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発明の名称 偏頭痛治療用のNK−1レセプターアンタゴニスト及びエレトリプタン
発行国 日本国特許庁(JP)
公報種別 公開特許公報(A)
公開番号 特開2001−172178(P2001−172178A)
公開日 平成13年6月26日(2001.6.26)
出願番号 特願2000−322453(P2000−322453)
出願日 平成12年10月23日(2000.10.23)
代理人 【識別番号】100092783
【弁理士】
【氏名又は名称】小林 浩
【テーマコード(参考)】
4C084
4C086
【Fターム(参考)】
4C084 AA19 MA02 NA05 ZA081 ZA082 ZC422 ZC751 
4C086 AA01 BC13 GA07 MA02 MA04 NA05 ZA08 ZC41 ZC75
発明者 スーザン ベス ソボロフ−ジャイネス
要約 目的


構成
特許請求の範囲
【請求項1】 (a)エレトリプタン又はエレトリプタンの薬剤学的に許容することのできる塩;(b)CNS浸透剤NK−1レセプターアンタゴニスト又はその薬剤学的に許容することのできる塩;及び(c)薬剤学的に許容することのできる担体を含有する偏頭痛治療用医薬組成物であって、前記組成物中の2種の活性成分(a)及び(b)の量が、その組成物が偏頭痛の治療に有効であるように選択された量である、前記医薬組成物。
【請求項2】 前記のNK−1レセプターアンタゴニスト又は薬剤学的に許容することのできるその塩が、式(I):【化1】

[式中、X1は、水素原子、場合によりフッ素原子1〜3個で置換されていることのある(C1−C10)アルコキシ基、又は場合によりフッ素原子1〜3個で置換されていることのある(C1−C10)アルキル基であり;X2及びX3は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、ニトロ基、場合によりフッ素原子1〜3個で置換されていることのある(C1−C10)アルキル基、場合によりフッ素原子1〜3個で置換されていることのある(C1−C10)アルコキシ基、トリフルオロメチル基、ヒドロキシ基、フェニル基、シアノ基、アミノ基、(C1−C6)アルキルアミノ基、ジ−(C1−C6)アルキルアミノ基、−C(=O)−NH−(C1−C6)アルキル基、(C1−C6)アルキル−C(=O)−NH−(C1−C6)アルキル基、ヒドロキシ(C1−C4)アルキル基、(C1−C4)アルコキシ(C1−C4)アルキル基、−NHC(=O)H基、及び−NHC(=O)−(C1−C6)アルキル基であり;そしてQは、式(II):【化2】

式(III):【化3】

式(IV):【化4】

式(V):【化5】

式(VI):【化6】

式(VII):【化7】

又は式(VIII):【化8】

で表される基であり、前記のそれぞれの式中、R1は、フリル基、チエニル基、ピリジル基、インドリル基、ビフェニル基、及びフェニル基〔場合により、ハロゲン原子、場合によりフッ素原子1〜3個で置換されていることのある(C1−C10)アルキル基、場合によりフッ素原子1〜3個で置換されていることのある(C1−C10)アルコキシ基、カルボキシ基、ベンジルオキシカルボニル基、及び(C1−C3)アルコキシ−カルボニル基から独立して選択した置換基1又は2個で置換されていることのある〕から選択した基であり;R13は、分枝鎖状(C3−C4)アルキル基、分枝鎖状(C5−C6)アルケニル基、(C5−C7)シクロアルキル基、及びR1の定義において挙げた基から選択した基であり;R2は、水素原子又は(C1−C6)アルキル基であり;R3は、フェニル基、ビフェニル基、ナフチル基、ピリジル基、ベンズヒドリル基、チエニル基、又はフリル基であり、そしてR3は、場合により、ハロゲン原子、場合によりフッ素原子1〜3個で置換されていることのある(C1−C10)アルキル基、及び場合によりフッ素原子1〜3個で置換されていることのある(C1−C10)アルコキシ基から独立して選択した置換基1〜3個で置換されていることがあり;Yは、(CH2l基〔ここで、lは1〜3の整数である〕であるか、又はYは、式(J):【化9】

で表される基であり;Zは、酸素原子、イオウ原子、アミノ基、(C1−C3)アルキルアミノ基、又は(CH2n基〔ここで、nは0、1、又は2である〕であり;oは、2又は3であり;pは、0又は1であり;R4は、フリル基、チエニル基、ピリジル基、インドリル基、ビフェニル基、又はフェニル基〔場合により、ハロゲン原子、場合によりフッ素原子1〜3個で置換されていることのある(C1−C10)アルキル基、場合によりフッ素原子1〜3個で置換されていることのある(C1−C10)アルコキシ基、カルボキシ基、(C1−C3)アルコキシ−カルボニル基、及びベンジルオキシカルボニル基から独立して選択した置換基1又は2個で置換されていることがある〕であり;R5は、チエニル基、ビフェニル基、又はフェニル基〔場合により、ハロゲン原子、場合によりフッ素原子1〜3個で置換されていることのある(C1−C10)アルキル基、及び場合によりフッ素原子1〜3個で置換されていることのある(C1−C10)アルコキシ基から独立して選択した置換基1又は2個で置換されていることがある〕であり;Xは、(CH2q基であって、式中のqは、1〜6の整数であり、そして前記(CH2q基中の炭素−炭素単結合のいずれか1個は、場合により炭素−炭素二重結合に換わることができ、前記(CH2q基の炭素原子のいずれか1個は、場合によりR8で置換されていることができ、そして前記(CH2q基の炭素原子のいずれか1個は、場合によりR9で置換されていることができ;mは、0〜8の整数であり、そして(CH2m基の炭素−炭素単結合のいずれか1個は、場合により炭素−炭素二重結合又は炭素−炭素三重結合に換わることができ、そして前記(CH2m基の炭素原子のいずれか1個は、場合によりR11で置換されていることができ;R6は、水素原子、直鎖状又は分枝鎖状の(C1−C6)アルキル基、場合により炭素原子1個が、窒素原子、酸素原子、又はイオウ原子によって置き換わっていることができる(C3−C7)シクロアルキル基;(ビフェニル基、フェニル基、インダニル基、及びナフチル基から選択した)アリール基;(チエニル基、フリル基、ピリジル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、及びキノリル基から選択した)ヘテロアリール基;フェニル(C2−C6)アルキル基、ベンズヒドリル基、及びベンジル基から選択した基であり、ここで、前記アリール基及びヘテロアリール基、並びに前記ベンジル基、フェニル(C2−C6)アルキル基、及びベンズヒドリル基のフェニル部分は、それぞれ、場合により、ハロゲン原子、ニトロ基、場合によりフッ素原子1〜3個で置換されていることのある(C1−C10)アルキル基、場合によりフッ素原子1〜3個で置換されていることのある(C1−C10)アルコキシ基、アミノ基、ヒドロキシ−(C1−C6)アルキル基、(C1−C6)アルコキシ−(C1−C6)アルキル基、(C1−C6)アルキルアミノ基、(C1−C6)アルキル−O−C(=O)−基、(C1−C6)アルキル−O−C(=O)−(C1−C6)アルキル基、(C1−C6)アルキル−C(=O)−O−基、(C1−C6)アルキル−C(=O)−(C1−C6)アルキル−O−基、(C1−C6)アルキル−C(=O)−基、(C1−C6)アルキル−C(=O)−(C1−C6)アルキル−基、ジ−(C1−C6)アルキルアミノ基、−C(=O)NH−(C1−C6)アルキル基、(C1−C6)アルキル−C(=O)−NH−(C1−C6)アルキル基、−NHC(=O)H基、及び−NHC(=O)−(C1−C6)アルキル基から独立して選択した置換基1個以上によって置換されていることができ;そして前記ベンズヒドリル基のフェニル部分の1つは、場合によりナフチル基、チエニル基、フリル基、又はピリジル基によって置き換わっていることができ;R7は、水素原子、フェニル基、又は(C1−C6)アルキル基であるか;又はR6及びR7は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、炭素原子3〜7個を有する飽和炭素環式環を形成し、ここで、前記炭素原子の1個は、場合により酸素原子、窒素原子、又はイオウ原子によって置き換わっていることができ;R8及びR9は、それぞれ独立して、水素原子、ヒドロキシ基、ハロゲン原子、アミノ基、オキソ(=O)基、ニトリル基、ヒドロキシ−(C1−C6)アルキル基、(C1−C6)アルコキシ−(C1−C6)アルキル基、(C1−C6)アルキルアミノ基、ジ−(C1−C6)アルキルアミノ基、(C1−C6)アルコキシ基、(C1−C6)アルキル−O−C(=O)−基、(C1−C6)アルキル−O−C(=O)−(C1−C6)アルキル基、(C1−C6)アルキル−C(=O)−O−基、(C1−C6)アルキル−C(=O)−(C1−C6)アルキル−O−基、(C1−C6)アルキル−C(=O)−基、(C1−C6)アルキル−C(=O)−(C1−C6)アルキル−基、及びR6の定義において示した基から選択した基であり;R10は、NHCR12基、NHCH212基、NHSO212基、又はR6、R8、及びR9の定義のいずかにおいて示した基の一つであり;R11は、オキシイミノ(=NOH)基、又はR6、R8、及びR9の定義のいずかにおいて示した基の一つであり;そしてR12は、(C1−C6)アルキル基、水素原子、フェニル(C1−C6)アルキル基、又は場合により(C1−C6)アルキル基で置換されていることのあるフェニル基であるが;但し、(a)mが0である場合は、R11は存在せず、(b)R8、R9、R10、及びR11のいずれも、それが結合している炭素原子と一緒になって、R7と環を形成することはなく、(c)Qが式(VIII)で表される基である場合は、R8及びR9は同じ炭素原子に結合していることができず、そして(d)R8及びR9が同じ炭素原子に結合している場合は、R8及びR9は、それぞれ、水素原子、フッ素原子、(C1−C6)アルキル基、ヒドロキシ−(C1−C6)アルキル基、及び(C1−C6)アルコキシ−(C1−C6)アルキル基から独立して選択した基であるか、又はR8及びR9は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、それらが結合している窒素原子含有環とスピロ化合物を形成する(C3−C6)飽和炭素環式環を形成するものとする]で表される化合物及びそれらの薬剤学的に許容することのできる塩から選択される、請求項1に記載の医薬組成物。
【請求項3】 前記のNK−1レセプターアンタゴニスト又は薬剤学的に許容することのできるその塩が、式(IXa):【化10】

又は式(IXb):【化11】

[それぞれの式中、Aは、フェニル基、ナフチル基、チエニル基、キノリニル基、及びインドリニル基から選択した環系であり、ここで、NR23基を含む側鎖は、環系Aの炭素原子に結合しており;Wは、水素原子、場合によりフッ素原子1〜3個で置換されていることのある(C1−C6)アルキル基、−S−(O)v−(C1−C6)アルキル基(vは0、1、又は2である)、ハロゲン原子、又は場合によりフッ素原子1〜3個で置換されていることのある(C1−C6)アルコキシ基若しくはベンジルオキシ基であり;R1は、酸素原子、窒素原子、及びイオウ原子から選択したヘテロ原子1〜3個を含む4、5、又は6員の複素環式環基であり、ここで、前記複素環式環基は、二重結合0〜3個を含むことができ、そして場合により、場合によりフッ素原子1〜3個で置換されていることのある(C1−C6)アルキル基及び場合によりフッ素原子1〜3個で置換されていることのある(C1−C6)アルコキシ基から独立して選択した置換基1個以上で置換されていることができ;式(IXb)中の破線は、X’−Y’及びY’−Z’結合の一方が、場合により二重結合であることができることを表し;X’は、=CH−基、−CH2−基、−O−基、−S−基、−SO−基、−SO2−基、−N(R4)−基、−NH−基、=N−基、−CH[(C1−C6)アルキル]−基、=C[(C1−C6)アルキル]−基、−CH(C65)−基、及び=C(C65)−基から選択した基であり;Y’は、C=O基、C=NR4基、C=S基、=CH−基、−CH2−基、=C[(C1−C6)アルキル]−基、−CH[(C1−C6)アルキル]−基、=C(C65)−基、−CH(C65)−基、=N−基、−NH−基、−N(R4)−基、=C(ハロ)−基、=C(OR4)−基、=C(SR4)−基、=C(NR4)−基、−O−基、=C(CF3)−基、=C(CH265)−基、−S−基、及びSO2基から選択した基であり、ここで、前記=C(C65)−基及び−CH(C65)−基のフェニル部分は、場合により、トリフルオロメチル基及びハロゲン原子から独立して選択した置換基1〜3個で置換されていることができ、そして、前記=[(C1−C6)アルキル]−基及び−CH[(C1−C6)アルキル]−基のアルキル部分は、場合によりフッ素原子1〜3個で置換されていることができ;Z’は、=CH−基、−CH2−基、=N−基、−NH−基、−S−基、−N(R4)−基、=C(C65)−基、−CH(C65)−基、=C[(C1−C6)アルキル]−基、及び−CH[(C1−C6)アルキル]−基から選択した基であるか;又はX’、Y’、及びZ’は、ベンゾ環とX’Y’Z’環との間で共有される2つの炭素原子と一緒になって、縮合ピリジン又はピリミジン環を形成し;R2は、水素原子又は−CO2(C1−C10)アルキル基であり;R3は、式(X):【化12】

式(XI):【化13】

式(XII):【化14】

式(XIII):【化15】

式(XIV):【化16】

式(XV):【化17】

式(XVI):【化18】

及び式(XVII):【化19】

で表される化合物から選択した基であり;ここで、R6及びR10は、フリル基、チエニル基、ピリジル基、インドリル基、ビフェニル基、及びフェニル基から独立して選択した基であって、ここで、前記フェニル基は、場合により、ハロゲン原子、場合によりフッ素原子1〜3個で置換されていることのある(C1−C10)アルキル基、場合によりフッ素原子1〜3個で置換されていることのある(C1−C10)アルコキシ基、カルボキシ基、ベンジルオキシカルボニル基、及び(C1−C3)アルコキシ−カルボニル基から独立して選択した置換基1又は2個で置換されていることができ;R4は、(C1−C6)アルキル基又はフェニル基であり;R7は、分枝鎖状(C3−C4)アルキル基、分枝鎖状(C5−C6)アルケニル基、(C5−C7)シクロアルキル基、及びR6の定義で示された基から選択した基であり;R8は、水素原子又は(C1−C6)アルキル基であり;R9及びR19は、フェニル基、ビフェニル基、ナフチル基、ピリジル基、ベンズヒドリル基、チエニル基、及びフリル基から独立して選択した基であり、そしてR9及びR19は、場合により、ハロゲン原子、場合によりフッ素原子1〜3個で置換されていることのある(C1−C10)アルキル基、及び場合によりフッ素原子1〜3個で置換されていることのある(C1−C10)アルコキシ基から独立して選択した置換基1〜3個で置換されていることができ;Yは、(CH2l基(lは、1〜3の整数である)であるか、又はYは、式(J):【化20】

で表される基であり;Zは、酸素原子、イオウ原子、アミノ基、(C1−C3)アルキルアミノ基、又は(CH2n基(nは、0、1、又は2である)であり;xは、0、1、又は2であり;yは、0、1、又は2であり;zは、3、4、又は5であり;oは、2又は3であり;pは、0又は1であり;rは、1、2、又は3であり;(CH2z基を含む環は、二重結合を0〜3個含有することができ、そして(CH2z基の炭素原子の1個は、場合により、酸素原子、イオウ原子、又は窒素原子で置き換わっていることができ;R11は、チエニル基、ビフェニル基、又はフェニル基{場合により、ハロゲン原子、場合によりフッ素原子1〜3個で置換されていることのある(C1−C10)アルキル基及び場合によりフッ素原子1〜3個で置換されていることのある(C1−C10)アルコキシ基から独立して選択した置換基1又は2個で置換されていることができる}であり;Xは、(CH2q基(qは、1〜6の整数である)であり、ここで、前記(CH2q基中の炭素−炭素単結合のいずれか1つは、場合により、炭素−炭素二重結合に換わることができ、前記(CH2q基の炭素原子のいずれか1つは、場合により、R14で置換されていることができ、そして前記(CH2q基の炭素原子のいずれか1つは、場合により、R15で置換されていることができ;mは、0〜8の整数であり、そして(CH2m基の炭素−炭素単結合{前記結合の両炭素原子は、互いにかつ(CH2m鎖の別の炭素原子に結合している}のいずれか1つは、場合により、炭素−炭素二重結合又は炭素−炭素三重結合に換わることができ、そして前記(CH2m基の炭素原子のいずれか1つは、場合により、R17で置換されていることができ;R12は、水素原子、直鎖状若しくは分枝鎖状(C1−C6)アルキル基、場合により炭素原子1個が窒素原子、酸素原子、又はイオウ原子によって置き換わっていることができる(C3−C7)シクロアルキル基;(ビフェニル基、フェニル基、インダニル基、及びナフチル基から選択した)アリール基;(チエニル基、フリル基、ピリジル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、及びキノリル基から選択した)ヘテロアリール基;フェニル−(C2−C6)アルキル基、ベンズヒドリル基、及びベンジル基から選択した基であり、ここで、R12が水素原子以外であれば、R12上の結合点は炭素原子であり、そしてここで、前記アリール基及びヘテロアリール基、並びに前記のベンジル基、フェニル−(C2−C6)アルキル基、及びベンズヒドリル基のフェニル部分は、それぞれ、場合により、ハロゲン原子、ニトロ基、場合によりフッ素原子1〜3個で置換されていることのある(C1−C10)アルキル基、場合によりフッ素原子1〜3個で置換されていることのある(C1−C10)アルコキシ基、アミノ基、ヒドロキシ−(C1−C6)アルキル基、(C1−C6)アルコキシ−(C1−C6)アルキル基、(C1−C6)アルキルアミノ基、(C1−C6)アルキル−O−C(=O)−基、(C1−C6)アルキル−O−C(=O)−(C1−C6)アルキル基、(C1−C6)アルキル−C(=O)−O−基、(C1−C6)アルキル−C(=O)−(C1−C6)アルキル−O−基、(C1−C6)アルキル−C(=O)−基、(C1−C6)アルキル−C(=O)−基、(C1−C6)アルキル−基、ジ−(C1−C6)アルキルアミノ基、−C(=O)−NH−(C1−C6)アルキル基、(C1−C6)アルキル−C(=O)−NH−(C1−C6)アルキル基、−NHC(=O)H基、及び−NHC(=O)−(C1−C6)アルキル基から独立して選択した置換基1個以上によって置換されていることができ;そしてここで、前記ベンズヒドリル基のフェニル部分の1つは、場合により、ナフチル基、チエニル基、フリル基、又はピリジル基によって置き換わっていることができ;R13は、水素原子、フェニル基、又は(C1−C6)アルキル基であるか;又はR12及びR13は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、炭素原子3〜7個を有する飽和炭素環式環{スピロ環の結合点でもなく前記結合点に隣接してもいない前記炭素原子の1つが、場合により、酸素原子、窒素原子、又はイオウ原子によって置き換わっていることができる}を形成し;R14及びR15は、それぞれ、水素原子、ヒドロキシ基、ハロゲン原子、アミノ基、オキソ(=O)基、シアノ基、ヒドロキシ−(C1−C6)アルキル基、(C1−C6)アルコキシ−(C1−C6)アルキル基、(C1−C6)アルキルアミノ基、ジ−(C1−C6)アルキルアミノ基、(C1−C6)アルコキシ基、−C(=O)−OH基、(C1−C6)アルキル−O−C(=O)−基、(C1−C6)アルキル−O−C(=O)−(C1−C6)アルキル基、(C1−C6)アルキル−C(=O)−O−基、(C1−C6)アルキル−C−(C1−C6)アルキル−O−基、(C1−C6)アルキル−C(=O)−基、(C1−C6)アルキル−C(=O)−(C1−C6アルキル)−基、及びR12の定義で示された基から独立して選択した基であり;R16は、NHC(=O)R18基、NHCH218基、SO218基、CO2H基、又はR12、R14、及びR15の定義で示された基から選択した基の1つであり;R17は、オキシイミノ(=NOH)基又はR12、R14、及びR15のいずれかの定義に示された基の1つであり;そしてR18は、(C1−C6)アルキル基、水素原子、フェニル基、又はフェニル(C1−C6)アルキル基であるが;但し、(a)mが0である場合は、R16及びR17の一方は存在せず、そしてもう一方は水素原子であり、(b)R3が式(XVI)で表される基である場合は、R14及びR15は同じ炭素原子に結合することはできず、(c)R14及びR15が同じ炭素に結合している場合は、R14及びR15は、それぞれ、水素原子、フッ素原子、(C1−C6)アルキル基、ヒドロキシ−(C1−C6)アルキル基、及び(C1−C6)アルコキシ−(C1−C6)アルキル基から独立して選択した基であるか、あるいはR14及びR15は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、それらが結合している窒素原子含有環とスピロ化合物を形成する(C3−C6)飽和炭素環式環を形成し;(d)R12及びR13は、共に水素原子であることはできず、そして(e)R14又はR15が、環窒素原子に隣接するX又は(CH2yの炭素原子に結合している場合は、R14又はR15は、各々、結合点が炭素原子である置換基でなければならないものとする]で表される化合物及びそれらの薬剤学的に許容することのできる塩から選択した化合物である、請求項1に記載の医薬組成物。
【請求項4】 前記のNK−1レセプターアンタゴニスト又は薬剤学的に許容することのできるその塩が、式(XVIII):【化21】

[式中、Rは、ハロ(C1−C8)アルキル基、ハロ(C2−C8)アルケニル基、又はハロ(C2−C8)アルキニル基であるか、あるいはヒドロキシ若しくは(C1−C8)アルコキシ基により置換されたハロ(C1−C8)アルキル基であり;R1は、水素原子、ハロゲン原子、又は(C1−C6)アルコキシ基であるか;又はR及びR1は、ベンゼン環とR及びR1との間で共有する2個の炭素原子と一緒になって縮合(C4−C6)シクロアルキル基[ここで、炭素原子1個は場合により酸素原子により置き換わっていることができ、そして炭素原子1個又は2個は、場合によりハロゲン原子、(C1−C6)アルキル基、及びハロ(C1−C6)アルキル基から選択した置換基5個以下で置換されていることができる]を完成し;Xは、(C1−C6)アルコキシ基、ハロ(C1−C6)アルコキシ基、フェノキシ基、又はハロゲン原子であり;そしてArは、場合によりハロゲン原子で置換されていることのあるフェニル基である]で表される化合物及びそれらの薬剤学的に許容することのできる塩から選択した化合物である、請求項1に記載の医薬組成物。
【請求項5】 前記のNK−1レセプターアンタゴニスト又は薬剤学的に許容することのできるその塩が、式(XIX):【化22】

[式中、Wは、メチレン基、エチレン基、プロピレン基、ビニレン基、−CH2−O−基、−O−CH2−基、−CH2−S−基、又は−S−CH2−基であり;R1、R2、及びR3は、それぞれ独立して、水素原子、(C1−C3)アルキル基、(C1−C3)アルコキシ基、又はハロ(C1−C3)アルキル基であるが、但し、Wがメチレンである場合は、R2及びR3は、両方とも水素原子以外の基であるものとし;Xは、ハロゲン原子、(C1−C3)アルコキシ基、(C1−C3)アルコキシ基、又は(C1−C3)アルケニル基であり;Yは、イミノ基又はオキシ基であり;Qは、酸素原子又はイオウ原子であり;そしてTは、(2S,3S)−2−ジフェニルメチルキヌクリジン−3−イル基、(2S,3S)−2−フェニルピペリジン−3−イル基、又は(2S,3S)−2−ジフェニルメチル−1−アザノルボルナン−3−イル基である]で表される化合物及びそれらの薬剤学的に許容することのできる塩から選択した化合物である、請求項1に記載の医薬組成物。
【請求項6】 前記のNK−1レセプターアンタゴニスト又は薬剤学的に許容することのできるその塩が、式(XX):【化23】

[式中、R1は、場合により、水素原子、ハロゲン原子、ニトロ基、場合によりフッ素原子1〜3個で置換されていることのある(C1−C10)アルキル基、場合によりフッ素原子1〜3個で置換されていることのある(C1−C10)アルコキシ基、トリフルオロメチル基、ヒドロキシ基、フェニル基、シアノ基、アミノ基、(C1−C6)アルキルアミノ基、ジ−(C1−C6)アルキルアミノ基、−C(=O)−NH−(C1−C6)アルキル基、(C1−C6)アルキル−C(=O)−NH−(C1−C6)アルキル基、ヒドロキシ(C1−C4)アルキル基、−NHC(=O)H基、−NHC(=O)−(C1−C6)アルキル基、(C1−C4)アルコキシ(C1−C4)アルキル基、−S(O)v−(C1−C10)アルキル基{ここで、vは、0、1、又は2である}、−S(O)v−アリール基{ここで、vは、0、1、又は2である}、−O−アリール基、−SO2NR45基{ここで、R4及びR5は、それぞれ独立して、(C1−C6)アルキル基であるか、又はR4及びR5は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、窒素原子1個及び炭素原子3〜6個を含有する飽和環を形成する}、(SO2−(C1−C10)アルキル)((C1−C10)アルキル)N基{ここで、アルキル部分の一方又は両方は、場合によりフッ素原子1〜3個で置換されていることができる}、−N(SO2−(C1−C10)アルキル)2基、及び(SO2−アリール)((C1−C10)アルキル)N基から独立して選択した置換基1個以上で置換されていることのあるフェニル基であり;そして、ここで、前記の−S(O)v−アリール基、−O−アリール基、及び(SO2−アリール)((C1−C10)アルキル)N基のアリール部分は、フェニル基及びベンジル基から独立して選択した基であって、そして場合により、(C1−C4)アルキル基、(C1−C4)アルコキシ基、及びハロゲン原子から独立して選択した置換基1〜3個で置換されていることができるか;あるいはR1は、式:【化24】

で表される基又は式:【化25】

〔式中、aは、0、1、又は2であり、そしてアステリスク(*)は、R1の結合点に対してメタ位を表す〕で表される基で置換されているフェニル基であり;R2は、直鎖状又は分枝鎖状(C1−C6)アルキル基、場合により、炭素原子の1つが、窒素原子、酸素原子、又はイオウ原子で置き換わっていることのできる(C3−C7)シクロアルキル基;(ビフェニル基、フェニル基、インダニル基、及びナフチル基から選択した)アリール基;(チエニル基、フリル基、ピリジル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、及びキノリル基から選択した)ヘテロアリール基;フェニル(C2−C6)アルキル基、ベンズヒドリル基、及びベンジル基から選択した基であり、ここで、前記のアリール基及びヘテロアリール基、並びに前記のベンジル基、フェニル(C2−C6)アルキル基、及びベンズヒドリル基のフェニル部分は、それぞれ、場合により、ハロゲン原子、ニトロ基、場合によりフッ素原子1〜3個で置換されていることのある(C1−C10)アルキル基、場合によりフッ素原子1〜3個で置換されていることのある(C1−C10)アルコキシ基、アミノ基、ヒドロキシ−(C1−C6)アルキル基、(C1−C6)アルコキシ−(C1−C6)アルキル基、(C1−C6)アルキルアミノ基、(C1−C6)アルキル−O−C(=O)−基、(C1−C6)アルキル−O−C(=O)−(C1−C6)アルキル基、(C1−C6)アルキル−C(=O)−O−基、(C1−C6)アルキル−C−(C1−C6)アルキル−O−基、(C1−C6)アルキル−C(=O)−基、(C1−C6)アルキル−C−(C1−C6)アルキル−基、ジ−(C1−C6)アルキルアミノ基、−C(=O)NH−(C1−C6)アルキル基、(C1−C6)アルキル−C(=O)−NH−(C1−C6)アルキル基、−NHC(=O)H基、及び−NHC(=O)−(C1−C6アルキル)基から独立して選択した置換基1個以上で置換されていることができ;そしてここで、前記ベンズヒドリル基のフェニル部分の1つは、場合により、ナフチル基、チエニル基、フリル基、又はピリジル基により置き換わっていることができ;mは、0〜8の整数であり、そして(CH2m基の炭素−炭素単結合{前記結合の両炭素原子は、互いにかつ(CH2m鎖の別の炭素原子に結合している}のいずれか1つは、場合により、炭素−炭素二重結合又は炭素−炭素三重結合に換わることができ、そして前記(CH2m基の炭素原子のいずれか1つは、場合により、R4で置換されていることができ;R3は、NHC(=O)R8基、NHCH28基、SO28基、AR5基、CO2H基、並びにR2、R6、及びR7の定義で示された基から選択した基であり;Aは、CH2基、窒素原子、酸素原子、イオウ原子、又はカルボニル基であり;R8は、(C1−C6)アルキル基、水素原子、フェニル基、又はフェニル(C1−C6)アルキル基であり;R4は、オキシイミノ(=NOH)基並びにR2、R6、及びR7の定義で示された基から選択した基であり;R5は、ピリミジニル基、ベンゾオキサゾリル基、2,3−ジヒドロ−3−オキソベンゾイソスルホナゾール−2−イル基、モルホリン−1−イル基、チオモルホリン−1−イル基、ベンゾフラニル基、ベンゾチエニル基、インドリル基、イソインドリル基、イソキノリニル基、フリル基、ピリジル基、イソチアゾリル基、オキサゾリル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、キノリル基、チアゾリル基、チエニル基、並びに式:【化26】

及び式:【化27】

{それぞれの式中、B及びDは、炭素原子、酸素原子、及び窒素原子から選択された原子であり、かつB及びDの少なくとも一方は、炭素原子以外の原子であり;Eは、炭素原子又は窒素原子であり;nは、1〜5の整数であり;前記の(CH2n基及び(CH2n+1基の炭素原子のいずれか1つは、場合により、(C1−C6)アルキル基又は(C2−C6)スピロアルキル基で置換されていることができ;そして前記の(CH2n基及び(CH2n+1基の炭素原子のいずれか1対は、炭素原子結合1又は2個によって橋状化されていることができるか、又は前記の(CH2n基及び(CH2n+1基に隣接する炭素原子のいずれか1対は、カルボニル基含有環の構成員ではない炭素原子1〜3個と一緒になって、(C3−C5)縮合炭素環式環を形成することができる}で表される基からなる群から選択した単環式又は二環式複素環式環基であり;Xは、(CH2q基であり、ここで、qは、2又は3であり、そして前記(CH2q基の炭素−炭素単結合の1つは、場合により、炭素−炭素二重結合に換わることができ、そして前記(CH2q基の炭素原子のいずれか1つは、場合により、R6で置換されていることができ、そして前記(CH2q基の炭素原子のいずれか1つは、場合により、R7で置換されていることができ;R6及びR7は、水素原子、ヒドロキシ基、ハロゲン原子、アミノ基、オキソ(=O)基、シアノ基、ヒドロキシ−(C1−C6)アルキル基、(C1−C6)アルコキシ−(C1−C6)アルキル基、(C1−C6)アルキルアミノ基、ジ−(C1−C6)アルキルアミノ基、(C1−C6)アルコキシ基、−C(=O)−OH基、(C1−C6)アルキル−O−C(=O)−基、(C1−C6)アルキル−O−C(=O)−(C1−C6)アルキル基、(C1−C6)アルキル−C(=O)−O−基、(C1−C6)アルキル−C(=O)−(C1−C6)アルキル−O−基、(C1−C6)アルキル−C−基、(C1−C6)アルキル−C(=O)−(C1−C6)アルキル−基、及びR2の定義で示された基から独立して選択した基であり;そしてYは、(CH2z基{ここで、zは、0又は1である}であるが;但し、(a)Aが−(CH2)−基又はカルボニル基である場合は、R5は、フリル基、ピリジル基、イソチアゾリル基、オキサゾリル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、キノリル基、チアゾリル基、又はチエニル基以外の基であり;(b)mが0である場合には、R3及びR4の一方は存在せず、そしてもう一方は、水素原子であり;(c)R6又はR7が、環窒素原子に隣接するXの炭素原子に結合している場合は、R6又はR7は、各々、結合点が炭素原子である置換基でなければならないものとする]で表される化合物及びそれらの薬剤学的に許容することのできる塩から選択した化合物である、請求項1に記載の医薬組成物。
【請求項7】 前記組成物中のエレトリプタン又は薬剤学的に許容することのできるその塩の量が、約0.1〜約400mgであり、そしてNK−1レセプターアンタゴニスト又は薬剤学的に許容することのできるその塩の量が、約5mg〜約200mgである、請求項1に記載の医薬組成物。
【請求項8】 前記組成物に使用するNK−1レセプターアンタゴニスト又は薬剤学的に許容することのできるその塩が、本明細書及び請求項2に記載の定義であるが、但し、更に、X1、X2、及びX3がいずれもフッ素化アルコキシ基以外の基である場合は、R1、R3、R4、R5、R6、R7、及びR13の少なくとも1つがフッ化アルコキシ基で置換されたアリール基である式(I)で表される化合物から選択した化合物及び薬剤学的に許容することのできるその塩から選択される、請求項2に記載の医薬組成物。
発明の詳細な説明
【0001】
【発明の属する技術分野】本発明は、哺乳動物にエレトリプタン(eletriptan)及びCNS浸透剤(penetrant)NK−1レセプターアンタゴニスト(例えば、サブスタンスPレセプターアンタゴニスト)を投与することにより、哺乳動物(ヒトを含む)における偏頭痛を治療する方法に関する。また、本発明は、薬剤学的に許容することのできる担体、エレトリプタン、及びCNS浸透剤NK−1レセプターアンタゴニストを含む医薬組成物にも関する。
【0002】
【従来の技術及び発明が解決しようとする課題】エレトリプタンは、5HT1B/1Dレセプターアゴニストであり、偏頭痛の治療に大変に有効であることが示されている。エレトリプタンは、高血圧、嘔吐、うつ病、不安、摂食障害、肥満、薬物乱用、群発性頭痛、痛み慢性発作性偏頭痛及び血管障害に関連した頭痛の治療についても開示されている。
【0003】
【課題を解決するための手段】本発明は、偏頭痛を治療するための医薬組成物であって、(a)エレトリプタン、3−(1−メチルピロリジン−2(R)−イル]メチル)−5(2−フェニルスルホニルエチル)−1H−インドール、又はエレトリプタンの薬剤学的に許容することのできる塩;(b)CNS浸透剤NK−1レセプターアンタゴニスト又はその薬剤学的に許容することのできる塩;及び(c)薬剤学的に許容することのできる担体を含み、前記の活性剤(a)及び(b)がその2種類の剤の組み合わせを偏頭痛の治療に有効ならしめる量で存在する医薬組成物に関する。
【0004】本発明は、哺乳動物の偏頭痛を治療する方法であって、前記哺乳動物に、(a)エレトリプタン又はエレトリプタンの薬剤学的に許容することのできる塩;(b)CNS浸透剤NK−1レセプターアンタゴニスト又はその薬剤学的に許容することのできる塩;及び(c)薬剤学的に許容することのできる担体を含み、前記の活性剤(a)及び(b)がその2種類の剤の組み合わせを偏頭痛の治療に有効ならしめる量で存在する医薬組成物を、抗偏頭痛有効量で投与することを含む治療方法にも関する。
【0005】本発明は、哺乳動物の偏頭痛を治療する方法であって、前記哺乳動物に、(a)エレトリプタン又はエレトリプタンの薬剤学的に許容することのできる塩;及び(b)CNS浸透剤NK−1レセプターアンタゴニスト又はその薬剤学的に許容することのできる塩を投与し、その際、投与される2種類の活性剤(a)及び(b)の量がその2種類の剤の組み合わせを偏頭痛の治療に有効ならしめるように選ばれる、ことを含む治療方法にも関する。
【0006】本発明の方法及び医薬組成物に用いることができるNK−1レセプターアンタゴニストの例は、式(I):【化28】

[式中、X1は、水素原子、場合によりフッ素原子1〜3個で置換されていることのある(C1−C10)アルコキシ基、又は場合によりフッ素原子1〜3個で置換されていることのある(C1−C10)アルキル基であり;X2及びX3は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、ニトロ基、場合によりフッ素原子1〜3個で置換されていることのある(C1−C10)アルキル基、場合によりフッ素原子1〜3個で置換されていることのある(C1−C10)アルコキシ基、トリフルオロメチル基、ヒドロキシ基、フェニル基、シアノ基、アミノ基、(C1−C6)アルキルアミノ基、ジ−(C1−C6)アルキルアミノ基、−C(=O)−NH−(C1−C6)アルキル基、(C1−C6)アルキル−C(=O)−NH−(C1−C6)アルキル基、ヒドロキシ(C1−C4)アルキル基、(C1−C4)アルコキシ(C1−C4)アルキル基、−NHC(=O)H基、及び−NHC(=O)−(C1−C6)アルキル基であり;そしてQは、式(II):【化29】

式(III):【化30】

式(IV):【化31】

式(V):【化32】

式(VI):【化33】

式(VII):【化34】

又は式(VIII):【化35】

で表される基であり、前記のそれぞれの式中、R1は、フリル基、チエニル基、ピリジル基、インドリル基、ビフェニル基、及びフェニル基〔場合により、ハロゲン原子、場合によりフッ素原子1〜3個で置換されていることのある(C1−C10)アルキル基、場合によりフッ素原子1〜3個で置換されていることのある(C1−C10)アルコキシ基、カルボキシ基、ベンジルオキシカルボニル基、及び(C1−C3)アルコキシ−カルボニル基から独立して選択した置換基1又は2個で置換されていることのある〕から選択した基であり;R13は、分枝鎖状(C3−C4)アルキル基、分枝鎖状(C5−C6)アルケニル基、(C5−C7)シクロアルキル基、及びR1の定義において挙げた基から選択した基であり;R2は、水素原子又は(C1−C6)アルキル基であり;R3は、フェニル基、ビフェニル基、ナフチル基、ピリジル基、ベンズヒドリル基、チエニル基、又はフリル基であり、そしてR3は、場合により、ハロゲン原子、場合によりフッ素原子1〜3個で置換されていることのある(C1−C10)アルキル基、及び場合によりフッ素原子1〜3個で置換されていることのある(C1−C10)アルコキシ基から独立して選択した置換基1〜3個で置換されていることができ;Yは、(CH2l基〔ここで、lは1〜3の整数である〕であるか、又はYは、式(J):【化36】

で表される基であり;Zは、酸素原子、イオウ原子、アミノ基、(C1−C3)アルキルアミノ基、又は(CH2n基〔ここで、nは0、1、又は2である〕であり;oは、2又は3であり;pは、0又は1であり;R4は、フリル基、チエニル基、ピリジル基、インドリル基、ビフェニル基、又はフェニル基〔場合により、ハロゲン原子、場合によりフッ素原子1〜3個で置換されていることのある(C1−C10)アルキル基、場合によりフッ素原子1〜3個で置換されていることのある(C1−C10)アルコキシ基、カルボキシ基、(C1−C3)アルコキシ−カルボニル基、及びベンジルオキシカルボニル基から独立して選択した置換基1又は2個で置換されていることがある〕であり;R5は、チエニル基、ビフェニル基、又はフェニル基〔場合により、ハロゲン原子、場合によりフッ素原子1〜3個で置換されていることのある(C1−C10)アルキル基、及び場合によりフッ素原子1〜3個で置換されていることのある(C1−C10)アルコキシ基から独立して選択した置換基1又は2個で置換されていることがある〕であり;Xは、(CH2q基(qは、1〜6の整数である)であって、そして前記(CH2q基中の炭素−炭素単結合のいずれか1個は、場合により炭素−炭素二重結合に換わることができ、前記(CH2q基の炭素原子のいずれか1個は、場合によりR8で置換されていることができ、そして前記(CH2q基の炭素原子のいずれか1個は、場合によりR9で置換されていることができ;mは、0〜8の整数であり、そして(CH2m基の炭素−炭素単結合のいずれか1個は、場合により炭素−炭素二重結合又は炭素−炭素三重結合に換わることができ、そして前記(CH2m基の炭素原子のいずれか1個は、場合によりR11で置換されていることができ;R6は、水素原子、直鎖状又は分枝鎖状の(C1−C6)アルキル基、場合により炭素原子1個が、窒素原子、酸素原子、又はイオウ原子によって置き換わっていることができる(C3−C7)シクロアルキル基;(ビフェニル基、フェニル基、インダニル基、及びナフチル基から選択した)アリール基;(チエニル基、フリル基、ピリジル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、及びキノリル基から選択した)ヘテロアリール基;フェニル(C2−C6)アルキル基、ベンズヒドリル基、及びベンジル基から選択した基であり、ここで、前記アリール基及びヘテロアリール基、並びに前記ベンジル基、フェニル(C2−C6)アルキル基、及びベンズヒドリル基のフェニル部分は、それぞれ、場合により、ハロゲン原子、ニトロ基、場合によりフッ素原子1〜3個で置換されていることのある(C1−C10)アルキル基、場合によりフッ素原子1〜3個で置換されていることのある(C1−C10)アルコキシ基、アミノ基、ヒドロキシ−(C1−C6)アルキル基、(C1−C6)アルコキシ−(C1−C6)アルキル基、(C1−C6)アルキルアミノ基、(C1−C6)アルキル−O−C(=O)−基、(C1−C6)アルキル−O−C(=O)−(C1−C6)アルキル基、(C1−C6)アルキル−C(=O)−O−基、(C1−C6)アルキル−C(=O)−(C1−C6)アルキル−O−基、(C1−C6)アルキル−C(=O)−基、(C1−C6)アルキル−C(=O)−(C1−C6)アルキル−基、ジ−(C1−C6)アルキルアミノ基、−C(=O)NH−(C1−C6)アルキル基、(C1−C6)アルキル−C(=O)−NH−(C1−C6)アルキル基、−NHC(=O)H基、及び−NHC(=O)−(C1−C6)アルキル基から独立して選択した置換基1個以上によって置換されていることができ;そして前記ベンズヒドリル基のフェニル部分の1つは、場合によりナフチル基、チエニル基、フリル基、又はピリジル基によって置き換わっていることができ;R7は、水素原子、フェニル基、又は(C1−C6)アルキル基であるか;又はR6及びR7は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、炭素原子3〜7個を有する飽和炭素環式環を形成し、ここで、前記炭素原子の1個は、場合により酸素原子、窒素原子、又はイオウ原子によって置き換わっていることができ;R8及びR9は、それぞれ独立して、水素原子、ヒドロキシ基、ハロゲン原子、アミノ基、オキソ(=O)基、ニトリル基、ヒドロキシ−(C1−C6)アルキル基、(C1−C6)アルコキシ−(C1−C6)アルキル基、(C1−C6)アルキルアミノ基、ジ−(C1−C6)アルキルアミノ基、(C1−C6)アルコキシ基、(C1−C6)アルキル−O−C(=O)−基、(C1−C6)アルキル−O−C(=O)−(C1−C6)アルキル基、(C1−C6)アルキル−C(=O)−O−基、(C1−C6)アルキル−C(=O)−(C1−C6)アルキル−O−基、(C1−C6)アルキル−C(=O)−基、(C1−C6)アルキル−C(=O)−(C1−C6)アルキル−基、及びR6の定義において示した基から選択した基であり;R10は、NHCR12基、NHCH212基、NHSO212基、又はR6、R8、及びR9の定義のいずかにおいて示した基の一つであり;R11は、オキシイミノ(=NOH)基、又はR6、R8、及びR9の定義のいずかにおいて示した基の一つであり;そしてR12は、(C1−C6)アルキル基、水素原子、フェニル(C1−C6)アルキル基、又は場合により(C1−C6)アルキル基で置換されていることのあるフェニル基であるが;但し、(a)mが0である場合は、R11は存在せず、(b)R8、R9、R10、及びR11のいずれも、それが結合している炭素原子と一緒になって、R7と環を形成することはなく、(c)Qが式(VIII)で表される基である場合は、R8及びR9は同じ炭素原子に結合していることができず、そして(d)R8及びR9が同じ炭素原子に結合している場合は、R8及びR9は、それぞれ、水素原子、フッ素原子、(C1−C6)アルキル基、ヒドロキシ−(C1−C6)アルキル基、及び(C1−C6)アルコキシ−(C1−C6)アルキル基から独立して選択した基であるか、又はR8及びR9は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、それらが結合している窒素原子含有環とスピロ化合物を形成する(C3−C6)飽和炭素環式環を形成するものとする]で表される化合物及びそれらの薬剤学的に許容することのできる塩である。
【0007】本発明の方法及び医薬組成物に用いることができるNK−1レセプターアンタゴニストの別の例は、前記と同じ意味の式(I)であるが、但し、更に、X1、X2、及びX3がいずれもフッ素化アルコキシ基以外の基である場合は、R1、R3、R4、R5、R6、R7、及びR13の少なくとも1つがフッ化アルコキシ基で置換されたアリール基である式(I)で表される化合物である。
【0008】本発明の方法及び医薬組成物に用いることができるNK−1レセプターアンタゴニストの別の例は、式(IXa):【化37】

又は式(IXb):【化38】

[それぞれの式中、Aは、フェニル基、ナフチル基、チエニル基、キノリニル基、及びインドリニル基から選択した環系であり、ここで、NR23基を含む側鎖は、環系Aの炭素原子に結合しており;Wは、水素原子、場合によりフッ素原子1〜3個で置換されていることのある(C1−C6)アルキル基、−S−(O)v−(C1−C6)アルキル基(vは0、1、又は2である)、ハロゲン原子、又はフッ素原子1〜3個で置換されていることのある(C1−C6)アルコキシ基若しくはベンジルオキシ基であり;R1は、酸素原子、窒素原子、及びイオウ原子から選択したヘテロ原子1〜3個を含む4、5、又は6員の複素環式環基(例えば、チアゾリル基、アゼチジニル基、ピロリル基、ピラゾリル基、1,2,3−トリアゾリル基、1,2,4−トリアゾリル基、イソチアゾリル基、イミダゾリル基、イソオキサゾリル基、オキサゾリル基、ピリジル基、ピリミジニル基、ピラゾリル基、又はチオフェニル基)であり、ここで、前記複素環式環基は、二重結合0〜3個を含むことができ、そして場合により、場合によりフッ素原子1〜3個で置換されていることのある(C1−C6)アルキル基及び場合によりフッ素原子1〜3個で置換されていることのある(C1−C6)アルコキシ基から独立して選択した置換基1個以上(好ましくは、置換基1又は2個)で置換されていることができ;式(IXb)中の破線は、X’−Y’及びY’−Z’結合の一方が、場合により二重結合であることができることを表し;X’は、=CH−基、−CH2−基、−O−基、−S−基、−SO−基、−SO2−基、−N(R4)−基、−NH−基、=N−基、−CH[(C1−C6)アルキル]−基、=C[(C1−C6)アルキル]−基、−CH(C65)−基、及び=C(C65)−基から選択した基であり;Y’は、C=O基、C=NR4基、C=S基、=CH−基、−CH2−基、=C[(C1−C6)アルキル]−基、−CH[(C1−C6)アルキル]−基、=C(C65)−基、−CH(C65)−基、=N−基、−NH−基、−N(R4)−基、=C(ハロ)−基、=C(OR4)−基、=C(SR4)−基、=C(NR4)−基、−O−基、=C(CF3)−基、=C(CH265)−基、−S−基、及びSO2基から選択した基であり、ここで、前記=C(C65)−基及び−CH(C65)−基のフェニル部分は、場合により、トリフルオロメチル基及びハロゲン原子から独立して選択した置換基1〜3個で置換されていることができ、そして、前記=[(C1−C6)アルキル]−基及び−CH[(C1−C6)アルキル]−基のアルキル部分は、場合によりフッ素原子1〜3個で置換されていることができ;Z’は、=CH−基、−CH2−基、=N−基、−NH−基、−S−基、−N(R4)−基、=C(C65)−基、−CH(C65)−基、=C[(C1−C6)アルキル]−基、及び−CH[(C1−C6)アルキル]−基から選択した基であるか;又はX’、Y’、及びZ’は、ベンゾ環とX’Y’Z’環との間で共有される2つの炭素原子と一緒になって、縮合ピリジン又はピリミジン環を形成し;R2は、水素原子又は−CO2(C1−C10)アルキル基であり;R3は、式(X):【化39】

式(XI):【化40】

式(XII):【化41】

式(XIII):【化42】

式(XIV):【化43】

式(XV):【化44】

式(XVI):【化45】

及び式(XVII):【化46】

で表される化合物から選択した基であり;ここで、R6及びR10は、フリル基、チエニル基、ピリジル基、インドリル基、ビフェニル基、及びフェニル基から独立して選択した基であって、ここで、前記フェニル基は、場合により、ハロゲン原子、場合によりフッ素原子1〜3個で置換されていることのある(C1−C10)アルキル基、場合によりフッ素原子1〜3個で置換されていることのある(C1−C10)アルコキシ基、カルボキシ基、ベンジルオキシカルボニル基、及び(C1−C3)アルコキシ−カルボニル基から独立して選択した置換基1又は2個で置換されていることができ;R4は、(C1−C6)アルキル基又はフェニル基であり;R7は、分枝鎖状(C3−C4)アルキル基、分枝鎖状(C5−C6)アルケニル基、(C5−C7)シクロアルキル基、及びR6の定義で示された基から選択した基であり;R8は、水素原子又は(C1−C6)アルキル基であり;R9及びR19は、フェニル基、ビフェニル基、ナフチル基、ピリジル基、ベンズヒドリル基、チエニル基、及びフリル基から独立して選択した基であり、そしてR9及びR19は、場合により、ハロゲン原子、場合によりフッ素原子1〜3個で置換されていることのある(C1−C10)アルキル基、及び場合によりフッ素原子1〜3個で置換されていることのある(C1−C10)アルコキシ基から独立して選択した置換基1〜3個で置換されていることができ;Yは、(CH2l基(lは、1〜3の整数である)であるか、又はYは、式(J):【化47】

で表される基であり;Zは、酸素原子、イオウ原子、アミノ基、(C1−C3)アルキルアミノ基、又は(CH2n基(nは、0、1、又は2である)であり;xは、0、1、又は2であり;yは、0、1、又は2であり;zは、3、4、又は5であり;oは、2又は3であり;pは、0又は1であり;rは、1、2、又は3であり;(CH2z基を含む環は、二重結合を0〜3個含有することができ、そして(CH2z基の炭素原子の1個は、場合により、酸素原子、イオウ原子、又は窒素原子で置換されていることができ;R11は、チエニル基、ビフェニル基、又はフェニル基{場合により、ハロゲン原子、場合によりフッ素原子1〜3個で置換されていることのある(C1−C10)アルキル基及び場合によりフッ素原子1〜3個で置換されていることのある(C1−C10)アルコキシ基から独立して選択した置換基1又は2個で置換されていることができる}であり;Xは、(CH2q基(qは、1〜6の整数である)であり、ここで、前記(CH2q基中の炭素−炭素単結合のいずれか1つは、場合により、炭素−炭素二重結合に換わることができ、そして前記(CH2q基の炭素原子のいずれか1つは、場合により、R14で置換されていることができ、そして前記(CH2q基の炭素原子のいずれか1つは、場合により、R15で置換されていることができ;mは、0〜8の整数であり、そして(CH2m基の炭素−炭素単結合{前記結合の両炭素原子は、互いにかつ(CH2m鎖の別の炭素原子に結合している}のいずれか1つは、場合により、炭素−炭素二重結合又は炭素−炭素三重結合に換わることができ、そして前記(CH2m基の炭素原子のいずれか1つは、場合により、R17で置換されていることができ;R12は、水素原子、直鎖状若しくは分枝鎖状(C1−C6)アルキル基、場合により炭素原子1個が窒素原子、酸素原子、又はイオウ原子によって置き換わっていることができる(C3−C7)シクロアルキル基;(ビフェニル基、フェニル基、インダニル基、及びナフチル基から選択した)アリール基;(チエニル基、フリル基、ピリジル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、及びキノリル基から選択した)ヘテロアリール基;フェニル−(C2−C6)アルキル基、ベンズヒドリル基、及びベンジル基から選択した基であり、ここで、R12が水素原子以外であれば、R12上の結合点は炭素原子であり、そしてここで、前記アリール基及びヘテロアリール基、並びに前記のベンジル基、フェニル−(C2−C6)アルキル基、及びベンズヒドリル基のフェニル部分は、それぞれ、場合により、ハロゲン原子、ニトロ基、場合によりフッ素原子1〜3個で置換されていることのある(C1−C10)アルキル基、場合によりフッ素原子1〜3個で置換されていることのある(C1−C10)アルコキシ基、アミノ基、ヒドロキシ−(C1−C6)アルキル基、(C1−C6)アルコキシ−(C1−C6)アルキル基、(C1−C6)アルキルアミノ基、(C1−C6)アルキル−O−C(=O)−基、(C1−C6)アルキル−O−C(=O)−(C1−C6)アルキル基、(C1−C6)アルキル−C(=O)−O−基、(C1−C6)アルキル−C(=O)−(C1−C6)アルキル−O−基、(C1−C6)アルキル−C(=O)−基、(C1−C6)アルキル−C(=O)−基、(C1−C6)アルキル−基、ジ−(C1−C6)アルキルアミノ基、−C(=O)−NH−(C1−C6)アルキル基、(C1−C6)アルキル−C(=O)−NH−(C1−C6)アルキル基、−NHC(=O)H基、及び−NHC(=O)−(C1−C6)アルキル基から独立して選択した置換基1個以上によって置換されていることができ;そしてここで、前記ベンズヒドリル基のフェニル部分の1つは、場合により、ナフチル基、チエニル基、フリル基、又はピリジル基によって置き換わっていることができ;R13は、水素原子、フェニル基、又は(C1−C6)アルキル基であるか;又はR12及びR13は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、炭素原子3〜7個を有する飽和炭素環式環{スピロ環の結合点でもなく前記結合点に隣接してもいない前記炭素原子の1つが、場合により、酸素原子、窒素原子、又はイオウ原子によって置き換わっていることができる}を形成し;R14及びR15は、それぞれ、水素原子、ヒドロキシ基、ハロゲン原子、アミノ基、オキソ(=O)基、シアノ基、ヒドロキシ−(C1−C6)アルキル基、(C1−C6)アルコキシ−(C1−C6)アルキル基、(C1−C6)アルキルアミノ基、ジ−(C1−C6)アルキルアミノ基、(C1−C6)アルコキシ基、−C(=O)−OH基、(C1−C6)アルキル−O−C(=O)−基、(C1−C6)アルキル−O−C(=O)−(C1−C6)アルキル基、(C1−C6)アルキル−C(=O)−O−基、(C1−C6)アルキル−C−(C1−C6)アルキル−O−基、(C1−C6)アルキル−C(=O)−基、(C1−C6)アルキル−C(=O)−(C1−C6アルキル)−基、及びR12の定義で示された基から独立して選択した基であり;R16は、NHC(=O)R18基、NHCH218基、SO218基、CO2H基、又はR12、R14、及びR15の定義で示された基から選択した基の1つであり;R17は、オキシイミノ(=NOH)基又はR12、R14、及びR15のいずれかの定義に示された基の1つであり;そしてR18は、(C1−C6)アルキル基、水素原子、フェニル基、又はフェニル(C1−C6)アルキル基であるが;但し、(a)mが0である場合は、R16及びR17の一方は存在せず、そしてもう一方は水素原子であり、(b)R3が式(XVI)で表される基である場合は、R14及びR15は同じ炭素原子に結合することができず、(c)R14及びR15が同じ炭素に結合している場合は、R14及びR15は、それぞれ、水素原子、フッ素原子、(C1−C6)アルキル基、ヒドロキシ−(C16)アルキル基、及び(C1−C6)アルコキシ−(C1−C6)アルキル基から独立して選択した基であるか、あるいはR14及びR15は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、それらが結合している窒素原子含有環とスピロ化合物を形成する(C3−C6)飽和炭素環式環を形成し;(d)R12及びR13は、共に水素原子であることはできず、そして(e)R14又はR15が、環窒素原子に隣接するX又は(CH2yの炭素原子に結合している場合は、R14又はR15は、各々、結合点が炭素原子である置換基でなければならないものとする]で表される化合物及びそれらの薬剤学的に許容することのできる塩である。
【0009】式(IXb)で表される化合物のW及び−CH2NR23側鎖が結合する縮合二環式核は、以下に限定されるものではないが、ベンゾオキサゾリル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾイミダゾリル基、ベンゾイソオキサゾリル基、ベンゾイソチアゾリル基、インダゾリル基、インドリル基、イソキノリニル基、ベンゾフラニル基、ベンゾチエニル基、オキシインドリル基、ベンゾオキサゾリノニル基、ベンゾチアゾリノニル基、ベンゾイミダゾリノニル基、ベンゾイミダゾリニミニル基、ジヒドロベンゾチエニル−S,S−ジオキシド基、ベンゾトリアゾリル基、ベンゾチアジアゾリル基、ベンゾオキサジアゾリル基、及びキナゾリニル基を挙げることができる。本発明で使用するための、エレトリプタン又は塩基性NK−1アンタゴニストの薬剤学的に許容することのできる酸付加塩を調製するのに用いることのできる酸は、例えば、無毒の酸付加塩(すなわち、薬理学的に許容することができるアニオンを含む塩)、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、酸性リン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、酸性クエン酸塩、酒石酸塩、重酒石酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、糖酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、p−トルエンスルホン酸塩、及びパモ酸塩[すなわち、1,1’−メチレン−ビス−(2−ヒドロキシ−3−ナフトエ酸塩)]を形成する酸である。本発明で使用するためのNK−1アンタゴニストの薬剤学的に許容することのできる塩基塩を調製するための試薬として用いることのできる化学的塩基は、式(I)で表される酸性化合物と無毒の塩基塩を形成する塩基である。前記の無毒塩基塩としては、薬理学的に許容することができるカチオン、例えば、ナトリウム、カリウム、カルシウム、及びマグネシウムなどから誘導される塩を挙げることができる。
【0010】本発明の方法及び医薬組成物に用いることができるNK−1レセプターアンタゴニストの別の例は、式(XVIII):【化48】

[式中、Rは、ハロ(C1−C8)アルキル基、ハロ(C2−C8)アルケニル基、ハロ(C2−C8)アルキニル基、又はヒドロキシ若しくは(C1−C8)アルコキシ基により置換されたハロ(C1−C8)アルキル基であり;R1は、水素原子、ハロゲン原子、又は(C1−C6)アルコキシ基であるか;又はR及びR1は、ベンゼン環とR及びR1との間で共有する2個の炭素原子と一緒になって縮合(C4−C6)シクロアルキル基[ここで、炭素原子1個は場合により酸素原子により置き換わっていることができ、そして炭素原子1個又は2個は、場合によりハロゲン原子、(C1−C6)アルキル基、及びハロ(C1−C6)アルキル基から選択した置換基5個以下で置換されていることができる]を完成し;Xは、(C1−C6)アルコキシ基、ハロ(C1−C6)アルコキシ基、フェノキシ基、又はハロゲン原子であり;そしてArは、場合によりハロゲン原子で置換されていることのあるフェニル基である]で表される化合物及びそれらの薬剤学的に許容することのできる塩から選択した化合物である。
【0011】本発明の方法及び医薬組成物に用いることができるNK−1レセプターアンタゴニストの別の例は、式(XIX):【化49】

[式中、Wは、メチレン基、エチレン基、プロピレン基、ビニレン基、−CH2−O−基、−O−CH2−基、−CH2−S−基、又は−S−CH2−基であり;R1、R2、及びR3は、それぞれ独立して、水素原子、(C1−C3)アルキル基、(C1−C3)アルコキシ基、又はハロ(C1−C3)アルキル基であるが、但し、Wがメチレンである場合は、R2及びR3は、両方とも水素原子以外の基であるものとし;Xは、ハロゲン原子、(C1−C3)アルコキシ基、(C1−C3)アルコキシ基、又は(C1−C3)アルケニル基であり;Yは、イミノ基又はオキシ基であり;Qは、酸素原子又はイオウ原子であり;そしてTは、(2S,3S)−2−ジフェニルメチルキヌクリジン−3−イル基、(2S,3S)−2−フェニルピペリジン−3−イル基、又は(2S,3S)−2−ジフェニルメチル−1−アザノルボルナン−3−イル基である]で表される化合物及びそれらの薬剤学的に許容することのできる塩である。
【0012】本発明の方法及び医薬組成物に用いることができるNK−1レセプターアンタゴニストの別の例は、式(XX):【化50】

[式中、R1は、場合により、水素原子、ハロゲン原子、ニトロ基、場合によりフッ素原子1〜3個で置換されていることのある(C1−C10)アルキル基、場合によりフッ素原子1〜3個で置換されていることのある(C1−C10)アルコキシ基、トリフルオロメチル基、ヒドロキシ基、フェニル基、シアノ基、アミノ基、(C1−C6)アルキルアミノ基、ジ−(C1−C6)アルキルアミノ基、−C(=O)−NH−(C1−C6)アルキル基、(C1−C6)アルキル−C(=O)−NH−(C1−C6)アルキル基、ヒドロキシ(C1−C4)アルキル基、−NHC(=O)H基、−NHC(=O)−(C1−C6)アルキル基、(C1−C4)アルコキシ(C1−C4)アルキル基、−S(O)v−(C1−C10)アルキル基{ここで、vは、0、1、又は2である}、−S(O)v−アリール基{ここで、vは、0、1、又は2である}、−O−アリール基、−SO2NR45基{ここで、R4及びR5は、それぞれ独立して、(C1−C6)アルキル基であるか、又はR4及びR5は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、窒素原子1個及び炭素原子3〜6個を含有する飽和環を形成する}、(SO2−(C1−C10)アルキル)((C1−C10)アルキル)N基{ここで、アルキル部分の一方又は両方は、場合によりフッ素原子1〜3個で置換されていることができる}、−N(SO2−(C1−C10)アルキル)2基、及び(SO2−アリール)((C1−C10)アルキル)N基から独立して選択した置換基1個以上(好ましくは置換基1〜3個)で置換されているフェニル基であり;そして、ここで、前記の−S(O)v−アリール基、−O−アリール基、及び(SO2−アリール)((C1−C10)アルキル)N基のアリール部分は、フェニル基及びベンジル基から独立して選択した基であって、そして場合により、(C1−C4)アルキル基、(C1−C4)アルコキシ基、及びハロゲン原子から独立して選択した置換基1〜3個で置換されていることができるか;あるいはR1は、式:【化51】

で表される基又は式:【化52】

〔式中、aは、0、1、又は2であり、そしてアステリスク(*)は、R1の結合点に対してメタ位を表す〕で表される基で置換されているフェニル基であり;R2は、直鎖状又は分枝鎖状(C1−C6)アルキル基、場合により炭素原子の1つが、窒素原子、酸素原子、又はイオウ原子で置き換わっていることのできる(C3−C7)シクロアルキル基;(ビフェニル基、フェニル基、インダニル基、及びナフチル基から選択した)アリール基;(チエニル基、フリル基、ピリジル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、及びキノリル基から選択した)ヘテロアリール基;フェニル(C2−C6)アルキル基、ベンズヒドリル基、及びベンジル基から選択した基であり、ここで、前記のアリール基及びヘテロアリール基、並びに前記のベンジル基、フェニル(C2−C6)アルキル基、及びベンズヒドリル基のフェニル部分は、それぞれ、場合により、ハロゲン原子、ニトロ基、場合によりフッ素原子1〜3個で置換されていることのある(C1−C10)アルキル基、場合によりフッ素原子1〜3個で置換されていることのある(C1−C10)アルコキシ基、アミノ基、ヒドロキシ−(C1−C6)アルキル基、(C1−C6)アルコキシ−(C1−C6)アルキル基、(C1−C6)アルキルアミノ基、(C1−C6)アルキル−O−C(=O)−基、(C1−C6)アルキル−O−C(=O)−(C1−C6)アルキル基、(C1−C6)アルキル−C(=O)−O−基、(C1−C6)アルキル−C−(C1−C6)アルキル−O−基、(C1−C6)アルキル−C(=O)−基、(C1−C6)アルキル−C−(C1−C6)アルキル−基、ジ−(C1−C6)アルキルアミノ基、−C(=O)NH−(C1−C6)アルキル基、(C1−C6)アルキル−C(=O)−NH−(C1−C6)アルキル基、−NHC(=O)H基、及び−NHC(=O)−(C1−C6アルキル)基から独立して選択した置換基1個以上(好ましくは置換基1〜3個)で置換されていることができ;そしてここで、前記ベンズヒドリル基のフェニル部分の1つは、場合により、ナフチル基、チエニル基、フリル基、又はピリジル基により置き換わっていることができ;mは、0〜8の整数であり、そして(CH2m基の炭素−炭素単結合{前記結合の両炭素原子は、互いにかつ(CH2m鎖の別の炭素原子に結合している}のいずれか1つは、場合により、炭素−炭素二重結合又は炭素−炭素三重結合に換わることができ、そして前記(CH2m基の炭素原子のいずれか1つは、場合により、R4で置換されていることができ;R3は、NHC(=O)R8基、NHCH28基、SO28基、AR5基、CO2H基、並びにR2、R6、及びR7の定義で示された基から選択した基であり;Aは、CH2基、窒素原子、酸素原子、イオウ原子、又はカルボニル基であり;R8は、(C1−C6)アルキル基、水素原子、フェニル基、又はフェニル(C1−C6)アルキル基であり;R4は、オキシイミノ(=NOH)基並びにR2、R6、及びR7の定義で示された基から選択した基であり;R5は、ピリミジニル基、ベンゾオキサゾリル基、2,3−ジヒドロ−3−オキソベンゾイソスルホナゾール−2−イル基、モルホリン−1−イル基、チオモルホリン−1−イル基、ベンゾフラニル基、ベンゾチエニル基、インドリル基、イソインドリル基、イソキノリニル基、フリル基、ピリジル基、イソチアゾリル基、オキサゾリル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、キノリル基、チアゾリル基、チエニル基、並びに式:【化53】

及び式:【化54】

{それぞれの式中、B及びDは、炭素原子、酸素原子、及び窒素原子から選択された原子であり、かつB及びDの少なくとも一方は、炭素原子以外の原子であり;Eは、炭素原子又は窒素原子であり;nは、1〜5の整数であり;前記の(CH2n基及び(CH2n+1基の炭素原子のいずれか1つは、場合により、(C1−C6)アルキル基又は(C2−C6)スピロアルキル基で置換されていることができ;そして前記の(CH2n基及び(CH2n+1基の炭素原子のいずれか1対は、炭素原子結合1又は2個によって橋状化されていることができるか、又は前記の(CH2n基及び(CH2n+1基に隣接する炭素原子のいずれか1対は、カルボニル基含有環の構成員ではない炭素原子1〜3個と一緒になって、(C3−C5)縮合炭素環式環を形成することができる}で表される基からなる群から選択した単環式又は二環式複素環式環基であり;Xは、(CH2q基であり、ここで、qは、2又は3であり、そして前記(CH2q基の炭素−炭素単結合の1つは、場合により、炭素−炭素二重結合に換わることができ、そして前記(CH2q基の炭素原子のいずれか1つは、場合により、R6で置換されていることができ、そして前記(CH2q基の炭素原子のいずれか1つは、場合により、R7で置換されていることができ;R6及びR7は、水素原子、ヒドロキシ基、ハロゲン原子、アミノ基、オキソ(=O)基、シアノ基、ヒドロキシ−(C1−C6)アルキル基、(C1−C6)アルコキシ−(C1−C6)アルキル基、(C1−C6)アルキルアミノ基、ジ−(C1−C6)アルキルアミノ基、(C1−C6)アルコキシ基、−C(=O)−OH基、(C1−C6)アルキル−O−C(=O)−基、(C1−C6)アルキル−O−C(=O)−(C1−C6)アルキル基、(C1−C6)アルキル−C(=O)−O−基、(C1−C6)アルキル−C(=O)−(C1−C6)アルキル−O−基、(C1−C6)アルキル−C−基、(C1−C6)アルキル−C(=O)−(C1−C6)アルキル−基、及びR2の定義で示された基から独立して選択した基であり;そしてYは、(CH2z基{ここで、zは、0又は1である}であるが;但し、(a)Aが−(CH2)−基又はカルボニル基である場合は、R5は、フリル基、ピリジル基、イソチアゾリル基、オキサゾリル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、キノリル基、チアゾリル基、又はチエニル基以外の基であり;(b)mが0である場合は、R3及びR4の一方は存在せず、そしてもう一方は、水素原子であり;(c)R6又はR7が、環窒素原子に隣接するXの炭素原子に結合している場合は、R6又はR7は、各々、結合点が炭素原子である置換基でなければならないものとする]で表される化合物及びそれらの薬剤学的に許容することのできる塩である。
【0013】本発明の方法及び医薬組成物に用いることができるNK−1レセプターアンタゴニストの別の例は、式(XXI):【化55】

[式中、R1は、水素原子、直鎖状又は分枝鎖状の(C1−C6)アルキル基、炭素原子の1個が場合により窒素原子、酸素原子、又はイオウ原子によって置換されていることのある(C3−C7)シクロアルキル基;(フェニル基、ビフェニル基、インダニル基、及びナフチル基から選択した)アリール基;チエニル基、フリル基、ピリジル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、及びキノリル基から選択したヘテロアリール基;フェニル(C2−C6)アルキル基、ベンズヒドリル基、及びベンジル基から選択した基であり、ここで、前記アリール基及びヘテロアリール基、並びに前記ベンジル基、フェニル(C2−C6)アルキル基、及びベンズヒドリル基のフェニル部分は、それぞれ、場合により、ハロゲン原子、ニトロ基、場合によりフッ素原子1〜3個で置換されていることのある(C1−C6)アルキル基、(C1−C6)アルコキシ基、アミノ基、トリハロアルコキシ基(例えば、トリフルオロメトキシ基)、(C1−C6)アルキルアミノ基、(C1−C6)アルキル−O−C(=O)−基、(C1−C6)アルキル−O−C(=O)−(C1−C6)アルキル基、(C1−C6)アルキル−C(=O)−O−基、(C1−C6)アルキル−C−基、(C1−C6)アルキル−O−基、(C1−C6)アルキル−C(=O)−基、(C1−C6)アルキル−C(=O)−基、(C1−C6)アルキル−基、ジ−(C1−C6)アルキルアミノ基、−C(=O)NH−(C1−C6)アルキル基、(C1−C6)アルキル−C(=O)−NH−(C1−C6)アルキル基、−NHC(=O)H基、及び−NHC(=O)−(C1−C6)アルキル基から独立して選択した置換基1個以上によって置換されていることができ;そして前記ベンズヒドリル基のフェニル部分の1個は、場合によりナフチル基、チエニル基、フリル基、又はピリジル基によって置換されていることができ;R3は、(フェニル基及びナフチル基から選択した)アリール基;(インダニル基、チエニル基、フリル基、ピリジル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、及びキノリル基から選択した)ヘテロアリール基;又は炭素原子の1つが、場合により窒素原子、酸素原子、又はイオウ原子によって置き換わっていることができ、炭素原子3〜7個を有するシクロアルキル基であり;ここで、前記アリール基及びヘテロアリール基は、それぞれ、場合により置換基1個以上によって置換されていることができ、そして前記(C3−C7)シクロアルキル基は、場合により置換基1又は2個によって置換されていることができ、前記置換基は、それぞれ、ハロゲン原子、ニトロ基、場合によりフッ素原子1〜3個で置換されていることのある(C1−C6)アルキル基、(C1−C6)アルコキシ基、アミノ基、フェニル基、トリハロアルコキシ基(例えば、トリフルオロメトキシ基)、(C1−C6)アルキルアミノ基、−C(=O)−NH−(C1−C6)アルキル基、(C1−C6)アルキル−C(=O)− −C−O−(C1−C6)アルキル基、−C(=O)H基、−CH2OR13基、NH(C1−C6)アルキル基、−NHC(=O)H基、−NR24C−(C1−C6)アルキル基、及び−NHC(=O)−(C1−C6)アルキル基から独立して選択した基であり;R5及びR6の一方は、水素原子であり、そして他方は、ヒドロキシメチル基、水素原子、(C1−C3)アルキル基、(C1−C8)アシルオキシ(C1−C3)アルキル基、(C1−C8)アルコキシメチル基、及びベンジルオキシメチル基から選択した基であり;R7及びR8は、水素原子、(C1−C3)アルキル基、及びフェニル基から独立して選択した基であり;R9は、メチル基、ヒドロキシメチル基、HC(=O)−基、R1415NCO2CH2−基、R16OCO2CH2−基、(C1−C4)アルキル−CO2CH2−基、−CONR1718基、R1718NCO2−基、R19OCO2−基、C65CH2CO2CH2−基、C65C02CH2−基、(C1−C4)アルキル−CH(OH)−基、C65CH(OH)−基、C65CH2CH(OH)−基、CH2ハロ基、R20SO2OCH2基、−CO216基、及びR21CO2−基から選択した基であり;R10及びR11は、水素原子、(C1−C3)アルキル基、及びフェニル基から独立して選択した基であり;R12は、水素原子、ベンジル基、又は式:【化56】

{式中、mは0〜12の整数であり、そして(CH2m基の炭素−炭素単結合のいずれか1個は、場合により炭素−炭素二重結合又は三重結合に換えられていることができ、そして(CH2m基の炭素原子のいずれか1個は、前記化学式において、(CH2mに対して水平な線と交差するR23への傾斜線によって示されているように、場合によりR23で置換されていることができる}で表される基であり;R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、及びR24は、水素原子、(C1−C3)アルキル基、及びフェニル基から独立して選択した基であり;R22及びR23は、水素原子、ヒドロキシ基、ハロゲン原子、アミノ基、カルボキシ基、カルボキシ(C1−C6)アルキル基、(C1−C6)アルキルアミノ基、ジ−(C1−C6)アルキルアミノ基、(C1−C6)アルコキシ基、(C1−C6)アルキル−O−C(=O)−基、(C1−C6)アルキル−O−C(=O)−(C1−C6)アルキル基、(C1−C6)アルキル−C(=O)−基、(C1−C6)アルキル−C(=O)−(C1−C6)アルキル−O−基、(C1−C6)アルキル−C−基、(C1−C6)アルキル−C(=O)−(C1−C6)アルキル基、直鎖状又は分枝鎖状の(C1−C6)アルキル基、炭素原子の1個が、場合により窒素原子、酸素原子、又はイオウ原子によって置き換わっていることができる(C3−C7)シクロアルキル基;(フェニル基及びナフチル基から選択した)アリール基;(インダニル基、チエニル基、フリル基、ピリジル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、及びキノリル基から選択した)ヘテロアリール基;フェニル−(C2−C6)アルキル基、ベンズヒドリル基、及びベンジル基から独立して選択した基であり、ここで、前記アリール基及びヘテロアリール基、並びに前記ベンジル基、フェニル−(C2−C6)アルキル基、及びベンズヒドリル基のフェニル部分は、それぞれ、場合により、ハロゲン原子、ニトロ基、場合によりフッ素原子1〜3個で置換されていることのある(C1−C6)アルキル基、場合によりフッ素原子1〜3個で置換されていることのある(C1−C6)アルコキシ基、トリフルオロメチル基、アミノ基、(C1−C6)アルキルアミノ基、(C1−C6)アルキル−O−C(=O)基、(C1−C6)アルキル−O−C(=O)−(C1−C6)アルキル基、(C1−C6)アルキル−C(=O)−O−基、(C1−C6)アルキル−C(=O)−(C1−C6)アルキル−O−基、(C1−C6)アルキル−C(=O)−基、(C1−C6)アルキル−C−(C1−C6)アルキル−基、ジ−(C1−C6)アルキルアミノ基、−C(=O)NH−(C1−C6)アルキル基、(C1−C6)アルキル−C(=O)−NH−(C1−C6)アルキル基、−NHC(=O)H基、及び−NHC(=O)−(C1−C6)アルキル基から独立して選択した1又は2個の置換基で置換されていることができ;そしてここで、前記ベンズヒドリル基のフェニル部分の1個は、場合により、ナフチル基、チエニル基、フリル基、又はピリジル基によって置き換わっていることができるか;又はR9は、それが結合している炭素原子、ピロリジン環の窒素原子、R7が結合している炭素原子、及びR5及びR6が結合している炭素原子と一緒になって、第二のピロリジン環を形成するが;但し、R9が、それが結合している炭素原子、ピロリジン環の窒素原子、R7が結合している炭素原子、及びR5及びR6が結合している炭素原子と一緒になって第二のピロリジン環を形成する(従って、橋頭窒素原子を含有する二環式構造を形成する)場合は、R12が存在しないか、又はR12が存在して、前記の第二のピロリジン環の窒素原子が正に帯電しているものとする]で表される化合物及びそれらの薬剤学的に許容することのできる塩である。
【0014】本発明の方法及び医薬組成物に用いることができる特定のNK−1レセプターアンタゴニストの例としては、以下の化合物及びその薬剤学的に許容することのできる塩を挙げることができる:(2S,3S)−3−[2−メトキシ−5−(2−チアゾリル)ベンジル]アミノ−2−フェニルピペリジン;(2S,3S)−3−[5−(2−イミダゾリル)−2−メトキシベンジル]アミノ−2−フェニルピペリジン;(2S,3S)−3−[2−メトキシ−5−(2−オキソピロリジニル)ベンジル]アミノ−2−フェニルピペリジン;(2S,3S)−3−[2−メトキシ−5−(4−メチル−2−チアゾリル)ベンジル]アミノ−2−フェニルピペリジン;(2S,3S)−3−[2−メトキシ−5−(1,2,3−トリアゾール−4−イル)ベンジル]アミノ−2−フェニルピペリジン;(2S,3S)−(6−メトキシ−2−メチル−ベンゾチアゾール−5−イルメチル)−(2−フェニルピペリジン−3−イル)アミン;(2S,3S)−[5−(2,5−ジメチル−ピロール−1−イル)−2−メトキシベンジル]−(2−フェニルピペリジン−3−イル)アミン;(2S,3S)−3−[2−メトキシ−5−(5−オキサゾリル)ベンジル]アミノ−2−フェニルピペリジン;(2S,3S)−(6−メトキシ−2−フェニル−ベンゾチアゾール−5−イルメチル)−(2−フェニルピペリジン−3−イル)アミン;(2S,3S)−(6−メトキシ−2−シクロプロピル−ベンゾチアゾール−5−イルメチル)−(2−フェニルピペリジン−3−イル)アミン;(2S,3S)−(6−メトキシ−2−tert−ブチル−ベンゾチアゾール−5−イルメチル)−(2−フェニルピペリジン−3−イル)アミン;(2S,3S)−(6−イソプロポキシオキシ−2−フェニル−ベンゾチアゾール−5−イルメチル)−(2−フェニルピペリジン−3−イル)アミン;(2S,3S)−(6−イソプロポキシオキシ−2−メチル−ベンゾチアゾール−5−イルメチル)−(2−フェニルピペリジン−3−イル)アミン;(2S,3S)−(6−トリフルオロメトキシ−2−メチル−ベンゾチアゾール−5−イルメチル)−(2−フェニルピペリジン−3−イル)アミン;(2S,3S)−(6−メトキシ−2−メチル−ベンゾオキサゾール−5−イルメチル)−(2−フェニルピペリジン−3−イル)アミン;(1SR,2SR,3SR,4RS)−3−(6−メトキシ−3−メチルベンゾイソオキサゾール−5−イル)メチルアミノ−2−ベンズヒドリルアザノルボルナン;(2S,3S)−(2−メトキシ−5−ピリジン−2−イルベンジル)−(2−フェニルピペリジン−3−イル)アミン;(2S,3S)−(2−メトキシ−5−ピリミジン−2−イルベンジル)−(2−フェニルピペリジン−3−イル)アミン;(2S,3S)−(2−メトキシ−5−ピリジン−3−イルベンジル)−(2−フェニルピペリジン−3−イル)アミン;(2S,3S)−[2−メトキシ−5−(6−メチルピリジン−2−イル)ベンジル]−(2−フェニルピペリジン−3−イル)アミン;(2S,3S)−[5−(3,5−ジメチルピラゾール−1−イル)−2−メトキシベンジル]−(2−フェニルピペリジン−3−イル)アミン;(2S,3S)−[2−メトキシ−5−(3,4,5−トリメチルピラゾール−1−イル)ベンジル]−(2−フェニルピペリジン−3−イル)アミン;(2S,3S)−[2−イソプロポキシ−5−(3,4,5−トリメチルピラゾール−1−イル)ベンジル]−(2−フェニルピペリジン−3−イル)アミン;(2S,3S)−[5−(3,5−ジイソプロピルピラゾール−1−イル)−2−メトキシベンジル]−(2−フェニルピペリジン−3−イル)アミン;(2S,3S)−[5−(3,5−ジメチルチオフェン−2−イル)−2−メトキシベンジル]−(2−フェニルピペリジン−3−イル)アミン;(2S,3S)−(6−メトキシ−2,3−ジメチル−ベンゾ[b]チオフェン−7−イルメチル)−(2−フェニルピペリジン−3−イル)アミン;(2S,3S)−(6−メトキシ−3−メチル−ベンゾ[d]イソオキサゾール−5−イルメチル)−(2−フェニルピペリジン−3−イル)アミン;(1SR,2SR,3SR,4RS)−(2−ベンズヒドリル−1−アザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプト−3−イル)−6−メトキシ−2−メチル−ベンゾチアゾール−5−イルメチル)−アミン;(2S,3S)−(6−メトキシ−ベンゾオキサゾール−5−イルメチル)−(2−フェニル−ピペリジン−3−イル)アミン;(2S,3S)−(6−メトキシ−ベンゾチアゾール−5−イルメチル)−(2−フェニル−ピペリジン−3−イル)アミン;(2S,3S)−5−メトキシ−1−メチル−6−(2−フェニルピペリジン−3−イルアミノメチル)−1,3−ジヒドロ−インドール−2−オン;(2S,3S)−6−メトキシ−3−メチル−5−(2−フェニルピペリジン−3−イルアミノメチル)−3H−ベンゾオキサゾール−2−オン;(2S,3S)−6−メトキシ−3−メチル−5−(2−フェニルピペリジン−3−イルアミノメチル)−3H−ベンゾチアゾール−2−オン;(2S,3S)−5−メトキシ−1,3−ジメチル−6−(2−フェニルピペリジン−3−イルアミノメチル)−1,3−ジヒドロベンゾイミダゾール−2−オン;(2S,3S)−(6−メトキシ−3−メチル−3H−ベンゾトリアゾール−5−イルメチル)−(2−フェニルピペリジン−3−イル)アミン;(2S,3S)−(2−メトキシ−5−[1,2,3]チアジアゾール−4−イル−ベンジル)−(2−フェニル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)アミン;(2S,3S)−(2−メトキシ−5−[1,2,3]チアジアゾール−4−イル−ベンジル)−(2−ベンズヒドリル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)アミン;(2S,3S)−(6−メトキシ−2−メチル−ベンゾチアゾール−5−イルメチル)−(2−フェニル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)アミン;(2S,3S)−(6−メトキシ−2−メチル−ベンゾチアゾール−5−イルメチル)−(2−ベンズヒドリル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)アミン;(2S,3S)−(2−メトキシ−5−チアゾール−2−イル−ベンジル)−(2−ベンズヒドリル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)アミン;(2S,3S)−(6−メトキシ−2−メチル−ベンゾチアゾール−5−イルメチル)−(2−フェニル−1−アザビシクロ[2.2.1]ヘプト−3−イル)アミン;(2S,3S)−(6−メトキシ−2−メチル−ベンゾチアゾール−5−イルメチル)−(2−ベンズヒドリル−1−アザビシクロ[2.2.1]ヘプト−3−イル)アミン;(2S,3S)−(2−メトキシ−5−[1,2,4]トリアゾール−4−イル−ベンジル)−(2−フェニルピペリジン−3−イル)アミン;(2S,3S)−(2−メトキシ−5−[1,2,4]トリアゾール−1−イル−ベンジル)−(2−フェニルピペリジン−3−イル)アミン;(2S,3S)−(2−メトキシ−5−チアゾール−2−イルベンジル)−(2−フェニル−デカヒドロキノリン−3−イル)アミン;(2S,3S)−(2−メトキシ−5−チアゾール−2−イルベンジル)−(2−フェニル−オクタヒドロ−インドール−3−イル)アミン;(2S,3S)−(2−メトキシ−5−オキサゾール−4−イルベンジル)−(2−フェニルピペリジン−3−イル)アミン;(2S,3S)−(6−メトキシ−2−(2−プロピル)−ベンゾチアゾール−5−イルメチル)−(2−フェニルピペリジン−3−イル)アミン;(1SR,2SR,3SR,4RS)−(2−ベンズヒドリル−1−アザビシクロ[2.2.1]ヘプト−3−イル)−(6−メトキシ−2−フェニルベンゾチアゾール−5−イルメチル)アミン;(1SR,2SR,3SR,4RS)−(2−ベンズヒドリル−1−アザビシクロ[2.2.1]ヘプト−3−イル)−(6−メトキシ−2−シクロプロピルベンゾチアゾール−5−イルメチル)アミン;(1SR,2SR,3SR,4RS)−(2−ベンズヒドリル−1−アザビシクロ[2.2.1]ヘプト−3−イル)−(6−メトキシ−2−tert−ブチルベンゾチアゾール−5−イルメチル)アミン;(1SR,2SR,3SR,4RS)−(2−ベンズヒドリル−1−アザビシクロ[2.2.1]ヘプト−3−イル)−(6−メトキシ−2−(2−プロピル)ベンゾチアゾール−5−イルメチル)アミン;(1SR,2SR,3SR,4RS)−(2−ベンズヒドリル−1−アザビシクロ[2.2.1]ヘプト−3−イル)−(6−イソプロポキシオキシ−2−フェニル−ベンゾチアゾール−5−イルメチル)アミン;(1SR,2SR,3SR,4RS)−(2−ベンズヒドリル−1−アザビシクロ[2.2.1]ヘプト−3−イル)−(6−イソプロポキシオキシ−メチル−ベンゾチアゾール−5−イルメチル)アミン;(1SR,2SR,3SR,4RS)−(2−ベンズヒドリル−1−アザビシクロ[2.2.1]ヘプト−3−イル)−(6−トリフルオロメトキシ−2−メチル−ベンゾチアゾール−5−イルメチル)アミン;(6−メトキシ−1−オキサ−2,3−ジアザインデン−5−イルメチル)−(2−フェニル−ピペリジン−3−イル)アミン;及び(6−メトキシ−2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イルメチル)−(2−フェニルピペリジン−3−イル)アミン。(±)−[3R−[3α,6α(R*)]]−3−フェニル−7−フェニル−1,8−ジアザスピロ[5.5]ウンデカン;(±)−[3R−[3α,6α(R*)]]−3−(2−メトキシフェニル)−7−フェニル−1,8−ジアザスピロ[5.5]ウンデカン;(±)−[3R−[3α,6α(R*)]]−3−(2−メトキシ−5−トリフルオロメトキシ−フェニル)−7−フェニル−1,8−ジアザスピロ[5.5]ウンデカン;(±)−[3R−[3α,6α(R*)]]−3−(5−クロロ−2−メトキシフェニル)−7−フェニル−1,8−ジアザスピロ[5.5]ウンデカン;(±)−[3R−[3α,6α(R*)]]−3−(5−イソプロピル−2−メトキシフェニル)−7−フェニル−1,8−ジアザスピロ[5.5]ウンデカン;(±)−[3R−[3α,6α(R*)]]−3−(5−tert−ブチル−2−メトキシフェニル)−7−フェニル−1,8−ジアザスピロ[5.5]ウンデカン;(±)−[3R−[3α,6α(R*)]]−3−(2−メトキシ−5−(N−メチル−N−メチルスルホニルアミノフェニル)−7−フェニル−1,8−ジアザスピロ[5.5]ウンデカン;(±)−[3R−[3α,6α(R*)]]−3−(2−ヨードフェニル)−7−フェニル−1,8−ジアザスピロ[5.5]ウンデカン;(±)−[3R−[3α,6α(R*)]]−3−(2−メトキシ−4−メチルフェニル)−7−フェニル−1,8−ジアザスピロ[5.5]ウンデカン;(±)−[3R−[3α,6α(R*)]]−3−(2−イソプロポキシフェニル)−7−フェニル−1,8−ジアザスピロ[5.5]ウンデカン;(±)−[3R−[3α,6α(R*)]]−3−(2−ジフルオロオメトキシ−5−トリフルオロメトキシフェニル)−7−フェニル−1,8−ジアザスピロ[5.5]ウンデカン;(±)−[3R−[3α,5α(R*)]]−3−(2−メトキシフェニル)−6−フェニル−1,7−ジアザスピロ[4.5]デカン;(±)−[3R−[3α,5α(R*)]]−3−(2−メトキシ−5−トリフルオロメトキシフェニル)−6−フェニル−1,7−ジアザスピロ[4.5]デカン;(±)−[3R−[3α,5α(R*)]]−3−(5−クロロ−2−メトキシフェニル)−6−フェニル−1,7−ジアザスピロ[4.5]デカン;(±)−[3R−[3α,5α(R*)]]−3−(5−イソプロピル−2−メトキシフェニル)−6−フェニル−1,7−ジアザスピロ[4.5]デカン;(±)−[3R−[3α,5α(R*)]]−3−(5−tert−ブチル−2−メトキシフェニル)−6−フェニル−1,7−ジアザスピロ[4.5]デカン;(2S,3S)−3−(2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)ベンジル)アミノ−2−フェニルピペリジン;(2S,3S)−3−(2−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ベンジル)アミノ−2−フェニルピペリジン;(2S,3S)−3−(2−メトキシ−5−(トリフルオロメチル)ベンジル)アミノ−2−フェニルピペリジン;(2S,3S)−3−(2−フェノキシ−5−(トリフルオロメチル)ベンジル)アミノ−2−フェニルピペリジン;(2S,3S)−3−(5−(1,1−ジフルオロエチル)−2−(トリフルオロメトキシ)ベンジル)アミノ−2−フェニルピペリジン;(2S,3S)−3−(5−(1,1−ジフルオロエチル)−2−メトキシベンジル)アミノ−2−フェニルピペリジン;(2S,3S)−3−(2−メトキシ−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)ベンジル)アミノ−2−フェニルピペリジン;(2S,3S)−3−(2−メトキシ−5−(1−(トリフルオロメチル)エチル)ベンジル)アミノ−2−フェニルピペリジン;(2S,3S)−3−(5−(1,1−ジメチル−4,4,4−トリフルオロ−2−ブチニル)−2−メトキシベンジル)アミノ−2−フェニルピペリジン;(2S,3S)−3−[5−(1,1−ジメチル−2,2,2−トリフルオロエチル)−2−メトキシベンジルアミノ]−2−フェニルピペリジン;(2S,3S)−3−(2,4−ジメトキシ−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)ベンジル)アミノ−2−フェニルピペリジン;(2S,3S)−3−[5−[(1−クロロ−1−(トリフルオロメチル)エチル]−2−メトキシベンジルアミノ]−2−フェニルピペリジン;(2S,3S)−2−フェニル−3−(5−(2,2,2−トリフルオロ−1−(トリフルオロメチル)エチル)−2−メトキシベンジル)アミノピペリジン;(2S,3S)−2−フェニル−3−(5−(2,2,2−トリフルオロ−1−(トリフルオロメチル)エチル)−2−メトキシベンジル)アミノピペリジン;(2S,3S)−2−フェニル−3−(5−(1,2,2,2−テトラフルオロ−1−(トリフルオロメチル)エチル)−2−メトキシベンジル)アミノピペリジン;(2S,3S)−3−(2−メトキシ−5−(1,1,2,2,2−ペンタフルオロエチル)ベンジル)アミノ−2−フェニルピペリジン;(2S,3S)−2−フェニル−3−(5−(2,2,2−トリフルオロ−1−メチル−1−(トリフルオロメチル)エチル)−2−メトキシベンジル)アミノピペリジン;(2S,3S)−3−[5−[2,2−ジフルオロ−1−(トリフルオロメチル)エチニル]−2−メトキシベンジル]アミノ−2−フェニルピペリジン;(2S,3S)−3−(2−メトキシ−5−(2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシ−1−(トリフルオロメチル)エチル)ベンジル)アミノ−2−フェニルピペリジン;(2S,3S)−3−[5−メトキシ−1−(トリフルオロメチル)インダン−6−イル)メチルアミノ]−2−フェニルピペリジン;(2S,3S)−3−((6−メトキシ−1−(トリフルオロメチル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−7−イル)メチル)アミノ−2−フェニルピペリジン;(2S,3S)−3−((2,2−ジフルオロ−6−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−7−イル)メチル)アミノ−2−フェニルピペリジン;(2S,3S)−3−(6−メトキシ−1、3,3−トリメチルオキシンドール−5−イル)メチルアミノ−2−フェニルピペリジン;(2S,3S)−3−(6−メトキシ−1−メチル−2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−7−イル)メチルアミノ−2−フェニルピペリジン;(2S,3S)−3−(6−イソプロポキシ−1−メチル−2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−7−イル)メチルアミノ−2−フェニルピペリジン;(2S,3S)−3−(1−イソプロピル−6−メトキシ−2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−7−イル)メチルアミノ−2−フェニルピペリジン;(2S,3S)−3−[(6−メトキシ−1−メチル−2−チオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−7−イル)メチル]アミノ−2−フェニルピペリジンジヒドロクロリド;(2S,3S)−3−[(7−メトキシ−1−メチル−2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−6−イル)メチル]アミノ−2−フェニルピペリジンジヒドロクロリド;(2S,3S)−3−[(6−メトキシ−1−メチル−2−オキソ−4H−3,1−ベンゾチアジン−7−イル)メチル]アミノ−2−フェニルピペリジンジヒドロクロリド;(2S,3S)−3−[(6−メトキシ−1−メチル−2−オキソ−4H−3,1−ベンゾチアジン−7−イル)メチル]アミノ−2−フェニルピペリジンジヒドロクロリド;(2S,3S,4R)−2−ジフェニルメチル−3−[(2−メトキシ−4,5−ジメチルフェニル)メチルアミノ]−4−(2−ヒドロキシエチル)ピロリジン;(2SR,3SR,4RS)−2−ジフェニルメチル−3−[(2−メトキシ−4,5−ジメチルフェニル)メチルアミノ]−4−(2−ヒドロキシエチル)ピロリジン;(2SR,3SR,4RS)−2−ジフェニルメチル−3−[(2−メトキシ−5−(メチルエチル)フェニル)メチルアミノ]−4−(カルボメトキシメチル)−ピロリジン;(2SR,3SR,4RS)−2−ジフェニルメチル−3−[(2−メトキシ−5−(メチルエチル)フェニル)メチルアミノ]−4−(カルボキシメチル)−ピロリジン;(2SR,3SR,4RS)−2−ジフェニルメチル−3−[(2−メトキシ−5−(メチルエチル)フェニル)メチルアミノ]−4−(2−ジメチルアミノ−カルバモイルエチル)ピロリジン;(2SR,3SR,4RS)−2−ジフェニルメチル−3−[(2−トリフルオロメトキシフェニル)メチルアミノ]−4−(2−ヒドロキシエチル)−ピロリジン;(2S,3S,4R)−2−ジフェニルメチル−3−[(2−メトキシ−5−(1,1−ジメチルエチル)フェニル)メチルアミノ]−4−(2−ヒドロキシエチル)−ピロリジン;(2SR,3SR,4RS)−2−ジフェニルメチル−3−[(2−メトキシ−5−(1,1−ジメチルエチル)フェニル)メチルアミノ]−4−(2−メトキシエチル)−ピロリジン;(2S,3S,4R)−2−ジフェニルメチル−3−[(2−メトキシ−5−メチルエチル)フェニル)メチルアミノ]−4−(2−ヒドロキシエチル)−ピロリジン;(2SR,3SR,4RS)−2−ジフェニルメチル−3−[(2−メトキシ−5−メチルエチル)フェニル)メチルアミノ]−4−(2−メトキシエチル)−ピロリジン;(2SR,3SR,4RS)−2−ジフェニルメチル−3−[(2−メトキシ−5−(1,1−ジメチルエチル)フェニル)メチルアミノ]−4−(2−ヒドロキシエチル)−ピロリジン;(1SR,2SR,3SR,4RS)−1−アザ−2−ジフェニルメチル−3−[(2−メトキシ−4,5−ジメチルフェニル)メチルアミノ]−ビシクロ[2.2.1]−ヘプタン;(1SR,2SR,3SR,4RS)−1−アザ−2−ジフェニルメチル−3−[(2−メトキシフェニル)メチルアミノ]ビシクロ[2.2.1]ヘプタン;(1SR,2SR,3SR,4RS)−1−アザ−2−ジフェニルメチル−3−[(2−メトキシ−5−(1,1−ジメチルエチル)フェニル)メチルアミノ]ビシクロ−[2.2.1]ヘプタン;(1SR,2SR,3SR,4RS)−1−アザ−2−ジフェニルメチル−3−[(2−メトキシ−5−トリフルオロメトキシフェニル)メチルアミノ]ビシクロ−[2.2.1]ヘプタン;(1SR,2SR,3SR,4RS)−1−アザ−2−ジフェニルメチル−3−[(2−メトキシ−5−(1−メチルエチル)フェニル)メチルアミノ]ビシクロ−[2.2.1]ヘプタン;(1SR,2SR,3SR,4RS)−1−アザ−2−ジフェニルメチル−3−[(2−メトキシ−5−プロピルフェニル)メチルアミノ]ビシクロ−[2.2.1]ヘプタン;(1SR,2SR,3SR,4RS)−1−アザ−2−ジフェニルメチル−3−[(2−メトキシ−5−(1−メチルプロピル)フェニル)メチルアミノ]ビシクロ−[2.2.1]ヘプタン;(1SR,2SR,3SR,4RS)−1−アザ−2−フェニル−3−[(2−メトキシフェニル)メチルアミノ]ビシクロ[2.2.1]ヘプタン;(1SR,2SR,3SR,4RS)−1−アザ−2−フェニル−3−[(2−メトキシ−5−トリフルオロメトキシフェニル)メチルアミノ]ビシクロ[2.2.1]ヘプタン;(2SR,3SR,4RS)−N−1−フェニルメチル−2−ジフェニルメチル−3−[(2−メトキシフェニル)メチルアミノ]−4−(2−ヒドロキシエチル)−ピロリジン;(2SR,3SR,4RS)−2−ジフェニルメチル−3−[(2−メトキシ−フェニル)メチルアミノ]−4−(2−ヒドロキシエチル)ピロリジン;(2SR,3SR,4RS)−2−ジフェニルメチル−3−[(2−メトキシ−5−(1,1−ジメチルエチル)フェニル)メチルアミノ]−4−(2−ヒドロキシエチル)−ピロリジン;(2SR,3SR,4RS)−2−ジフェニルメチル−3−[(2−メトキシ−5−トリフルオロメトキシフェニル)メチルアミノ]−4−(2−ヒドロキシエチル)−ピロリジン;(2SR,3SR,4RS)−2−ジフェニルメチル−3−[(2−メトキシ−5−(1−メチルエチル)フェニル)メチルアミノ]−4−(2−ヒドロキシエチル)−ピロリジン;(2SR,3SR,4RS)−2−ジフェニルメチル−3−[(2−メトキシ−5−プロピルフェニル)メチルアミノ]−4−(2−ヒドロキシエチル)−ピロリジン;(2SR,3SR,4RS)−2−ジフェニルメチル−3−[(2−メトキシ−5−(1−メチル−1−プロピル)フェニル)メチルアミノ]−4−(2−ヒドロキシ−エチル)−ピロリジン;(2SR,3SR,4RS)−2−ジフェニルメチル−3−[(2−トリフルオロメトキシ−5−(1,1−ジメチルエチル)フェニル)メチルアミノ]−4−(2−ヒドロキシエチル)−ピロリジン;(2SR,3SR,4RS)−2−ジフェニルメチル−3−[(2−メトキシ−5−クロロフェニル)メチルアミノ]−4−(2−ヒドロキシエチル)−ピロリジン;(2SR,3SR,4RS)−2−フェニル−3−[(2−メトキシフェニル)メチル−アミノ]−4−(2−ヒドロキシエチル)−ピロリジン;(2SR,3SR,4RS)−2−フェニル−3−[(2−メトキシ−5−(1,1−ジメチルエチル)フェニル)メチルアミノ]−4−(2−ヒドロキシ−エチル)ピロリジン;(2SR,3SR,4RS)−2−フェニル−3−[(2−メトキシ−5−トリフルオロメトキシフェニル)メチルアミノ]−4−(2−ヒドロキシ−エチル)−ピロリジン;6−メトキシ−1,3,3−トリメチル−5−[(2−フェニル−ピペリジン−3−イルアミノ)−メチル]−3−ジヒドロ−インドール−2−オン;6−メトキシ−1−メチル−7−[(2−フェニル−ピペリジン−3−イルアミノ)−メチル]−3,4−ジヒドロ−1H−キンドール−2−オン;6−メトキシ−1,2−ジメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−7−イルメチル)−(2−フェニル−ピペリジン−3−イル)−アミン;6−イソプロポキシ−1−メチル−7−[(2−フェニル−ピペリジン−3−イルアミノ)−メチル]−3,4−ジヒドロ−1H−キノリン−2−オン;7−メトキシ−1−メチル−6−[(2−フェニル−ピペリジン−3−イルアミノ)−メチル]−3,4−ジヒドロ−1H−キノリン−2−オン;6−メトキシ−1−メチル−7−[(2−フェニル−ピペリジン−3−イルアミノ)−メチル]−1,4−ジヒドロ−ベンゾ[d][1,3]チアジン−2−オン;6−メトキシ−7−[(2−フェニル−ピペリジン−3−イルアミノ)−メチル]−1−(2,2,2−トリフルオロ)−3,4−ジヒドロ−1H−キノリン−2−オン;6−イソプロポキシ−1−メチル−7−[(2−フェニル−ピペリジン−3−イルアミノ)−メチル]−3,4−ジヒドロ−1H−キノリン−2−チオン;及び6−メトキシ−1,3−ジメチル−7−[(2−フェニル−ピペリジン−3−イルアミノ)−メチル]−3,3−ジヒドロ−1H−キノリン−2−オン。
【0015】本発明の好ましい態様は、前記NK−1レセプターアンタゴニスト又は薬剤学的に許容することのできるその塩が、以下の化合物及びそれらの薬剤学的に許容することのできる塩から選択した化合物である、前記の偏頭痛の治療又は予防用医薬組成物、並びに前記の偏頭痛の治療又は予防方法に関する:(6−メトキシ−3−トリフルオロメチル−ベンゾ[d]イソオキサゾール−5−イルメチル)−(2−フェニル−ピペリジン−3−イル)アミン;6−メトキシ−1−メチル−7−[(2−フェニル−1−プロピル−ピペリジン−3−イルアミノ)−メチル]−3,4−ジヒドロ−1H−キノリン−2−オン;6−メトキシ−1−メチル−7−{[1−(5−オキソ−2,5−ジヒドロ−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルメチル)−2−フェニル−ピペリジン−3−イルアミノ]−メチル}−3,4−ジヒドロ−1H−キノリン−2−オン;3−(2−メトキシ−5−トリフルオロメトキシ−フェニル)−6−フェニル−1,7−ジアザ−スピロ[4.5]デカン;6−メトキシ−1−メチル−7−[(2−フェニル−ピペリジン−3−イルアミノ)−メチル]−3,4−ジヒドロ−1H−キノリン−2−オン;[2−メトキシ−5−(2,2,2−トリフルオロ−1−トリフルオロメチル−エチル)−ベンジル]−(2−フェニル−ピペリジン−3−イル)−アミン;[5−(1,1−ジメチル−プロプ−2−イニル)−2−メトキシ−ベンジル]−(2−フェニル−ピペリジン−3−イル)−アミン;7−メトキシ−1−メチル−6−[(2−フェニル−ピペリジン−3−イルアミノ)−メチル]−3,4−ジヒドロ−1H−キノリン−2−オン;[2−メトキシ−5−(2,2,2−トリフルオロ−1,1−ジメチル−エチル)−ベンジル]−(2−フェニル−ピペリジン−3−イル)−アミン;(7−メトキシ−4−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イルメチル)−(2−フェニル−ピペリジン−3−イル)−アミン;[2−メトキシ−5−(1−メチル−1−トリフルオロメチル−プロプ−2−イニル)−ベンジル]−(2−フェニル−ピペリジン−3−イル)−アミン;(6−メトキシ−1−メチル−1−トリフルオロメチル−イソクロマン−7−イルメチル)−(2−フェニル−ピペリジン−3−イル)−アミン;2−{3−[(2−ベンズヒドリル−1−アザ−ビシクロ[2.2.2]オクト−3−イルアミノ)−メチル]−4−メトキシ−フェニル}−2−メチル−プロパン−1−オール;3−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ)−2−フェニル−ピペリジン;5−[2−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ)−3−フェニル−モルホリン−4−イルメチル]−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−オン;(2S,3S)−3−[2−メトキシ−5−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]アミノ−2−フェニルピペリジン;(2S,3S)−N−(5−イソプロピル−2−メトキシフェニル)メチル−2−ジフェニルメチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタン−3−アミン;(2S,3S)−N−(5−tertブチル−2−メトキシフェニル)メチル−2−ジフェニルメチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタン−3−アミン;(2S,3S)−N−(5−エチル−2−メトキシフェニル)メチル−2−ジフェニルメチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタン−3−アミン;及び(2S,3S)−N−(5−n−プロピル−2−メトキシフェニル)メチル−2−ジフェニルメチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタン−3−アミン。
【0016】本明細書において、用語「ハロ」及び「ハロゲン原子」は、特に断らない限り、塩素原子、フッ素原子、臭素原子、及びヨウ素原子を含む。本明細書において、用語「アルキル基」は、特に断らない限り、直鎖状、分枝鎖状、又は環状の部分、あるいはそれらの組合せを有する1価の飽和炭化水素基を意味する。本明細書において、用語「アルコキシ基」は、特に断らない限り、O−アルキル基(ここで、「アルキル基」は、前記の意味である)を含む。本明細書において、用語「置換基1個以上」は、特に断らない限り、1個〜結合可能な結合部位の数に基づいて存在しうる最大数個の置換基を意味する。本明細書において、用語「抗偏頭痛有効量」は、偏頭痛の治療において有効である量を意味する。本明細書において、用語「治療する」は、疾患、障害、若しくは状態、又はそれらの症状1つ以上を、逆転、緩和、進行の阻害をするか、又は予防することを意味し、そしてそれらを含む。また、「治療」及び「治療的」は、前記の意味でとしての「治療する」行為を意味する。
【0017】本発明の医薬組成物及び方法は、式(I)〜式(XXI)で表されるNK−1レセプターアンタゴニスト(これは、不整中心を有することがあり、従って種々のエナンチオマー形態で存在することがある)を含むか、又は投与することを含む。本発明は、使用されるNK−1レセプターアンタゴニストが、前記で定義した式(I)〜式(XXI)で表される化合物の光学異性体、互変異性体、又は立体異性体、あるいはそれらの混合物である方法及び医薬組成物も含む。また、本発明は、エレトリプタン及びNK−1アンタゴニストの薬剤学的に許容することのできる酸付加塩を含むか又は投与することを含む、医薬組成物及び方法にも関する。塩基性NK−1レセプターアンタゴニスト、並びに本発明の組成物及び方法において用いられる抗うつ病剤及び抗不安剤の薬剤学的に許容することのできる酸付加塩を調製するために用いることのできる酸は、それらの化合物と無毒の酸付加塩(すなわち薬理学的に許容することのできるアニオンを含む塩)、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、酸性リン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、酸性クエン酸塩、酒石酸塩、重酒石酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、糖酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、p−トルエンスルホン酸塩、及びパモ酸塩[すなわち、1,1’−メチレン−ビス−(2−ヒドロキシ−3−ナフトエ酸)塩]を形成する酸である。
【0018】また、本発明は、酸性のNK−1レセプターアンタゴニスト、並びに抗うつ病剤及び抗不安剤の薬剤学的に許容することのできる塩基付加塩を含むか又は投与することを含む、医薬組成物及び方法にも関する。前記NK−1レセプターアンタゴニスト、並びに本発明の組成物及び方法において用いられる抗うつ病剤及び抗不安剤の薬剤学的に許容することのできる塩基塩を調製するための試薬として用いることのできる化学的塩基は、それらの化合物と無毒の塩基塩を形成する塩基である。前記の無毒の塩基塩としては、以下に限定されるものでないが、薬理学的に許容することのできるカチオン、例えばアルカリ金属カチオン(例えば、カリウム及びナトリウム)及びアルカリ土類金属カチオン(例えば、カルシウム及びマグネシウム)から誘導される塩、アンモニウム、又は水溶性アミンの付加塩〔例えば、N−メチルグルカミン−(メグルミン)〕、並びに低級アルカノールアンモニウム、及び薬剤学的に許容することのできる有機アミンの別の塩基塩を挙げることができる。
【0019】また、本発明は、実際は、原子1個以上が、天然に通常発見される原子量及び質量数と異なる原子量及び質量数を有する原子によって置換されていることを除けば式(I)〜式(XXI)で表される化合物又は別のNK−1レセプターアンタゴニストと同じである同位体標識化合物を使用する医薬組成物及び治療方法にも関する。本発明の医薬組成物及び方法において使用することのできるNK−1レセプターアンタゴニスト中に含まれることのできる同位体としては、例えば、水素原子、炭素原子、窒素原子、酸素原子、リン原子、イオウ原子、フッ素原子、及び塩素原子の同位体、例えば、それぞれ、2H、3H、13C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18F、及び36Clを挙げることができる。前記同位体及び/又は別の原子の別の同位体を含有する、本発明の医薬組成物及び方法において使用することのできるNK−1レセプターアンタゴニスト、そのプロドラッグ、及び前記化合物若しくは前記プロドラッグの薬剤学的に許容することのできる塩は、本発明の範囲内に含まれるものとする。或る同位体標識NK−1レセプターアンタゴニスト〔例えば、放射性同位体(例えば、3H及び14C)を含むもの〕は、薬剤及び/又は基質組織分配アッセイにおいて有用である。トリチウム化(tritiated)(すなわち、3H)及び炭素−14(すなわち、14C)同位体が、調製及び検出が容易なので、特に好ましい。更に、より重い同位体、例えば、ジューテリウム(すなわち、2H)による置換は、代謝安定性がより大きくなるという或る治療的有利性(例えば、イン・ビボ半減期の増加、又は必要投与量の減少)を得ることができ、従って、いくらかの状況において好ましいことがある。
【0020】
【発明の実施の形態】下記の参考文献は、総体的に、キヌクリジン、ピペリジン、エチレンジアミン、ピロリジン、及びアザノルボルナン誘導体、並びにNK−1レセプターアンタゴニストとしての活性を示しそして本発明の医薬組成物及び方法においてエレトリパンと組み合わせて用いることができる関連化合物、及びその製造方法に言及している:USP5,162,339(1992年11月11日発行);USP5,232,929(1993年8月3日発行);国際特許出願WO92/20676(1992年11月26日公開);国際特許出願WO93/00331(1993年1月7日公開);国際特許出願WO92/21677(1992年12月10日公開);国際特許出願WO93/00330(1993年1月7日公開);国際特許出願WO93/06099(1993年4月1日公開);国際特許出願WO93/10073(1993年5月27日公開);国際特許出願WO92/06079(1992年4月16日公開);国際特許出願WO92/12151(1992年7月23日公開);国際特許出願WO92/15585(1992年9月17日公開);国際特許出願WO93/10073(1993年4月27日公開);国際特許出願WO93/19064(1993年9月30日公開);国際特許出願WO94/08997(1994年4月28日公開);国際特許出願WO94/04496(1994年3月3日公開);国際特許出願WO95/07908(1995年3月3日公開);国際特許出願WO95/16679(1995年6月22日公開);国際特許出願WO94/20500(1994年9月15日公開);国際特許出願WO94/13663(1994年6月23日公開);国際特許出願WO97/08144(1997年3月6日公開);国際特許出願WO97/03066(1997年1月30日公開);国際特許出願WO99/25714(1999年5月27日公開);USSN988,653(1992年12月10日出願);USSN026,382(1993年3月4日出願);USSN123,306(1993年9月17日出願);及びUSSN072,629(1993年6月4日出願)。前記国際特許出願はすべて米国を指定している。詳細については、これらの特許及び特許出願を参考されたい。
【0021】式(I)で表されるNK−1レセプターアンタゴニストは、下記の特許及び特許出願に記載のように製造することができる(それらの文献は、上記の記載に適用され、本明細書の参考となる):WO93/00331、WO92/21677、WO92/15585、WO92/01688、WO93/06099、WO91/18899、USP5,162,339、及びUSP5,232,929。式(Ia)で表されるNK−1レセプターアンタゴニスト[すなわち、式(I)で表される化合物と同一に定義されるが、但し、X1、X2、又はX3のいずれもフッ素化されたアルコキシ基以外の基である場合は、R1、R3、R4、R5、R6、R7、及びR13の少なくとも1つがフッ素化されたアルコキシ基で置換されたアリール基である化合物)]は、WO93/00331に記載の方法で製造することができる。
【0022】式(IXa)及び式(IXb)で表されるNK−1レセプターアンタゴニストは、国際特許出願WO94/13663(1994年6月23日公開)に記載の方法で製造することができる。式(XVIII)で表されるNK−1レセプターアンタゴニストは、国際特許出願WO97/08144(1997年3月6日公開)に記載の方法で製造することができる。
【0023】式(XIX)で表されるNK−1レセプターアンタゴニストは、国際特許出願WO97/03066(1997年1月30日公開)及び国際特許出願WO99/25714(1999年5月27日公開)に記載の方法で製造することができる。
【0024】式(XX)で表されるNK−1レセプターアンタゴニストは、国際特許出願WO94/20500(1994年9月15日公開)に記載の方法で製造することができる。
【0025】式(XXI)で表されるNK−1レセプターアンタゴニストは、国際特許出願WO93/00330(1993年1月7日公開)に記載の方法で製造することができる。
【0026】本発明の医薬組成物及び方法において、エレトリプタン又はエレトリプタンの薬剤学的に許容することのできる塩と共に用いることができる、他のNK−1レセプターアンタゴニストは、下記の参考文献に記載の化合物及び薬剤学的に許容することのできる塩である:ヨーロッパ特許出願EP499,313(1992年4月19日公開)、ヨーロッパ特許出願EP520,555(1992年12月30日公開)、PCT特許出願WO95/16679(1995年6月22日公開)、ヨーロッパ特許出願EP522,808(1993年1月13日公開)、ヨーロッパ特許出願EP528,495(1993年2月24日公開)、PCT特許出願WO93/14084(1993年7月22日公開)、PCT特許出願WO93/01169(1993年1月21日公開)、PCT特許出願WO93/01165(1993年1月21日公開)、PCT特許出願WO93/01159(1993年1月21日公開)、PCT特許出願WO92/20661(1992年11月26日公開)、ヨーロッパ特許出願EP517,589(1992年12月12日公開)、ヨーロッパ特許出願EP428,434(1991年5月22日公開)、及びヨーロッパ特許出願EP360,390(1990年3月28日公開)。前記国際特許出願はすべて米国を指定している。前記の特許及び特許出願は、その全体を参考までに本明細書に引用するものである。
【0027】エレトリプタン及びその製造方法は、USP5,545,644(1996年8月13日発行)に記載されている。エレトリプタンの臭化水素塩及びその製造方法は、ヨーロッパ特許出願EP776,323(1997年6月4日公開)に記載されている。エレトリプタンを用いた嘔吐の治療方法は、USP5,618,834(1997年4月8日発行)に記載されている。エレトリプタンヘミスルフェート及びカフェインを含有する組成物及び偏頭痛及び他の頭痛の治療におけるそれらの使用は、国際特許出願PCT/EP98/04176(1998年7月1日出願)に記載されている。
【0028】本発明は、NK−1レセプターアンタゴニスト及びエレトリプタン、又はエレトリプタンの薬剤学的に許容することのできる塩を一緒に、同じ医薬組成物の一部として投与する、偏頭痛の治療方法に関すると共に、これらの2種類の活性剤を、組み合わせ療法の利点を得るように設計された適切な投与養生法(regimen)の一部として別々に投与する方法のにも関する。適切な投与養生法、それぞれの投与量、及び各活性剤の投与間の具体的な間隔は、治療対象、嘔吐要因(emetogen)及び症状の重篤度に依存する。一般に、本発明方法の実施において、NK−1レセプターアンタゴニストは、成人に対して、1日当たり約0.05〜約1500mgの範囲の量を、好ましくは、1日当たり約5〜約200mgの範囲の量を、1回の投与で又は分割して投与し、そしてエレトリプタン又はエレトリプタンの薬剤学的に許容することのできる塩は、経口、経頬、又は非経口投与の場合、1日当たり約0.1〜約800mgの範囲の量を、好ましくは、1日当たり約0.1〜約400mgの範囲の量を、及びエーロゾル製剤として投与する場合、1日当たり約100μg〜約10mgの範囲の量を、1回の投与で又は分割して投与する。それにもかかわらず、治療される動物の種及び前記薬剤に対する個々の応答、並びに選ばれた医薬配合の型及びその投与を実施する過程及び間隔に応じて変更が生じることがある。ある場合には、前記範囲の下限を下回る投与量がより適切であることがあり、一方、他の場合には、有害な副作用を伴うことなくさらに多い量(この場合、最初は、1日にわたる投与に対して数回の少量の投与に分割するものとする)を用いることがある。
【0029】本発明の医薬組成物及び方法において用いられるNK−1レセプターアンタゴニスト、その薬剤学的に許容することのできる塩、エレトリプタン及びエレトリプタンの薬剤学的に許容することのできる塩は、本明細書において以下、「治療剤」とも称する。これらの治療剤は、経口又は非経口経路を介して投与することができる。NK−1レセプターアンタゴニスト及びエレトリプタン又はエレトリプタンの薬剤学的に許容することのできる塩の両方を含有する組成物は、一般に、投与される各活性剤の総量が前記ガイドライン内に入るように、一回で又は分割して、毎日、経口的に又は非経口的に投与することができる。
【0030】治療剤は、単独か、又は薬剤学的に許容することのできる担体若しくは希釈剤と組み合わせて、前記の経路のいずれかによって投与することができ、また前記の投与は、単回又は複数回で行うことができる。より具体的には、本発明の治療剤を、多様な種々の投与形態で投与することができ、すなわち、錠剤、カプセル、ロゼンジ、トローチ、硬質キャンディー、座薬、水性懸濁液、注射溶剤、エリキシル、シロップ等の形態で、種々の薬剤学的に許容することのできる不活性担体と組合せることができる。これらの担体には、固体希釈剤又は充填剤、無菌水性媒体、及び各種の非毒性有機溶媒等が含まれる。更に、経口投与用の医薬組成物に適当に甘味及び/又は香味を付与することもできる。一般的に、本発明の治療用化合物を分割して(すなわち、同じ医薬組成物中でないように)投与する場合は、約5.0重量%〜約70重量%の範囲の濃度レベルで前記投与量形態中に存在させる。
【0031】経口投与用に、種々の賦形剤、例えば、微晶性セルロース、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム、リン酸二カルシウム、及びグリシンを含んだ錠剤は、顆粒バインダー、例えば、ポリビニルピロリドン、蔗糖、ゼラチン、及びアラビアゴム、並びに種々の崩壊剤、例えば、デンプン(好ましくは、とうもろこし、じゃがいも、又はタピオカのデンプン)、アルギン酸、及び或種のコンプレックスシリケートと一緒に使用することができる。さらに、しばしば潤滑剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム、及びタルクが、錠剤化の目的に非常に有用である。また、同じタイプの固体組成物は、ゼラチンカプセル中の充填剤として用いることができる。また、これに関連する好ましい材料としては、ラクトース(又は乳糖)又は高分子ポリエチレングリコールを挙げることができる。経口投与用に水性懸濁液及び/又はエリキシルが望ましい場合には、種々の甘味剤又は香味剤、着色剤又は染料、並びに所望により、乳化剤及び/又は懸濁剤と、希釈剤、例えば、水、エタノール、プロピレングリコール、グリセリン、及び種々のそれらの組合せと活性成分とを組み合わせることができる。
【0032】非経口投与用に、ゴマ油、ピーナッツ油、又は水性プロピレングリコール中の治療剤溶液を用いることができる。前記の水溶液は、必要に応じて適当に緩衝化し、液体希釈剤を最初に等張にしたほうがよい。これらの水溶液は、静脈注射用として適している。油性溶液は、関節内、筋肉内及び皮下注射用として適している。無菌条件下におけるこれら全ての溶液の調製は、当業者に周知の一般的製薬技術によって容易に行うことができる。
【0033】前記のように、NK−1レセプターアンタゴニスト及びエレトリプタンは、単一の医薬組成物に配合するか、あるいは、本発明に従った、同時の、別々の、又は特定順序の使用に対して個別の医薬組成物に配合することができる。
【0034】本発明に係る組成物(エレトリプタン及びNK−1レセプターアンタゴニスト、並びにこれらの活性剤のいずれかをデリバリーするのに用いられる個別の医薬組成物を含む)は、吸入若しくはガス注入による、経口、非経口、又は直腸投与用の単位投与形態(例えば、錠剤、丸剤、カプセル剤、粉剤、顆粒剤、溶液、若しくは懸濁液)又は座剤であるか、あるいは、経皮性パッチ又は口腔前庭吸収ウエファーによって投与されることが好ましい。
【0035】固形の組成物(例えば、錠剤)を製造するために、治療剤を、薬剤学的担体、例えば、通常の錠剤化成分(例えば、コーンスターチ、ラクトース、スクロース、ソルビトール、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、リン酸二カルシウム、又はガム)、及び他の薬剤学的希釈剤(例えば、水)と混合して、本発明の化合物又はその薬剤学的に許容することのできる無毒の塩の均質な混合物を含有する固形の予備配合組成物を形成する。これらの予備配合組成物に関して均質とは、前記組成物を同等に有効な単位投与形態(例えば、錠剤、丸剤及びカプセル剤)に容易に分割することができるように、活性成分が組成物の全体にわたり均等に分散されていることを意味する。次いで、この固形の予備配合組成物を、本発明の治療剤を各々0.05〜約500mg含有する前記のタイプの単位投与形態に分割する。新規組成物の錠剤又は丸剤は、コートするか、あるいは、延長した作用という有利さを与える投与形態を提供するように配合することもできる。例えば、錠剤又は丸剤は、内側の投与成分及び外側の投与成分を含み、外側の投与成分が内側の投与成分をおおって包んでいる形であることができる。これら2種類の成分は、胃内での分解を阻止し内側の成分をそのまま十二指腸内に通すか又は放出を遅らせることを可能にするように働く腸溶性の層に分けられていることができる。前記の腸溶性の層又はコーティングには、種々の材料を用いることができる。前記材料としては、多数の高分子量の酸、及び高分子量の酸とシェラックアセチルアルコール及び酢酸セルロースのような材料との混合物が含まれる。
【0036】経口投与又は注射による投与用に本発明の新規な組成物を配合することができる液体製剤としては、水溶液、適当に風味付けされたシロップ、水性若しくは油性懸濁液、及び食用油(例えば、綿実油、ゴマ油、ココナッツ油、ピーナッツ油、又は大豆油)で風味付けされた乳濁液、並びにエリキシル剤及び同様の薬剤学的ベヒクルが含まれる。水性懸濁液用の適当な分散剤又は懸濁剤としては、合成及び天然ゴム、例えば、トラガカント、アカシア、アルギン酸塩、デキストラン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ポリビニル−ピロリドン、又はゼラチンを挙げることができる。
【0037】注射による投与に好ましい組成物としては、表面活性剤(又は湿潤剤若しくは界面活性剤)と共に、又は乳濁液(油中水又は水中油の乳濁液)の形態で治療剤(1種又は複数)を含む組成物を挙げることができる。適当な表面活性剤としては、とりわけ、非イオン剤、例えば、ポリオキシエチレンソルビタン{例えば、Tween(商標)20、40、60、80、又は85}及び他のソルビタン{例えば、Span(商標)20、40、60、80、又は85}を挙げることができる。表面活性剤を有する組成物は、便利には、表面活性剤を、0.05〜5%、好ましくは0.1〜2.5%含むであろう。必要により、他の成分(例えば、マンニトール又は他の薬剤学的に許容することのできる担体)を添加することができることは、理解されるところであろう。
【0038】適当な乳濁液は、市販の脂肪乳濁液、例えば、イントラリピッド(Intralipid;商標)、リポシン(Liposyn;商標)、インフォヌトロール(Infonutol;商標)、リポファンジン(Lipofundin;商標)、及びリピフィサム(Lipiphysan;商標)を用いて製造することができる。前記治療剤は、予備混合乳濁液組成物中に溶解することができるか、あるいは、油〔例えば、大豆油、紅花油、綿実油、ゴマ油、コム油(com oil)、又は扁桃油〕、及びリン脂質(例えば、卵リン脂質、大豆リン脂質又は大豆レシチン)と水とを混合することによって形成される乳濁液中に溶解することができる。乳濁液の等張度を調整するために、他の成分、例えば、グリセロール又はグルコースを添加することができることは理解されるところであろう。適当な乳濁液は、典型的には、20%までの油分、例えば、5〜20%の油分を含むであろう。脂肪乳濁液は、好ましくは、0.1〜1.0μmの脂肪滴、とりわけ、0.1〜0.5μmの脂肪滴を含んでおり、そしてpHが5.5〜8.0の範囲である。
【0039】吸入又はガス注入のための組成物としては、薬剤学的に許容することのできる水性若しくは有機溶媒又はそれらの混合物中の溶液及び懸濁液、並びに粉剤を挙げることができる。液体又は固体の組成物は、前記のとおりに、適当な薬剤学的に許容することのできる賦形剤を含んでいることができる。好ましくは、これらの組成物を、局所的又は全身的な効果のために口又は鼻の呼吸経路によって投与する。好ましくは、薬剤学的に許容することのできる滅菌溶媒中の組成物を、不活性ガスを用いて霧状にすることができる。霧状にした溶液は、噴霧装置から直接に吸い込むことができるか、又は霧状にする装置をフェースマスク、テント、又は断続的な正圧呼吸装置に取り付けることができる。溶液、懸濁液、又は粉剤組成物は、適切な方法で製剤をデリバリーする装置から、好ましくは、経口的に又は経鼻的に投与することができる。
【0040】本発明の組成物は、常法を用いて経皮性パッチの形態で投与に供することもできる。また、本組成物は、例えば、吸収ウエファーを用いて、口腔前庭を介して投与することもできる。更に、本発明は、NK−1レセプターアンタゴニスト及びエレトリプタンを含む医薬組成物の製造方法であって、NK−1レセプターアンタゴニスト及びエレトリプタンを薬剤学的に許容することのできる担体又は賦形剤と組合せることを含む前記方法を提供する。
【0041】NK−1レセプターアンタゴニスト及びエレトリプタンを、単一の又は別々の医薬組成物として組み合わせて投与する場合は、それらを、所望の効果の発現と一致する比率で提供する。NK−1レセプターアンタゴニストに対する適切な投与レベルは、1日当たり約0.05〜1500mg、好ましくは1日当たり約5〜200mgである。これらの化合物は、1日当たり6回以下、好ましくは1日当たり1〜4回のレジメンで投与することができる。エレトリプタンに対する適切な経口投与レベルは、1日当たり約0.5〜1500mg、好ましくは1日当たり約20〜200mgである。前記化合物は、1日当たり6回以下、好ましくは1日当たり1〜4回のレジメンで投与することができる。
【0042】他の好ましい態様は、経口投与形態を用いるか又は注射することによるNK−1レセプターアンタゴニストのデリバリー、及び通常の錠剤、液剤、エリキシル剤、又は懸濁剤としてのエレトリプタンのデリバリーを挙げることができる。
【0043】5−HTIDアゴニストは、全身的な作用機構を有している。5−HTIDアゴニストを用いた場合の頭痛再発率は24時間以内で約40%であるが、タキキニンアンタゴニスト及びエレトリプタンを偏頭痛の治療に一緒に投与した場合、その組み合わせが異なる2つの経路で偏頭痛に作用するため、再発率は全体として低下する。最初に、エレトリプタンが感覚神経に対する信号を減らす。次に、同時に、NK−1レセプターアンタゴニストが知覚組織(例えば、硬膜)の血管周囲の炎症をブロックする。偏頭痛の発病体系は、これら2つの主要な機構によって影響されるので、頭痛再発の機会は減少する。NK−1レセプターアンタゴニスト及びエレトリプタンの両方が偏頭痛の治療に用いられる場合には、両方の機構が抑制されるので、偏頭痛の治療における作用の持続時間が増大する。
【0044】偏頭痛の治療又は予防における使用に必要なNK−1レセプターアンタゴニスト及びエレトリプタンの量が、選ばれる特定の化合物又は組成物によってのみでなく、投与経路、治療される状態の性質、及び患者の年齢及び状態によっても変動し、そして最終的には患者の医師又は薬剤師の判断に委ねられることは、理解されるところであろう。
【0045】本発明の化合物のサブスタンスPアンタゴニストとしての活性は、放射性リガンドを用いて、NK1レセプターを暴露するCHO細胞又はIM−9細胞中のそのレセプター部位でのサブスタンスPの結合を阻害する能力によって決定する。本明細書に記載のピペリジン化合物のサブスタンスPアンタゴニスト活性は、「The Journal of Immunology,133,3260(1984)」で報告されたM.A.Cascieriらにより記載された標準アッセイ法を用いて評価する。この方法は、本質的に、前記の単離したウシ組織又はIM−9細胞中のそれらのレセプター部位において放射線標識したサブスタンスPリガンドの量を50%減少させるのに必要な個々の化合物の濃度を測定し、それによって、試験した各化合物に関する特徴的IC50値を得ることを含んでいる。更に詳しくは、化合物によるヒトIM−9細胞への[3H]SP結合の阻害は、アッセイ緩衝液〔50mMトリス−HCl(pH7.4)、1mM−MnCl2、0.02%ウシ血清アルブミン、バシトラシン(40μg/mL)、ロイペプチン(4μg/mL)、キモスタチン(2μg/mL)、及びホスホラミドン(30μg/mL)〕中で測定する。0.56nMの[3H]SP及び種々の濃度の化合物を含有するアッセイ緩衝液(合計容量;0.5mL)に細胞を加えることにより反応を開始し、4℃で120分間放置してインキュベートする。GF/Bフィルター(0.1%ポリエチレンイミンに予め2時間浸漬したもの)上で濾過することによりインキュベーションを終了する。非特異的結合は、1μM−SPの存在下で残存している放射能として定義される。フィルターをチューブに移し、そして液体シンチレーションカウンターを用いて計数する。
【0046】化合物及び塩は、イヌから単離した伏在静脈ストリップを収縮させることにおいてそれらがスマトリプタンを模倣する程度を試験することによって、抗偏頭痛剤として評価することができる(P.P.A.Humphreyら,Be.J.Pharmacol.,1988;94:1128)。この効果は、公知のセロトニンアンタゴニストであるメチオテピン(methiothepin)によって遮断することができる。スマトリプタンは、偏頭痛の治療に有用であり、そして麻酔した(anaesthetized)イヌの頸動脈管抵抗において選択的増加を生じることが知られている。これが、この効果の根拠であると、Fenwickら,Br.J.Pharmacol.,1989;96;83によって提案されている。
【0047】以下の実施例により、本発明による医薬組成物を説明する。これらの製剤は、別々の活性成分によるか、又は1つの組成物中の活性成分の組合せによって調製することができる。前記の組合せ調製におけるNK−1アンタゴニストとエレトリプタンとの割合は、活性成分の選択によって変化するであろう。
【0048】
【実施例】
【実施例1A】《NK−1アンタゴニスト10〜100mg及びエレトリプタン20〜80mgを含む錠剤》
【表1】

【0049】
【実施例1B】《NK−1アンタゴニスト20〜300mg及びエレトリプタン20〜80mgを含む錠剤》
【表2】

【0050】前記活性成分、セルロース、ラクトース、及び一部のコーンスターチを混合し、そして10%コーンスターチペーストによって顆粒化した。得られた顆粒を篩いにかけ、乾燥し、そして残りのコーンスターチ及びステアリン酸マグネシウムと混合する。次に、得られた顆粒を圧縮して、錠剤1個当たりNK−1レセプターアンタゴニスト(2.0mg、20.0mg、26.0mg、40.0mg、及び100mg)及びエレトリプタン(5.0mg又は10.0mg)を含む錠剤を得た。
【0051】また、本発明の別の態様は、以下のとおりである。
(1)哺乳動物に(a)エレトリプタン又はエレトリプタンの薬剤学的に許容することのできる塩;及び(b)CNS浸透剤NK−1レセプターアンタゴニスト又は薬剤学的に許容することのできるその塩を投与することを含む哺乳動物における偏頭痛の治療方法であって、前記2種類の活性成分(a)及び(b)を、その2種類の活性薬剤の組み合わせが偏頭痛の治療に有効な量で投与する、前記治療方法。
(2)前記NK−1レセプターアンタゴニストが請求項6に記載の式(XX)で表される化合物又は薬剤学的に許容することのできるその塩である、前記(1)に記載の方法。
(3)前記NK−1レセプターアンタゴニスト又は薬剤学的に許容することのできるその塩が請求項2に記載の式(I)で表される化合物又は薬剤学的に許容することのできるその塩である、前記(1)に記載の方法。
【0052】(4)エレトリプタン又は薬剤学的に許容することのできるエレトリプタンの塩、及びNK−1レセプターアンタゴニスト又は薬剤学的に許容することのできるその塩を同じ投与形態の一部として投与する、前記(1)に記載の方法。
(5)前記NK−1レセプターアンタゴニストが請求項3に記載の式(XIa)で表される化合物又は薬剤学的に許容することのできるその塩である、前記(1)に記載の方法。
(6)前記NK−1レセプターアンタゴニストが請求項5に記載の式(XIX)で表される化合物又は薬剤学的に許容することのできるその塩である、前記(1)に記載の方法。
(7)前記NK−1レセプターアンタゴニストが請求項3に記載の式(XIb)で表される化合物又は薬剤学的に許容することのできるその塩である、前記(1)に記載の方法。
(8)前記NK−1レセプターアンタゴニストが請求項4に記載の式(VIII)で表される化合物又は薬剤学的に許容することのできるその塩である、前記(1)に記載の方法。
【0053】(9)エレトリプタン又は薬剤学的に許容することのできるエレトリプタンの塩、及びNK−1レセプターアンタゴニストを、分割して投与される活性成分の組合せが偏頭痛の治療又は予防に有効にする投与養生法に従って投与する、前記(1)に記載の方法。
(10)前記NK−1レセプターアンタゴニストを一日当たり約5〜約200mgの量で投与し、そしてエレトリプタン又は薬剤学的に許容することのできるその塩を一日当たり約0.1〜約400mgの量で投与する、前記(1)に記載の方法。
(11)前記方法において使用されるNK−1レセプターアンタゴニスト又は薬剤学的に許容することのできるその塩が、本明細書及び前項(10) に記載の定義のとおりであるが、但しX1、X2、又はX3の何れもフッ素化されたアルコキシ基でない場合は、R1、R3、R4、R5、R6、R7、及びR13の少なくとも1つがフッ素化されたアルコキシ基で置換されたアリール基であるものとする式(I)で表される化合物、並びにそれらの薬剤学的に許容することのできる塩である、前記(10)に記載の方法。




 

 


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