pH=3)を用いて提供した。投与溶液は0.5mg/mL活性で製造し、体重1kg当たり1mLを投与した。試験動物を体重測定、身体検査、および初期のふん便試料採集を含めた特定の基準について評価した14日の順応期間(日−14ないし−1として表示する)の後、16日の評価試験を行った。
【0099】試験では、5匹の犬を1つのグループとした。0および5〜12日に、各々の犬に給餌管を経て各投与日に時間0の1回の投与として投与溶液を投与した。この後、10mLの水ですすいで、投与溶液を確実に全て投与した。各試験動物は試験中の毎日、水およびペディグリーミールタイム(登録商標)(カルカンペットケア社、カリフォルニア州バーノン)のドライフードを自由にとることができた。
【0100】ふん便試料採集は試験前は毎日約24時間(±1時間)にわたって行い、その後は日−2に始め、日−16で終えた。そのように集めたふん便試料は重量を測定し(ふん便全体のg)、冷凍し、−26〜−20℃で貯蔵し、そしてふん便の脂肪含有率を分析した。
【0101】Freidner等、Clin.Chem.Acta、18、345−349(1967)の方法を変更して用いて、ふん便の脂肪含有量の重量分析を行った。本来の方法を次のように変えた:(1)試料を加えた前後の遠心分離管の重量を測定するのではなく、風袋測定した遠心分離管に5gのふん便脂肪試料を計り入れ、そして(2)振盪には、管をペイント振盪機上のペイントカンに立てて置くのではなく、平台振盪機上に水平に置いた。
【0102】必要な数の結晶皿(1試料当たり3枚)の重量を測定した(〜0.0001gの精度)。各ふん便試料を一晩室温で解凍し、その後、プラスチックバッグによる操作で均質に十分に混合した。次に、試料をバッグの中で平らにして、約1cmの厚さにし、約2cm×3cmの長方形に分割した。3つのアリコート(各約5g)を全体試料の様々な部分から取り、各々を風袋測定した50mL遠心分離管に移した。各アリコートの重量を測定し(試料重量の精度は〜0.01g)、ガラスビーズ約10gおよび無水エタノール中の0.4%アミルアルコール10mLを各管に加え、管を平台振盪機上で12分間高速で水平に振盪した。試料を3mLの2N−HClで酸性にし、そして30mLの石油エーテルを加えた。管を2分間上記のように振盪し、そして1,000rpmで5分間遠心分離して相を分離した。各管からの石油エーテル層の25mLアリコートを予め重量測定しておいた結晶皿に移した。25mLの石油エーテルを各管にさらに加え、管を1〜2分振盪し、上記のように遠心分離した。もう一度、25mLの石油エーテルを適切な結晶皿に移した。この工程を繰り返した。結晶皿をティッシュペーペーで覆い、ヒュームフード内で一晩放置して蒸発させた。翌朝、結晶皿+乾燥残留物を0.0001gの精度まで重量測定した。
【0103】ふん便の脂肪の計算は次のように行った:試料重量=S残留物重量(R)=(結晶皿+残留物)−(空の結晶皿)
ふん便の脂肪(F)=R/S(単位はg脂肪/g湿量)
全体脂肪=F×ふん便全体の合計g上記の腸の脂肪吸収の減少についての測定プロトコルにおいて、試験化合物4′−トリフルオロメチル−ビフェニル−2−カルボン酸−[2−(2−アセチルアミノエチル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−6−イルアミドおよび4′−トリフルオロメチル−ビフェニル−2−カルボン酸−(2−ブチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−6−イル)−アミドは犬の腸の脂肪吸収を各々49%および26%減少させた。




 

 


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