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発明の名称 糖尿病性合併症治療用のアルドース還元酵素阻害剤と抗高血圧剤の組合せ
発行国 日本国特許庁(JP)
公報種別 公開特許公報(A)
公開番号 特開2001−163805(P2001−163805A)
公開日 平成13年6月19日(2001.6.19)
出願番号 特願2000−369434(P2000−369434)
出願日 平成12年12月5日(2000.12.5)
代理人 【識別番号】100092783
【弁理士】
【氏名又は名称】小林 浩
発明者 バナバラ ラクシュマン マイラリ
要約 目的


構成
特許請求の範囲
【請求項1】 アルドース還元酵素阻害剤(ARI)、そのプロドラッグ又は前記ARI若しくは前記プロドラッグの薬学的に許容される塩と、抗高血圧剤、そのプロドラッグ又は前記抗高血圧剤若しくは前記プロドラッグの薬学的に許容される塩と、前記抗高血圧剤がACE阻害剤ではないという条件で、薬学的に許容される担体、賦形剤又は希釈剤とを含む医薬組成物。
【請求項2】 前記ARIが、フィダレスタット、エパルレスタット、ミナルレスタット、SPR−210、ゼナラスタット若しくはゾポールレスタット、それらのプロドラッグ又は前記ARI若しくは前記プロドラッグの薬学的に許容される塩である請求項1に記載の組成物。
【請求項3】 前記ARIが、ゾポールレスタット、そのプロドラッグ又はゾポールレスタット若しくは前記プロドラッグの薬学的に許容される塩である請求項2に記載の組成物。
【請求項4】 前記抗高血圧剤が、カルシウムチャネル遮断薬、A−IIアンタゴニスト、利尿剤、中性エンドペプチダーゼ阻害剤、ベータ−アドレナリン作動性受容体遮断薬又はアルファ−アドレナリ作動性受容体遮断薬、前記抗高血圧剤のプロドラッグ又は前記抗高血圧剤若しくは前記プロドラッグの薬学的に許容される塩である請求項1に記載の組成物。
【請求項5】 前記抗高血圧剤が、カルシウムチャネル遮断薬であって、該カルシウムチャネル遮断薬が、ベラパミル、ジルチアゼム、ミベフラジル、イスラジピン、ラシジピン、ニカルジピン、ニフェジピン、アムロジピン、ニモジピン、ニソルジピン、ニトレンジピン又はフェロジピン、前記カルシウムチャネル遮断薬のプロドラッグ又は前記カルシウムチャネル遮断薬若しくは前記プロドラッグの薬学的に許容される塩である請求項4に記載の組成物。
【請求項6】 前記カルシウム遮断薬が、フェロジピン、アムロジピン、ニフェジピン、前記カルシウムチャネル遮断薬のプロドラッグ又は前記カルシウムチャネル遮断薬若しくは前記プロドラッグの薬学的に許容される塩である請求項5に記載の組成物。
【請求項7】 前記ARIが、フィダレスタット、エパルレスタット、ミナルレスタット、SPR−210、ゼナラスタット若しくはゾポールレスタット、それらのプロドラッグ又は前記ARI若しくは前記プロドラッグの薬学的に許容される塩である請求項6に記載の組成物。
【請求項8】 前記ARIが、ゾポールレスタット、そのプロドラッグ又はゾポールレスタット若しくは前記プロドラッグの薬学的に許容される塩である請求項7に記載の組成物。
【請求項9】 前記抗高血圧剤が、A−IIアンタゴニストであって、該AIIアンタゴニストが、ロサルタン、イルベサルタン若しくはバルサルタン、前記A−IIアンタゴニストのプロドラッグ又は前記A−IIアンタゴニスト若しくは前記プロドラッグの薬学的に許容される塩である請求項4に記載の組成物。
【請求項10】 前記ARIが、フィダレスタット、エパルレスタット、ミナルレスタット、SPR−210、ゼナラスタット若しくはゾポールレスタット、それらのプロドラッグ又は前記ARI若しくは前記プロドラッグの薬学的に許容される塩である請求項9に記載の組成物。
【請求項11】 前記ARIが、ゾポールレスタット、そのプロドラッグ又はゾポールレスタット若しくは前記プロドラッグの薬学的に許容される塩である請求項10に記載の組成物。
【請求項12】 前記抗高血圧剤が利尿剤であって、該利尿剤が、アミロリド、ベンドロフルメサイアザイド、前記利尿剤のプロドラッグ又は前記利尿剤若しくは前記プロドラッグの薬学的に許容される塩である請求項4に記載の医薬組成物。
【請求項13】 前記ARIが、フィダレスタット、エパルレスタット、ミナルレスタット、SPR−210、ゼナラスタット若しくはゾポールレスタット、それらのプロドラッグ又は前記ARI若しくは前記プロドラッグの薬学的に許容される塩である請求項12に記載の組成物。
【請求項14】 前記ARIが、ゾポールレスタット、そのプロドラッグ又はゾポールレスタット若しくは前記プロドラッグの薬学的に許容される塩である請求項13に記載の組成物。
【請求項15】 前記抗高血圧剤がベータ−アドレナリン作動性受容体遮断薬であって、該ベータ−アドレナリン受容体遮断薬がカルベジオール、そのプロドラッグ又はその若しくは前記プロドラッグの薬学的に許容される塩である請求項4に記載の組成物。
【請求項16】 前記ARIが、フィダレスタット、エパルレスタット、ミナルレスタット、SPR−210、ゼナラスタット若しくはゾポールレスタット、それらのプロドラッグ又は前記ARI若しくは前記プロドラッグの薬学的に許容される塩である請求項15に記載の組成物。
【請求項17】 前記ARIが、ゾポールレスタット、そのプロドラッグ又はゾポールレスタット若しくは前記プロドラッグの薬学的に許容される塩である請求項16に記載の組成物。
【請求項18】 前記抗高血圧剤が、アルファ−アドレナリ作動性受容体遮断薬であって、該アルファ−アドレナリン作動性受容体遮断薬が、ドキサゾシン、プラゾシン、トリマゾシン、前記アルファ−アドレナリン作動性受容体遮断薬のプロドラッグ又は前記アルファ−アドレナリン作動性遮断薬若しくは前記プロドラッグの薬学的に許容される塩である請求項4に記載の医薬組成物。
【請求項19】 前記ARIが、フィダレスタット、エパルレスタット、ミナルレスタット、SPR−210、ゼナラスタット若しくはゾポールレスタット、それらのプロドラッグ又は前記ARI若しくは前記プロドラッグの薬学的に許容される塩である請求項18に記載の組成物。
【請求項20】 前記ARIが、ゾポールレスタット、そのプロドラッグ又はゾポールレスタット若しくは前記プロドラッグの薬学的に許容される塩である請求項19に記載の組成物。
【請求項21】 前記抗高血圧剤が中性エンドペプチダーゼ阻害剤であって、該中性エンドペプチダーゼ阻害剤が、カンドキサトリル、カンドキサトリラート、サムイパトリラート又はオマパトリラート、それらのプロドラッグ又は前記中性エンドペプチダーゼ阻害剤若しくは前記プロドラッグの薬学的に許容される塩である請求項4に記載の組成物。
【請求項22】 前記ARIが、フィダレスタット、エパルレスタット、ミナルレスタット、SPR−210、ゼナラスタット若しくはゾポールレスタット、そのプロドラッグ又は前記ARI若しくは前記プロドラッグの薬学的に許容される塩である請求項21に記載の組成物。
【請求項23】 前記ARIが、ゾポールレスタット、そのプロドラッグ又はゾポールレスタット若しくは前記プロドラッグの薬学的に許容される塩である請求項22に記載の組成物。
【請求項24】 哺乳動物における糖尿病性合併症を治療する方法であって、前記哺乳動物に請求項1に記載の医薬組成物を投与することを含む方法。
【請求項25】 前記抗高血圧剤が、カルシウムチャネル遮断薬、A−IIアンタゴニスト、利尿剤、ベータ−アドレナリン作動性受容体遮断薬又はアルファ−アドレナリ作動性受容体遮断薬、前記薬剤のいずれか又は前記薬剤のいずれかのプロドラッグ若しくは前記塩の薬学的に許容される塩である請求項24に記載の方法。
【請求項26】 前記ARIが、フィダレスタット、エパルレスタット、ミナルレスタット、SPR−210、ゼナラスタット若しくはゾポールレスタット、それらのプロドラッグ又は前記ARI若しくは前記プロドラッグの薬学的に許容される塩である請求項25に記載の方法。
【請求項27】 前記ARIが、ゾポールレスタット、そのプロドラッグ又はゾポールレスタット若しくは前記プロドラッグの薬学的に許容される塩である請求項26に記載の組成物。
【請求項28】 前記糖尿病性合併症が糖尿病性神経症である請求項27に記載の方法。
【請求項29】 前記糖尿病性合併症が糖尿病性腎症である請求項27に記載の方法。
【請求項30】 前記糖尿病性合併症が糖尿病性心筋症である請求項27に記載の方法。
【請求項31】 前記糖尿病性合併症が糖尿病性網膜症である請求項27に記載の方法。
【請求項32】 前記糖尿病性合併症が糖尿病性白内障である請求項27に記載の方法。
【請求項33】 前記糖尿病性合併症が糖尿病性心筋梗塞である請求項27に記載の方法。
【請求項34】 哺乳動物における糖尿病性合併症を治療する方法であって、ARI、そのプロドラッグ又は前記ARI若しくは前記プロドラッグの薬学的に許容される塩と、抗高血圧剤、そのプロドラッグ又は前記抗高血圧剤がACE阻害剤ではないという条件で、前記抗高血圧剤若しくは前記プロドラッグの薬学的に許容される塩を前記哺乳動物に投与することを含む方法。
【請求項35】 前記抗高血圧剤が、カルシウムチャネル遮断薬、A−IIアンタゴニスト、利尿剤、中性エンドペプチダーゼ阻害剤、ベータ−アドレナリン作動性受容体遮断薬又はアルファ−アドレナリ作動性受容体遮断薬、前記抗高血圧剤のいずれか又は前記薬剤のいずれかのプロドラッグ若しくは前記塩の薬学的に許容される塩である請求項34に記載の方法。
【請求項36】 前記ARIが、フィダレスタット、エパルレスタット、ミナルレスタット、SPR−210、ゼナラスタット若しくはゾポールレスタット、そのプロドラッグ又は前記ARI若しくは前記プロドラッグの薬学的に許容される塩である請求項35に記載の方法。
【請求項37】 前記ARIが、ゾポールレスタット、そのプロドラッグ又はゾポールレスタット若しくは前記プロドラッグの薬学的に許容される塩である請求項36に記載の方法。
【請求項38】 ARI、そのプロドラッグ又は前記ARI若しくは前記プロドラッグの薬学的に許容される塩と抗高血圧剤、そのプロドラッグ又は前記抗高血圧剤の薬学的に許容される塩が別々に投与される請求項35に記載の方法。
【請求項39】 ARI、そのプロドラッグ又は前記ARI若しくは前記プロドラッグの薬学的に許容される塩と抗高血圧剤、そのプロドラッグ又は前記抗高血圧剤の薬学的に許容される塩がいっしょに投与される請求項35項に記載の方法。
【請求項40】 キットであって、a) アルドース還元酵素阻害剤(ARI)、そのプロドラッグ又は前記ARI若しくは前記プロドラッグの薬学的許容される塩及び薬学的に許容される担体、賦形剤又は希釈剤を含む第1の単位剤形と、b) 抗高血圧剤、そのプロドラッグ又は前記抗高血圧剤若しくは前記プロドラッグの薬学的に許容される塩、及び前記抗高血圧剤がACE阻害剤ではないという条件で、薬学的に許容される担体、賦形剤又は希釈剤を含む第2の単位剤形と、c) 容器とを含むキット。
【請求項41】 前記抗高血圧剤が、カルシウムチャネル遮断薬、A−IIアンタゴニスト、利尿剤、中性エンドペプチダーゼ阻害剤、ベータ−アドレナリン作動性受容体遮断薬又はアルファ−アドレナリ作動性受容体遮断薬、前記抗高血圧剤のいずれか又は前記薬剤のいずれかのプロドラッグ若しくは前記塩の薬学的に許容される塩である請求項40に記載のキット。
【請求項42】 前記ARIが、フィダレスタット、エパルレスタット、ミナルレスタット、SPR−210、ゼナラスタット若しくはゾポールレスタット、そのプロドラッグ又は前記ARI若しくは前記プロドラッグの薬学的に許容される塩である請求項41に記載のキット。
【請求項43】 前記ARIが、ゾポールレスタット、そのプロドラッグ又はゾポールレスタット若しくは前記プロドラッグの薬学的に許容される塩である請求項42に記載のキット。
発明の詳細な説明
【0001】
【発明の属する技術分野】本発明は、アルドース還元酵素阻害剤(ARI)、そのプロドラッグ又は前記ARI若しくは前記プロドラッグの薬学的に許容される塩と、抗高血圧剤、そのプロドラッグ又は前記抗高血圧剤若しくは前記プロドラッグの薬学的に許容される塩とを含む方法、医薬組成物及びキットに関する。さらに、本発明は、糖尿病性神経症、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、心筋梗塞、白内障及び糖尿病性心筋症など糖尿病性合併症の治療のために、上記の医薬組成物を用いる方法に関する。
【0002】
【従来の技術】アルドース還元酵素阻害剤は、ヒト及び他の動物におけるグルコースやガラクトースなどアルドースの、ソルビトールやガラクチトールなど対応するポリオールへの還元を調節する主因であるアルドース還元酵素の活性を阻害することにより作用する。このようにして、ガラクトース血症対象の水晶体におけるガラクチトールや、さまざまな糖尿病対象の水晶体、末梢神経索及び腎におけるソルビトールのそれぞれ望ましくない蓄積が予防又は軽減される。したがって、アルドース還元酵素阻害剤は、特定の糖尿病合併症、例えば、糖尿病神経障害、糖尿病腎症、糖尿病心筋症、心筋梗塞、白内障及び糖尿病網膜症をコントロールするために治療上の価値がある。
【0003】抗高血圧剤として活性を有する数クラスの化合物が知られている。これらの中には、カルシウムチャネル遮断薬、A−IIアンタゴニスト、利尿剤、ベータ−アドレナリン作動性受容体遮断薬、中性エンドペプチダーゼ阻害剤、血管拡張薬及びアルファ−アドレナリ作動性受容体遮断薬が含まれる。1999年1月21日に発行された国際特許出願第WO99/02189号は、糖尿病性神経症、糖尿病性腎症及び糖尿病性網膜症など糖尿病性合併症を治療するアルドース還元酵素阻害剤と組合せたACE阻害剤の使用を開示している。
【0004】
【発明が解決しようとする課題】本発明は、アルドース還元酵素阻害剤(ARI)、そのプロドラッグ又は前記ARI若しくは前記プロドラッグの薬学的に許容される塩と、抗高血圧剤、そのプロドラッグ又は前記抗高血圧剤若しくは前記プロドラッグの薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体、賦形剤又は希釈剤とを含む医薬組成物に関する。
【0005】本発明は、哺乳動物における糖尿病性合併症を治療する方法であって、以下に記載されている医薬組成物を前記哺乳動物に投与することを含む方法にも関する。さらに詳しくは、例えば、糖尿病性神経症、糖尿病性腎症、糖尿病性心筋症、心筋梗塞、白内障及び糖尿病性網膜症などの糖尿病性合併症を、本発明の方法により治療することができる。
【0006】本発明は、哺乳動物における糖尿病性合併症を治療する方法であって、ARI、そのプロドラッグ又は前記ARI若しくは前記プロドラッグの薬学的に許容される塩、及び抗高血圧剤、そのプロドラッグ又は前記抗高血圧剤若しくは前記プロドラッグの薬学的に許容される塩を、前記哺乳動物に投与することを含む方法にも関する。
【0007】本発明は特に、ARI、そのプロドラッグ又は前記ARI若しくは前記プロドラッグの薬学的に許容される塩、及び抗高血圧剤、そのプロドラッグ又は前記抗高血圧剤若しくは前記プロドラッグの薬学的に許容される塩を別々に投与する方法に関する。
【0008】本発明は特に、ARI、そのプロドラッグ又は前記ARI若しくは前記プロドラッグの薬学的に許容される塩、及び抗高血圧剤、そのプロドラッグ又は前記抗高血圧剤若しくは前記プロドラッグの薬学的に許容される塩をいっしょに投与する方法にも関する。
【0009】本発明は、キットであって、a) アルドース還元酵素阻害剤(ARI)、そのプロドラッグ又は前記ARI若しくは前記プロドラッグの薬学的許容される塩及び薬学的に許容される担体、賦形剤又は希釈剤を含む第1の単位剤形と、b) 抗高血圧剤、そのプロドラッグ又は前記抗高血圧剤若しくは前記プロドラッグの薬学的に許容される塩、及び前記抗高血圧剤がACE阻害剤ではないという条件で、薬学的に許容される担体、賦形剤又は希釈剤を含む第2の単位剤形と、c) 容器とを含むキットにも関する。
【0010】
【課題を解決するための手段】本発明の組成物、方法及びキットにおいて、前記ARIは、フィダレスタット、エパルレスタット、ミナルレスタット、SPR−210、ゼナラスタット若しくはゾポールレスタット、そのプロドラッグ又は前記ARI若しくは前記プロドラッグの薬学的に許容される塩であることが好ましい。前記ARIは、ゾポールレスタット、そのプロドラッグ又はゾポールレスタット若しくは前記プロドラッグの薬学的に許容される塩であることが特に好ましい。
【0011】本発明の組成物、方法及びキットにおいて、前記抗高血圧剤は、以下のクラスの抗高血圧剤、すなわち、カルシウムチャネル遮断薬、A−IIアンタゴニスト、利尿剤、エンドペプチダーゼ阻害剤、ベータ−アドレナリン作動性受容体遮断薬及びアルファー−アドレナリン作動性受容体遮断薬から選択される化合物であることが好ましい。
【0012】好ましいカルシウムチャネル遮断薬としては、ベラパミル、ジルチアゼム、ミベフラジル、イスラジピン、ラシジピン、ニカルジピン、ニフェジピン、アムロジピン、ニモジピン、ニソルジピン、ニトレンジピン及びフェロジピン、それらのプロドラッグ及び前記カルシウムチャネル遮断薬並びに前記プロドラッグの薬学的に許容される塩が挙げられる。特に好ましいカルシウムチャネル遮断薬としては、ニフェジピン、アムロジピン及びフェロジピン、それらのプロドラッグ及び前記カルシウムチャネル遮断薬並びに前記プロドラッグの薬学的に許容される塩が挙げられる。
【0013】好ましいA−IIアンタゴニストとしては、ロサルタン、イルベサルタン及びバルサルタン、それらのプロドラッグ及び前記A−IIアンタゴニスト並びに前記プロドラッグの薬学的に許容される塩が挙げられる。
【0014】好ましい利尿剤としては、アミロリド、ベンドロフルメチアザイド、前記利尿剤のプロドラッグ及び前記利尿剤並びに前記プロドラッグの薬学的に許容される塩が挙げられる。
【0015】エンドペプチダーゼ阻害剤は、中性エンドペプチダーゼ阻害剤又は二重ACE阻害剤/中性エンドペプチダーゼ阻害剤であってもよい。好ましい中性エンドペプチダーゼ阻害剤としては、カンドキサトリル及びカンドキサトリラート、それらのプロドラッグ及び前記中性エンドペプチダーゼ阻害剤並びに前記プロドラッグの薬学的に許容される塩が挙げられる。好ましい二重ACE阻害剤/中性エンドペプチダーゼ阻害剤としては、サムパトリラート及びオマパトリラート、それらのプロドラッグ及び前記二重ACE阻害剤/中性エンドペプチダーゼ阻害剤並びに前記プロドラッグの薬学的に許容される塩が挙げられる。オマパトリラートは、バソペプチダーゼ阻害剤としても周知である。
【0016】好ましいベータ−アドレナリン作動性受容体遮断薬は、カルベジロール、そのプロドラッグ及び前記ベータ−アドレナリン作動性受容体遮断薬並びに前記プロドラッグの薬学的に許容される塩である。
【0017】好ましいアルファ−アドレナリン作動性受容体遮断薬としては、ドキサゾシン、プラゾシン、トリマゾシン、それらのプロドラッグ及び前記アルファ−アドレナリン作動性受容体遮断薬並びに前記プロドラッグの薬学的に許容される塩が挙げられる。
【0018】
【発明の実施の形態】本発明の方法、組成物及びキットは、糖尿病性神経症、糖尿病性腎症、糖尿病性心筋症、心筋梗塞、白内障及び糖尿病性網膜症を含むがこれらに限定されない糖尿病性合併症を治療するために有用である。
【0019】本明細書中で用いられる“治療すること(treating)”という用語は、“治療すること”という用語が適用される障害又は状態、若しくはそのような障害又は状態の1つ又はそれ以上のいずれかの進行を遅延、停止又は好転させること、若しくは緩和又は予防することを指す。本明細書中で用いられる“治療(treatment)”という用語は、“治療すること”という用語が上記で定義された通りに、障害、症状又は状態を治療することの活動を指す。
【0020】アルドース還元酵素阻害剤はどれでも本発明の医薬組成物、方法及びキットに使用することができる。アルドース還元酵素阻害剤という用語は、アルドース還元酵素により触媒されるグルコースからソルビトールの生体変換を阻害する化合物を指す。このような阻害は、標準アッセイ(J. Malone, Diabetes, 29:861-864, 1980. “赤血球ソルビトール、糖尿病コントロールの指示薬”)に従って当業者には容易に測定される。以下の特許及び特許出願は、それぞれ本明細書中で参考として完全に援用されているが、本発明の組成物、方法及びキットにおいて使用できるアルドース還元酵素阻害剤を例示するとともに、そのようなアルドース還元酵素阻害剤を調製する方法を指す: 米国特許第4,251,528号;米国特許第4,600,724号;米国特許第4,464,382号;米国特許第4.791126号;米国特許第4,831,045号;米国特許第4,734,419号;米国特許第4,883,800号;米国特許第4,883,410号;米国特許第4,883,410号;米国特許第4,771,050号;米国特許第5,252,572号;米国特許第5,270,342号;米国第5,430,060号;米国特許第4,130,714号;米国特許第4,540,704号;米国特許第4,438,272号;米国特許第4,436,745号;米国特許第4,438,272号;米国特許第4,436,745号;米国特許第4,438,272号;米国特許第4,436,745号;米国特許第4,438,272号;米国特許第4,980,357号;米国特許第5,066,659号;米国特許第5,447,946号;米国特許第5,037,831号。
【0021】種々のアルドース還元酵素阻害剤が以下に具体的に記載され、参照されているが、他のアルドース還元酵素阻害剤が当業者には周知であろう。また、一般的な化学名USAN又は他の表示がある場合は、化合物が記載されている適切な特許文献と共にそれらを括弧内に示す。
【0022】したがって、本発明の組成物、方法及びキットに有用なアルドース還元酵素阻害剤の例は以下の通りである。
【0023】1. 3−(4−ブロモ−2−フルオロベンジル)−3,4−ジヒドロ−4−オキソ−1−フタラジン酢酸(ポナルレスタット、US4,251,528);
2. N−[[(5−トリフルオロメチル)−6−メトキシ−1−ナフタレニル]チオキソメチル]−N−メチルグリシン(トルレスタット、US4,600,724);
3. 5−[(Z,E)−β−メチルシンナミリデン]−4−オキソ−2−チオキソ−3−チアゾリデン酢酸(エパルレスタット、US4,464,382、US4,791,126、US4,831,045);
4. 3−(4−ブロモ−2−フルオロベンジル)−7−クロロ−3,4−ジヒドロ−2,4−ジオキソ−1(2H)−キナゾリン酢酸(ゼナレスタット、US4,734,419及び4,883,800);
5. 2R,4R−6,7−ジクロロ−4−ヒドロキシ−2−メチルクロマン−4−酢酸(US4,883,410);
6. 2R,4R−6,7−ジクロロ−6−フルオロ−4−ヒドロキシ−2−メチルクロマン−4−酢酸(US4,883,410);
7. 3,4−ジヒドロ−2,8−ジイソプロピル−3−オキソ−2H−1,4−ベンゾキサジン−4−酢酸(US4,771,050);
8. 3,4−ジヒドロ−3−オキソ−4−[(4,5,7−トリフルオロ−2−ベンゾチアゾリル)メチル]−2H−1,4−ベンゾチアジン−2−酢酸(SPR−210、US5,252,572);
9. N−[3,5−ジメチル−4−[(ニトロメチル)スルホニル]フェニル]−2−メチル−ベンゼンアセトアミド(ZD5522、US5,270,342及びUS5,430,060);
10. (S)−6−フルオロスピロ[クロマン−4,4′−イミダゾリジン]−2,5′−ジオン(ソルビニル、US4,130,714);
11. d−2−メチル−6−フルオロ−スピロ(クロマン−4′,4′−イミダゾリジン)−2′,5′−ジオン(US4,540,704);
12. 2−フルオロ−スピロ(9H−フルオレン−9,4′−イミダゾリジン)−2′,5′−ジオン(US4,438,272);
13. 2,7−ジフルオロ−スピロ(9H−フルオレン−9,4′−イミダゾリジン)−2′,5′−ジオン(US4,436,745、US4,438,272);
14. 2,7−ジフルオロ−5−メトキシ−スピロ(9H−フルオレン−9,4′−イミダゾリジン)−2′,5′−ジオン(US4,436,745、US4,438,272);
15. 7−フルオロ−スピロ(5H−インデノール[1,2−b]ピリジン−5,3′−ピロリジン)−2,5′−ジオン(US4,436,745、US4,438,272);
16. d−シス−6′−クロロ−2′,3′−ジヒドロ−2′−メチル−スピロ−(イミダゾリジン−4,4′,−4′H−ピラノ(2,3−b)ピリジン)−2,5−ジオン(US4,980,357);
17. スピロ[イミダゾリジン−4,5′(6H)−キノリン]−2,5−ジオン−3′−クロロ−7′,8′−ジヒドロ−7′−メチル−(5′−シス)(US5,066,659);
18. (2S,4S)−6−フルオロ−2′,5′−ジオキソスピロ(クロマン−4,4′−イミダゾリジン)−2−カルボキサミド(フィダレスタット、US5,447,946);及び19. 2−[(4−ブロモ−2−フルオロフェニル)メチル]−6−フルオロスピロ[イソキノリン−4(1H)−3′−ピロリジン]−1,2′,3,5′(2H)−テトロン(ミナルレスタット、US5,037,831)。
【0024】他のアルドース還元酵素阻害剤の例は、式A【0025】
【化1】

【0026】(式中、ZはO又はSであり;R1はヒドロキシ、又は生体内で除去されてR1がOHである式Aの化合物を生じる基であり;X及びYは同じ又は異なるものであり、水素、トリフルオロメチル、フルオロ及びクロロから選択される。)で表される化合物及びその薬学的に許容される塩を含む。
【0027】上記グループの化合物の中で好ましい下位グループは、番号1、2、3、4、5、6、9、10及び17の化合物、並びに次の式Aの化合物である:20. 3,4−ジヒドロ−3−(5−フルオロベンゾチアゾール−2−イルメチル)−4−オキソフタラジン−1−イル酢酸[R1=ヒドロキシ;X=F;Y=H];
21. 3−(5,7−ジフルオロベンゾチアゾール−2−イルメチル)−3,4−ジヒドロ−4−オキソフタラジン−1−イル酢酸[R1=ヒドロキシ;X=Y=F];
22. 3−(5−クロロベンゾチアゾール−2−イルメチル)−3,4−ジヒドロ−4−オキソフタラジン−1−イル酢酸[R1=ヒドロキシ;X=Cl;Y=H];
23. 3−(5,7−ジクロロベンゾチアゾール−2−イルメチル)−3,4−ジヒドロ−4−オキソフタラジン−1−イル酢酸[R1=ヒドロキシ;X=Y=Cl];
24. 3,4−ジヒドロ−4−オキソ−3−(5−トリフルオロメチルベンゾオキサゾール−2−イルメチル)フタラジン−1−イル酢酸[R1=ヒドロキシ;X=CF;Y=H];
25. 3,4−ジヒドロ−3−(5−フルオロベンゾオキサゾール−2−イルメチル)−4−オキソフタラジン−1−イル酢酸[R1=ヒドロキシ;X=F;Y=H];
26. 3−(5,7−ジフルオロベンゾオキサゾール−2−イルメチル)−3,4−ジヒドロ−4−オキソフタラジン−1−イル酢酸[R1=ヒドロキシ;X=Y=F];
27. 3−(5−クロロベンゾオキサゾール−2−イルメチル)−3,4−ジヒドロ−4−オキソフタラジン−1−イル酢酸[R1=ヒドロキシ;X=Cl;Y=H];
28. 3−(5,7−ジクロロベンゾオキサゾール−2−イルメチル)−3,4−ジヒドロ−4−オキソフタラジン−1−イル酢酸[R1=ヒドロキシ;X=Y=Cl];及び29. ゾポールレスタット;1−フタルアジン酢酸,3,4−ジヒドロ−4−オキソ−3−[[5−(トリフルオロメチル)−2−ベンゾチアゾリル]メチル]−[R1=ヒドロキシ;X=トリフルオロメチル;Y=H]。
【0028】化合物20〜23及び29では、ZはSである。化合物24〜28では、ZはOである。
【0029】上記の下位グループの中で、化合物20〜29がより好ましく、29が特に好ましい。
【0030】式Aの前記化合物は、US4,939,140に開示された通りに調製される。
【0031】本発明のアルドース還元酵素阻害剤は容易に入手可能であり、又は特に関連特許明細書に照らし、有機合成の在来の方法を用いて当業者により容易に合成することができる。
【0032】本発明に従って使用できる抗高血圧剤は、カルシウムチャネル遮断薬、A−IIアンタゴニスト、利尿剤、ベータ−アドレナリン作動性受容体遮断薬、血管拡張薬及びアルファ−アドレナリン作動性受容体遮断薬を含む、種々のクラスの抗高血圧剤である。
【0033】本発明の範囲内であるカルシウムチャネル遮断薬は、以下のものを含むがこれらに限定されない:米国特許第3,962,238号又は米国再発行出願第30,577号に開示された通りに調製できるベプリジル;米国特許第4,567,175に開示された通りに調製できるクレンチアゼム;米国特許第3,562,257号に開示された通りに調製できるジリタゼム;米国特許第3,262,977に開示された通りに調製できるフェンジリン;米国特許第3,261,859号に開示された通りに調製できるガロパミル;米国特許第4,808,605号に開示された通りに調製できるミベフラジル;米国特許第3,152,173号に開示された通りに調製できるプレニラミン;米国特許第4,786,635号に開示された通りに調製できるセモチアジル;米国特許第3,371,014号に開示された通りに調製できるテロジリン;米国特許第3,261,859号に開示された通りに調製できるベラパミル;米国特許第4,5723,909号に開示された通りに調製できるアムロジピン;米国特許第4,572,909号に開示された通りに調製できるアラニピン;米国特許第4,220,649号に開示された通りに調製できるバルニジピン;欧州特許出願第106,275号に開示された通りに調製できるベニジピン;米国特許第4,672,068号に開示された通りに調製できるシルニジピン;米国特許第4,885,284号に開示された通りに調製できるエフォニジピン;米国特許第4,952,592号に開示された通りに調製できるエルゴジピン;米国特許第4,264,611号に開示された通りに調製できるフェロジピン;米国特許第4,466,972号に開示された通りに調製できるイスラジピン;米国特許第4,801,599号に開示された通りに調製できるラシジピン;米国特許第4,705,797号に開示された通りに調製できるレクラジピン;米国特許第4,892,875号に開示された通りに調製できるマニジピン;米国特許第3,985,758号に開示された通りに調製できるニカルジピン;米国特許第3,485,847号に開示された通りに調製できるニフェジピン;米国特許第4,338,322号に開示された通りに調製できるニルバジピン;米国特許第3,799,934号に開示された通りに調製できるニモジピン;米国特許第4,154,839号に開示された通りに調製できるニソルジピン;米国特許第3,799,934号に開示された通りに調製できるニトレンジピン;米国特許第2,882,271号に開示された通りに調製できるシンナリジン;米国特許第3,773,939号に開示された通りに調製できるフルナリジン;米国特許第3,267,104号に開示された通りに調製できるリドフラジン;米国特許第4,663,325号に開示された通りに調製できるロメリジン;ハンガリー国特許第151,865号に開示された通りに調製できベンシクラン;ドイツ国特許1,265,758号に開示された通りに調製できるエタフェノン;及び英国特許第1,025,578号に開示された通りに調製できるペルヘキシリン。アモルジピンの好ましい塩であるベンゼンスルホン酸アムロジピンは、米国特許第4,879,303号に開示されている。その開示は、本明細書中で参考として援用する。
【0034】本発明の範囲内にあるアンギオテンシン−II受容体アンタゴニスト(A−IIアンタゴニスト)は、以下のものを含むがこれらに限定されない: 米国特許第5,196,444号に開示された通りに調製できるカンデサルタン;米国特許第5,185,351号に開示された通りに調製できるエプロサルタン;米国特許第5,270,317号に開示された通りに調製できるイルベサルタン;米国特許第5,138,069号に開示された通りに調製できるロサルタン;及び米国特許第5,399,578号に開示された通りに調製できるベルサルタン。それらの開示は、本明細書中で参考として援用する。
【0035】本発明の範囲内にあるベータ−アドレナリン作動性受容体遮断薬(ベータ−すなわちβ−遮断薬)は、以下のものを含むがこれらに限定されない:米国特許第3,857,952号に開示された通りに調製できるアセブトロール;オランダ国特許第6,605,692号に開示された通りに調製できるアルプレノロール;米国特許第4,217,305号に開示された通りに調製できるアモスラロール;米国特許第3,932,400号に開示された通りに調製できるアロチノロール;米国特許第3,663,607号又は第3,836,671号に開示された通りに調製できるアテノロール;米国特許第3,853,923号に開示された通りに調製できるベフノロール;米国特許第4,252,984号に開示された通りに調製できるベタキソロール;米国特許第3,857,981号に開示された通りに調製できるベバントロール;米国特許第4,171,370号に開示された通りに調製できるビソプロロール;米国特許第4,340,541号に開示された通りに調製できるボピンドロール;米国特許第3,663,570号に開示された通りに調製できるブクモロール;米国特許第3,723,476号に開示された通りに調製できるブフェントロール;米国特許第3,929,836号に開示された通りに調製できるブフラロール;米国特許第3,940,489号及び3,961,071号に開示された通りに調製できるブニトロロール;米国特許第3,309,406号に開示された通りに調製できるブフランドロール;フランス国特許第1,390,056号に開示された通りに調製できる塩酸ブトリジン;米国特許第4,252,825号に開示された通りに調製できるブトフィロロール;ドイツ国特許第2,240,599号に開示された通りに調製できるカラゾロール;米国特許第3,910,924号に開示された通りに調製できるカルテオロール;米国特許第4,503,067号に開示された通りに調製できるカルベジオール;米国特許第4,034,009号に開示された通りに調製できるセリプロロール;米国特許第4,059,622号に開示された通りに調製できるセタモロール;ドイツ国特許第2,213,044号に開示された通りに調製できるクラノロール;クリフトンら、Journal of Medicina Chemistry,1982,670に開示された通りに調製できるジレバロール;欧州特許出願第41,491号に開示された通りに調製できるエパノロール;米国特許第4,045,482号に開示された通りに調製できるインデノロール;米国特許第4,012,444号に開示された通りに調製できるラベタロール;米国特許第4,463,176号に開示された通りに調製できるレボブノロール;シーマンら、Helv.Chim.Acta,1971,241に開示された通りに調製できるメピンドロール;チェコスロヴァキア国特許出願第128,471号に開示された通りに調製できるメチプラノロール;米国特許第3,873,600号に開示された通りに調製できるメトプロロール;米国特許第3,501,769号に開示された通りに調製できるモプロロール;米国特許第3,935,267号に開示された通りに調製できるナドロール;米国特許第3,819,702号に開示された通りに調製できるナドキソロール;米国特許第4,654,362号に開示された通りに調製できるネビバロール;米国特許第4,394,382号に開示された通りに調製できるニプラジロール;英国特許第1,077,603号に開示された通りに調製できるオキシプレノロール;米国特許第3,551,493号に開示された通りに調製できるペルブトロール;スイス国特許第469,002号及び第472,404号に開示された通りに調製できるピンドロール;米国特許第3,408,387号に開示された通りに調製できるプラクトロール;英国特許第909,357号に開示された通りに調製できるプロネタロール;米国特許第3,337,628号及び第3,520,919号に開示された通りに調製できるプロプラノロール;ウロスら、Journal of Medicinal Chemistry,966,88に開示された通りに調製できるソタロール;ドイツ国特許第2,728,641号に開示された通りに調製できるスフィナロール;米国特許第3,935,259号及び第4,038,313号に開示された通りに調製できるタリンドール;米国特許第3,960,891号に開示された通りに調製できるテトラトロール;米国特許第4,129,565号に開示された通りに調製できるチリソロール;米国特許第3,655,663号に開示された通りに調製できるチモロール;米国特許第3,432,545号に開示された通りに調製できるトリプロロール;及び米国特許第4,018,824号に開示された通りに調製できるキシベノロール。それらの開示は、本明細書中で参考として援用する。
【0036】本発明の範囲内にあるエンドペプチダーゼ阻害剤は、欧州特許出願第EP 358398号に開示された通りに調製できるサムパトリラート;欧州特許出願第EP 274234号に開示された通りに調製できるカンドキサトリル及びカンドキサロリラート;及び米国特許第5,508,272号に開示された通りに調製できるオマパトリラートを含むがこれらに限定されない。それらの開示は、本明細書中で参考として援用する。
【0037】本発明の範囲内にあるアルファ−アドレナリン作動性受容体遮断薬(アルファ−すなわちα−遮断薬)は以下のものを含むがこれらに限定されない:米国特許第4,217,307号に開示された通りに調製できるアモスラロール;米国特許第3,932,400号に開示された通りに調製できるアロチノロール;米国特許第4,252,721号に開示された通りに調製できるダピプラゾール;米国特許第4,188,390号に開示された通りに調製できるドキサゾシン;米国特許第3,399,192号に開示された通りに調製できるフェンスピリド;米国特許第3,527,761号に開示された通りに調製できるインドラミン;上記に開示された通りに調製できるラベトロール;米国特許第3,997,666号に開示された通りに調製できるナフトピジル;米国特許第3,228,943号に開示された通りに調製できるニセルゴリン;米国特許第3,511,836号に開示された通りに調製できるプラゾシン;米国特許第4,703,063号に開示された通りに調製できるタムスロシン;米国特許第2,161,938号に開示された通りに調製できるタラゾリン;米国特許第3,669,968号に開示された通りに調製できるトリマゾシン;及び当業者には公知の方法に従って天然源から分離されるヨヒムビン。それらの開示は、本明細書中で参考として援用する。
【0038】本明細書中で用いられる“血管拡張薬”という用語は、脳血管拡張薬、冠動脈血管拡張薬及び末梢血管拡張薬を含むことを意味する。本発明の範囲内にある脳血管拡張薬は以下のものを含むがこれらに限定されない:上記に開示されている通りに調製できるベンシクラン;ケネディら、Journal of theAmerican Chemical Society.95577,250に開示された通りに天然源から分離でき、又はケネディ、Journal of Biological Chemistry,195622,185に開示された通りに合成できるシチコリン;米国特許第3,663,597号に開示された通りに調製できるシクランデレート;ドイツ国特許第1,910,481号に開示された通りに調製できるシクロニケート;英国特許第862,248号に開示された通りに調製できるジクロロ酢酸ジイソプロピラミン;ハーマンら、Journal of the American Chemical Society,197910,1540に開示された通りに調製できるエブルナモニン;米国特許第4,678,783号に開示された通りに調製できるファスジル;米国特許第3,818,021号に開示された通りに調製できるフェノキセジル;米国特許第3,773,939号に開示された通りに調製できるフルナリジン;米国特許第3,850,941号に開示された通りに調製できるイブジラスト;米国特許第3,509,164号に開示された通りに調製できるイフェンプロジル;米国特許第4,663,325号に開示された通りに調製できるロメリジン;米国特許第3,334,096号に開示された通りに調製できるナフロニル;ブリックら、Journal of the American Chemical Society,194264,1722に開示された通りに調製できるニカメテート;米国特許第3,799,934号に開示された通りに調製できるニモジピン;ゴールドベルク、Chem,Prod.Chem.NEWS,195417,371において検討された通りに調製できるパパベリン;ドイツ国特許第860,217号に開示された通りに調製できるペンチフィリン;米国特許第3,563,997号に開示された通りに調製できるチノフェドリン;米国特許第3,770,724号に開示された通りに調製できるビンカミン;米国特許第4,035,750号に開示された通りに調製できるビンポセチン;及び米国特許第2,500,444号に開示された通りに調製できるビクイジル。それらの開示は、本明細書中で参考として援用する。
【0039】本発明の範囲内にある冠動脈血管拡張薬は以下のものを含むがこれらに限定されない:米国特許第3,010,965号に開示された通りに調製できるアモトリフェン;J.Chem.SOC.1958.2426に開示された通りに調製できるベンダゾール;米国特許第3,355,463号に開示された通りに調製できる半コハク酸ベンフロジル;米国特許第3,012,042号に開示された通りに調製できるベンジダロン;英国特許第740,932号に開示された通りに調製できるクロラシジン;米国特許第3,282,938号に開示された通りに調製できるクロモナール;英国特許第1,160,925号に開示された通りに調製できるゥロベンフラール;当業者には公知の方法に従ってプロパネジオールから調製できるクロニトレート、例えば、Annalen、1870,155,165を参照;米国特許第4,452,811号に開示された通りに調製できるクロリクロメン;米国特許第3,532,685号に開示された通りに調製できるジラゼップ;英国特許第807,826号に開示された通りに調製できるジピリダモール;ドイツ国特許第2,521,113号に開示された通りに調製できるドロプレニラミン;英国特許第803,372号及び第824,547号に開示された通りに調製できるエフロキサーテ;当業者には公知の方法に従ってエリトリトールのニトロ化により調製できる四硝酸エリトリチル;ドイツ国特許第1,265,758号に開示された通りに調製できるエタフェノン;米国特許第3,262,977号に開示された通りに調製できるフェンジリン;ドイツ国特許第2,020,464号に開示された通りに調製できるフロレジル;ソ連国特許第115,905号に開示された通りに調製できるガングレフェン;米国特許第2,357,985号に開示された通りに調製できるヘキセストロール;米国特許第3,267,103号に開示された通りに調製できるヘキソベンジン;スウェーデン国特許第168,308号に開示された通りに調製できるイトラミントシラート;ベクスターら、Joumal of the ChemicalSociety,1949,S30に記載されたとおりに調製できるクヘリン;米国特許第3,267,104号に開示された通りに調製できるリドフラジン;当業者には公知の方法に従ってマニトールのニトロ化により調製できる六硝酸マニトール;米国特許第3,119,826号に開示された通りに調製できるメジバジン;ニトログリセリン;当業者には公知の方法に従ってペンチニトロールのニトロ化によりできる四酢酸ペンタエリトリトール;ドイツ国特許第638,422−3号に開示された通りに調製できるペントリニトロール;上記に開示された通りに調製できるペルヘキシリン;米国特許第3,350,400号に開示された通りに調製できるピメフィリン;米国特許第3,152,173号に開示された通りに調製できるプレニラミン;フランス国特許第1,103,113号に開示された通りに調製できる硝酸プロパチル;東ドイツ国特許第55,956号に開示された通りに調製できるトラピジル;米国特許第2,769,015号に開示された通りに調製できるトリクロミル;米国特許第3,262,852号に開示された通りに調製できるトリメタジジン;当業者には公知の方法に従って、トリエタノラミンのニトロ化後にリン酸による沈降により調製できるリン酸トロルニトレート;米国特許第2,816,118及び第2,980,699号に開示された通りに調製できるビスナジン。それらの開示は、本明細書中で参考として援用する。
【0040】本発明の範囲内にある末梢血管拡張薬は以下のものを含むがこれらに限定されない:米国特許第2,970,082号に開示された通りに調製できるニコチン酸アルミニウム;コリガンら、Journal of the American Chemical Society,194567,1894に開示された通りに調製できるバメタン;上記に開示された通りに調製できるベンシクラン;ウェイターら、Journal of the American Chemical Society,194163,2771に開示された通りに調製できるベタヒスチン;ハンブルグら、Arch.Biochem.Biophys.,19576,252に開示された通りに調製できるブラジキニン;米国特許第4,146,643号に開示された通りに調製できるブロビカミン;米国特許第3,542,870号に開示された通りに調製できるブフェニオーデ;米国特許第3,895,030号に開示された通りに調製できるブフロメジル;米国特許第3,338,899号に開示された通りに調製できるブタラミン;フランス国特許第1,460,571号に開示された通りに調製できるセチエジル;ドイツ国特許第1,910,481号に開示された通りに調製できるシクロニケート;ベルギー国特許第730,345号に開示された通りに調製できるシネパジド;上記に開示された通りに調製できるシンナリジン;上記に開示された通りに調製できるジクロロ酢酸ジイソプロピラミン;英国特許第984,810号に開示された通りに調製できるエレドシン;上記に開示された通りに調製できるフェノキセジル;上記に開示された通りに調製できるフルナリジン;米国特許第3,384,642号に開示された通りに調製できるヘプロニケート;上記に開示された通りに調製できるイフェントロジル;米国特許第4,692,464号に開示された通りに調製できるイロプロスト;バジェットら、Journalof the American Chemical Society,194769,2907に開示された通りに調製できるニコチン酸イノシトール;米国特許第3,056,836号に開示された通りに調製できるイソキシスプリン;Bionchem.Biopys.Res.Commun.,1961,6,210に開示された通りに調製できるカリジン;ドイツ国特許第1,102,973号に開示された通りに調製できるカリクレイン;ドイツ国特許第905,738号に開示された通りに調製できるモキシレート;上記に開示された通りに調製できるナフロニル;上記に開示された通りに調製できるニカメテート;スイス国特許第366,523号に開示された通りに調製できるニコフラノーゼ;米国特許第2,661,372号及び第2,661,373号に開示された通りに調製できるニリドリン;上記に開示された通りに調製できるペンチフィリン;米国特許第3,422,107号に開示された通りに調製できるペントキシフィリン;米国特許第3,299,067号に開示された通りに調製できるピリベジル;Merck Index,第12版、Budaveri,Ed.,New Jersey,1996,p.1353に参照された方法のいずれかにより調製できるプロスタグランジンE1;ドイツ国特許第2,334,404号に開示された通りに調製できるスクチジル;米国特許第2,161,938号に開示された通りに調製できるトラゾリン;及びドイツ国特許第1,102,750号又はコルボニッツら、Acta.Pharm.Hung.,196838,98に開示された通りに調製できるキサンチノール。それらの開示は、本明細書中で参考として援用する。
【0041】本発明の範囲内の“利尿”という用語は、利尿ベンゾサイアジアサイド誘導体、利尿有機水銀化合物、利尿プリン、利尿ステロイド類、利尿スルホンアミド、利尿ウラシル及びオーストリア国特許第168,063号に開示された通りに調製できるアマノジンなどのほか、以下の利尿剤を含むことを意味する:ベルギー国特許第639,386号に開示された通りに調製できるアミロリド;Tschitschibabin Annalen,1930479,303に開示されたとおりに調製できるアルブチン;オーストリア国特許第168,063号に開示された通りに調製できるクロラザニル;米国特許第3,255,241号に開示された通りに調製できるエタクリン酸;米国特許第3,072,653号に開示された通りに調製できるエトゾリン;英国特許第856,409号に開示された通りに調製できるヒドラカルバジン;米国特許第3,160,641号に開示された通りに調製できるイソソルビド;マニトール;フロイデンベルクら、Ber.,195790,957に開示された通りに調製できるメトカルコン;米国特許第4,018,890号に開示された通りに調製できるムゾリミン;上記に開示された通りに調製できるペルヘキシリン;米国特許第3,758,506号に開示された通りに調製できるチクリナフェン;米国特許第3,081,230号に開示された通りに調製できるトリアムテレン;及び尿素。それらの開示は、本明細書中で参考として援用する。
【0042】本発明の範囲の利尿ベンゾサイアジアサイド誘導体は以下のものを含むがこれらに限定されない:英国特許第902,658号に開示された通りに調製できるアルチアジド;米国特許第3,265,573号に開示された通りに調製できるベンドロフルメチアジド;McManus et al.,136th Am.Soc.Meeting(Atlantic city,1959年9月)、論文の要約、pp13−0に開示された通りに調製できるベンチアジド;米国特許第3,108,097号に開示された通りに調製できるベンジルヒドロクロチアジド;英国特許第861,367号及び第885,078号に開示された通りに調製できるブチアジド;米国特許第2,809,194号及び第2,937,169号に開示された通りに調製できるクロロチアジド;米国特許第3,055,904号に開示された通りに調製できるクロロタリドン;ベルギー国特許第587,225号に開示された通りに調製できるシクロペンチジド;ホワイトヘッドら、Journal of Organic Chemistry,1961,2814に開示された通りに調製できるシクロチアジド;米国特許第3,009,911号に開示された通りに調製できるエピチアジド;英国特許第861,367号に開示された通りに調製できるエチアジド;米国特許第3,870,720号に開示された通りに調製できるフェンクイゾン;米国特許第3,565,911号に開示された通りに調製できるインダパミド;米国特許第3,164,588号に開示された通りに調製できるヒドロクロロチアジド;米国特許第3,254,076号に開示された通りに調製できるヒドフルメチアジド;クローズら、Journal of the American ChemicalSociety,196082,1132に開示された通りに調製できるメチクロチアジド;フランス国特許第M2790号及び第1,365,504号に開示された通りに調製できるメチクレン;米国特許第3,360,518号に開示された通りに調製できるメトラゾン;米国特許第620,829号に開示された通りに調製できるパラフリチジド;米国特許第3,009,911号に開示された通りに調製できるポリチアジド;米国特許第2,976,289号に開示された通りに調製できるクイネタゾン;クローズら、Journal of the American Chemical Society,196082,1132に開示された通りに調製できるテクロチアジド;及びドスティーブンスら、Expeientia,196016,113に開示された通りに調製できるトリクロルメチアジド。それらの開示は、本明細書中で参考として援用する。
【0043】本発明の範囲の利尿スルホンアミド誘導体は、以下のものを含むがこれに限定されない:米国特許第2,980,679号に開示された通りに調製できるアセタゾラミド;米国特許第3,188,329号に開示された通りに調製できるアムブシド;米国特許第3,665,002号に開示された通りに調製できるアゾセミド;米国特許第3,634,583号に開示された通りに調製できるブメタニド;米国特許第769,757号に開示された通りに調製できるブタゾルアミド;米国特許第2,809,194号、第2,965,655号及び第2,965,656号に開示された通りに調製できるクロラミノフエンアミド;オリビール、Rec.Trav.Chim.,191837,307に開示された通りに調製できるククロフェンアミド;米国特許第3,459,756号に開示された通りに調製できるクロパミド;米国特許第3,183,243号に開示された通りに調製できるクロレキソロン;英国特許第851,287号に開示された通りに調製できるジスルファミド;英国特許第795,174号に開示された通りに調製できるエオトキソールアミド;米国特許第3,058,882号に開示された通りに調製できるフロセミド;米国特許第3,356,692号に開示された通りに調製できるメフルシド;米国特許第2,783,241号に開示された通りに調製できるメタゾールアミド;米国特許第4,010,273号に開示された通りに調製できるピレタニド;米国特許第4,018,929号に開示された通りに調製できるトラセミド;日本国特許第73 05,585号に開示された通りに調製できるトリパミド;及び米国特許第3,567,777号に開示された通りに調製できるキシパミド。それらの開示は、本明細書中で参考として援用する。
【0044】“薬学的に許容される塩”という表現は、薬学的に許容される酸付加塩と、適切であれば、薬学的に許容される陽イオン塩との両方を含む。“薬学的に許容される陽イオン塩”という表現は、アルカリ金属塩(例えば、ナトリウムやカリウム)、アルカリ土類金属塩(例えば、カルシウムやマグネシウム)、アルミニウム塩、アンモニウム塩のほか、ベンザチン(N,N’−ジベンジルエチレンジアミン)、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン(N−メチルグルカミン)、ベネタミン(N−ベンジルフェンエチルアミン)、ジエチルアミン、ピペラジン、トロメトアミン(2−アミノ−2−ヒドロキシメチル−1,3−プロパネジオール)及びプロカインなどの塩を定義することが意図されているが、これに限定されない。“薬学的に許容される酸付加塩”という表現は、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、リン酸塩、リン酸水素塩、リン酸二水素塩、酢酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、メタンスルホン酸塩(メシラート)及びp−トルエンスルホン酸(トシラート)塩などの塩を定義することが意図されているが、これに限定されない。
【0045】本発明のアルドース還元酵素阻害剤の薬学的に許容される塩は、共溶媒における通常は1等価体の適切な塩基と前記アルドース還元酵素阻害剤の遊離酸形態を反応させることにより容易に調製できる。典型的な塩基は、水酸化ナトリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、水素化ナトリウム、カリウムメトキシド、水酸化マグネシウム、水酸化カルシウム、ベンザチン、コリン、ジエタノールアミン、ピペラジン及びトロメトアミンである。塩は乾燥への濃縮又は非溶媒の添加により単離する。多くの場合に、塩は陽イオンの異なる塩(エチルヘキサン酸ナトリウム又はカリウム、オレイン酸マグネシウム)の溶媒と酸の溶媒を混和し、所望の陽イオン塩が沈殿する溶媒(例えば、酢酸エチル)を使用することにより調製することが好ましく、あるいは濃縮及び/又は非溶媒の添加により単離することができる。
【0046】本発明のアルドース還元酵素阻害剤の酸付加塩は、適切な酸と前記アルドース還元酵素阻害剤の遊離基形態を反応させることにより容易に調製できる。塩が一塩基酸(例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、p−トルエンスルホン酸塩、酢酸塩)の場合は、二塩基酸の水素形態(例えば、硫酸水素塩、コハク酸塩)又は三塩基酸の水素形態(例えば、リン酸二水素塩、クエン酸塩)、少なくとも1つのモル等価体及び通常はモル過剰の酸を使用する。しかし、硫酸塩、半コハク酸塩、リン酸水素塩又はリン酸塩のような塩が所望の場合は、適切かつ正確な化学的等価体の酸を一般に用いる。遊離基と酸は通常、所望の塩が沈降する共溶媒中で組合わされ、あるいは濃縮及び/又は非溶媒の添加により単離することができる。
【0047】本発明の組合せで用いられる抗高血圧剤の薬学的に許容される酸付加塩及び陽イオン塩は、前記アルドース還元酵素阻害剤の薬学的に許容される酸付加塩及び陽イオン塩の調製について記載されたものと類似のやり方で調製できるが、所望の抗高血圧剤を前記アルドース還元酵素阻害剤の代用とする。
【0048】また、本発明に従って使用できるアルドース還元酵素阻害剤及び抗高血圧剤、そのプロドラッグ及びアルドース還元酵素阻害剤及び抗高血圧剤の薬学的に許容される塩は、水和物や溶媒として生じうる。これらの水和物や溶媒も本発明の範囲内である。
【0049】本発明は、ARIと抗高血圧剤を同じ医薬組成物の一部としていっしょに投与する糖尿病合併症を治療する方法と、これら2つの薬剤を併用療法の利点を得るように考えられた適切な投与方式の一部として別々に投与する方法との両方に関する。適切な投与方式、投与される各用量の量及び活性剤の用量間の間隔は、使用されるARIと抗高血圧剤、使用される医薬組成物の種類、治療される対象の特性及び合併症の重篤度によって決まる。通常、本発明の方法の実施において、本発明のアルドース還元酵素阻害剤の有効投与量は、単回量又は分割量で約0.01mg/kg/日乃至約100mg/kg/日の範囲であり、好ましくは単回量又は分割量で0.1mg/kg/日乃至20mg/kg/日であり、抗高血圧剤は単回量又は分割量で投与する。抗高血圧剤は一般に、単回量又は分割量で約0.01mg/kg/日乃至約500mg/kg/日の範囲で投与され、好ましくは単回量又は分割量で10mg/kg/日乃至約300mg/kg/日であり、これは抗高血圧剤及び投与経路によって決まる。しかし、治療される対象の状態によって投与量には多少の変動が必然的に生じる。いずれにしても、処方する医師が個々の対象の適切な用量を決定することになる。
【0050】本発明の医薬組成物の投与は、本発明の組成物を優先的に所望の組織(例えば、神経組織、腎組織、網膜組織及び/又は心組織)に送達するどのような方法を介しても可能である。これらの方法として、経口、非経口、十二指腸内経路、等があげられる。一般に、本発明の組成物は単回量(例えば、1日1回)若しくは多数回量又は一定注入を介して投与する。
【0051】アルドース還元酵素阻害剤、そのプロドラッグ又は前記アルドース還元酵素阻害剤若しくは前記プロドラッグの薬学的に許容される塩及び抗高血圧剤、そのプロドラッグ又は前記抗高血圧剤若しくは前記プロドラッグの薬学的に許容される塩を、以下、集合的に“本発明の活性組成物”と呼ぶ。
【0052】本発明の活性組成物は、経口、局所のほか、非経口、例えば、静脈内、皮下又は骨髄内を含む、さまざまな投与経路による治療の必要がある対象に投与しうる。さらに、本発明の活性組成物は、鼻腔内、肛門座剤として、又は“フラッシュ”製剤、すなわち、水の使用を必要とせずに口腔内で溶解する投薬を可能とする方法を用いて投与できる。
【0053】本発明の活性組成物は、単独又は薬学的に許容される担体、賦形剤及び希釈剤と組合わせて、単回量又は多数回量のいずれかで投与できる。適切な医薬担体、賦形剤及び希釈剤として、不活性固形希釈剤又は賦形剤、滅菌水溶液及び種々の有機溶媒があげられる。そして、本発明の活性組成物及び薬学的に許容される担体、賦形剤又は希釈剤を組み合わせることで形成される医薬組成物は、錠剤、粉末、バッカル剤、シロップ剤、注射剤等などさまざまな剤形で容易に投与される。必要であれば、これらの医薬組成物は香味剤、結合剤、賦形剤等など追加の成分を含有することができる。したがって、経口投与のために、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム及びリン酸カルシウムなど種々の賦形剤を含有する錠剤は、ポリビニルピロリドン、ショ糖、ゼラチン及びアラビアゴムなど結合剤とともに、デンプン、アルギン酸及び一部の複合ケイ酸塩など種々の崩壊剤といっしょに使用できる。また、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム及びタルクなど滑沢剤も錠剤化のためにしばしば有用である。同種類の固形組成物を軟硬充填ゼラチンカプセル内の賦形剤としても使用できる。このための好ましい材料として、ラクトースすなわち乳糖及び高分子量のポリエチレングリコールがあげられる。水性懸濁剤又はエリキシル剤が経口投与用に望ましい場合は、その中の必須有効成分を、水、エタノール、プロピレングリコール、グリセリン及びその組合せとともに、種々の甘味剤又は香味剤、色素又は着色剤及び、必要であれば、乳化剤又は懸濁剤と組み合わせることできる。
【0054】非経口投与のためには、ゴマ油又は落花生油、水性ポリピレングリコール、又は滅菌水溶液の中で本発明の活性組成物の溶液を使用できる。必要であれば、そのような水溶液は適切に緩衝し、希釈液は最初に十分な食塩液又はグルコースで等張性にするべきである。これらの特別な水溶液は、静脈内、筋内、皮下及び腹腔内投与用に特に適切である。この点について、使用される滅菌水性媒体はすべて、当業者には周知の標準技術により容易に利用可能である。
【0055】通常、本発明の組成物は経口、又は非経口(例えば、静脈内、筋内、皮下又は骨髄内)投与される。局所投与についても、例えば、患者が胃腸疾患に罹患していたり、治療担当医師により決定された組織又は器官の表面に投薬が最良に適用される場合であれば、適応となる。
【0056】バッカル投与のためには、組成物(いっしょ又は別々に投与される2つの活性剤)は、在来法で調製された錠剤又はバッカル剤の形態をとることができる。
【0057】鼻腔内投与すなわち吸入による投与のためには、本発明の活性組成物(いっしょ又は別々に投与される2つの活性剤)は、適切な噴射剤、例えば、ジクロロジフロメタン、トリクロロフルロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、炭酸ガス又は他の適切な気体を使用して、患者により圧搾又はポンプで吸出されるポンプスプレー容器からの溶液又は懸濁液の形態で、あるいは加圧容器又は噴霧器からのエアロゾルスプレーにより有利に送達される。加圧エアロゾルの場合、投与単位は計量された量を送達する弁を備えることで決定することができる。加圧容器又は噴霧器は活性化合物の溶液又は懸濁液を含有することができる。吸入器又はインサフレーターで使用されるカプセル又はカートリッジ(例えば、ゼラチン製)は、化合物の粉末混合又は本発明の化合物及びショ糖又はデンプンなど適切な粉末主成分を含有して調製できる。
【0058】経皮(例えば、局所)投与のためには、その他の点では上記の非経口溶液とほぼ同じ希釈滅菌、水溶液又は部分的水溶液(通常、約0.1%乃至5%の濃度で)を調製する。
【0059】一定量の有効成分による種々の医薬組成物の調製方法は、当業者には周知であり、又は本開示に照らして明らかである。医薬組成物の調製方法の例について、レミントンの製剤科学(Remington's Pharmaceutical Sceience)マックパブリッシングカンパニー(Mack Publishing Company)、イーストン、Pa(ペンシルベニア州)、第19版(1995)を参照されたい。
【0060】本発明の活性組成物は、アルドース還元酵素阻害剤、そのプロドラッグ又は前記アルドース還元酵素阻害剤若しくは前記プロドラッグの薬学的に許容される塩及び抗高血圧剤、そのプロドラッグ又は前記抗高血圧剤若しくは前記プロドラッグの薬学的に許容される塩の両方の量を含有する。それぞれの成分の量は独立して、例えば、組成物の総量の0.0001%〜95%でよいが、総量が100%を超えてはならないことは言うまでもない。いずれにしても、投与すべき組成物又は製剤は、治療される対象の疾患/状態を治療するために有効な量で、本発明による組成物のそれぞれの成分の量を含有することになる。
【0061】本発明は、別々に投与できる有効成分とともに本明細書中に記載された疾患/状態の治療に関する態様を有するため、本発明はキットの形態で分離医薬組成物を組合わせることにも関する。キットは2つの別々の医薬組成物、すなわち上記の通り、アルドース還元酵素阻害剤、そのプロドラッグ又は前記アルドース還元酵素阻害剤若しくは前記プロドラッグの薬学的に許容される塩と、抗高血圧剤、そのプロドラッグ又は前記抗高血圧剤若しくは前記プロドラッグの薬学的に許容される塩とを含む。キットは、分割ボトル又は分割フォイルパケットなど分割要素を格納するための容器を含む。通常、キットは分離成分の投与用の指示を含む。キットの形態は、分離成分を異なる剤形で好ましく投与し(例えば、経口及び非経口)、異なる投与間隔で投与する場合、又は組合せの個々の成分の滴定が処方医師により望ましい場合には、特に有利である。
【0062】上記に記載されたようなキットの例は、いわゆるブリスターパックである。ブリスターパックは包装業界で公知であり、医薬単位剤形(錠剤、カプセル剤、等)の包装用に広く使用されている。一般にブリスターパックは、比較的堅い材料と、それをカバーする、好ましくは透明なプラスチック材料のホイルからなる。包装工程時に凹みがプラスチックホイルの中に形成される。この凹みは包装される錠剤又はカプセル剤のサイズ及び形状を有する。次に、錠剤又はカプセル剤がこの凹みの中に配置され、凹みが形成された方向と反対のホイル面で、比較的堅い材料のシートがこのプラスチックホイルに対してシールされる。その結果として、錠剤又はカプセル剤はプラスチックホイルとシートの間の凹みの中に封じ込まれる。シートの強度は、凹みに指で加圧することによって凹み部分のシートに開口部が形成され、ブリスターパックから錠剤又はカプセル剤が取出し得るほどのものであることが好ましい。そして、錠剤又はカプセル剤は、前記開口部から取出すことができる。
【0063】キットには記憶を補助するものを備えることが望ましいと思われるが、例えば、錠剤又はカプセル剤の近くに数を記載する形式である。この数は、錠剤又はカプセル剤が摂取されるべき指定された治療日に対応している。このような記憶補助手段の他の例は、カードに印字されたカレンダーである。例えば、“第1週、月曜日、火曜日、・・・等・・・第2週、月曜日、火曜日・・・”のようなものである。記憶補助手段の他の変型はすぐに明らかであろう。“1日量”は、所定日において摂取すべき単一の錠剤又はカプセル剤、あるいはいくつかの丸剤又はカプセル剤であることができる。また、アルドース還元酵素阻害剤の1日量は1個の錠剤又はカプセル剤からなるが、抗高血圧剤の1日量はいくつかの錠剤又はカプセル剤からなり、その逆もありうる。記憶補助手段はこのことを反映するものとする。
【0064】本発明の別の特殊な実施例において、その所期の使用のために1回で1日量を投与するように考えられたディスペンサーが提供される。ディスペンサーは、服薬順守をさらに促進するように、記憶補助手段を備えることが好ましい。そのような記憶補助手段の例が、投与された1日量の数を示すカウンタである。そのような記憶補助手段の別の例が、液晶読出し、又は、例えば、最後の1日量が摂取されたデータ及び/又は次の1日量が摂取されるべき場合にそれを注意させるデータを読み出す可聴注意信号と結合したバッテリー電源型マイクロチップである。
【0065】
【発明の効果】本発明の組成物は通常、便宜的な調製液で投与される。




 

 


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