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発明の名称 勃起機能不全または勃起不能を治療するためのプロスタグランジンアゴニストの使用
発行国 日本国特許庁(JP)
公報種別 公開特許公報(A)
公開番号 特開2001−163779(P2001−163779A)
公開日 平成13年6月19日(2001.6.19)
出願番号 特願2000−364643(P2000−364643)
出願日 平成12年11月30日(2000.11.30)
代理人 【識別番号】100089705
【弁理士】
【氏名又は名称】社本 一夫 (外5名)
発明者 キンバリー・オキーファー・キャメロン / ブルース・アレン・レフカー
要約 目的


構成
特許請求の範囲
【請求項1】 勃起不能または勃起機能不全の治療を必要とする患者に、勃起不能または勃起機能不全治療量の、(i)式Iの化合物、このプロドラッグ、並びに該化合物及び該プロドラッグの薬学的に許容可能な塩、【化1】

[式中、Bは、Nであり;Aは、(C1〜C6)アルキルスルホニル、(C3〜C7)シクロアルキルスルホニル、(C3〜C7)シクロアルキル(C1〜C6)アルキルスルホニルであり、前記A部分は、炭素上で、独立して、ヒドロキシ、(C1〜C4)アルキルまたはハロで所望により一置換、二置換または三置換されており;Qは、−(C2〜C6)アルキレン−W−(C1〜C3)アルキレン−、−(C3〜C8)アルキレン−、該−(C3〜C8)アルキレン−は、フルオロまたは(C1〜C4)アルキルから独立して選択される4つまでの置換基で所望により置換されており、−X−(C1〜C5)アルキレン−、−(C1〜C5)アルキレン−X−、−(C1〜C3)アルキレン−X−(C1〜C3)アルキレン−、−(C2〜C4)アルキレン−W−X−(C0〜C3)アルキレン−、−(C0〜C4)アルキレン−X−W−(C1〜C3)アルキレン−、−(C2〜C5)アルキレン−W−X−W−(C1〜C3)アルキレン−、ここで、2つのWの存在は互いから独立しており、−(C1〜C4)アルキレン−エテニレン−(C1〜C4)アルキレン−、−(C1〜C4)アルキレン−エテニレン−(C0〜C2)アルキレン−X−(C0〜C5)アルキレン−、−(C1〜C4)アルキレン−エテニレン−(C0〜C2)アルキレン−X−W−(C1〜C3)アルキレン−、−(C1〜C4)アルキレン−エテニレン−(C1〜C4)アルキレン−、または、−(C1〜C4)アルキレン−エテニレン−X−(C0〜C3)アルキレン−であり;
Wは、オキシ、チオ、スルフィノ、スルホニル、アミノスルホニル−、−モノ−N−(C1〜C4)アルキレンアミノスルホニル−、スルホニルアミノ、N−(C1〜C4)アルキレンスルホニルアミノ、カルボキサミド、N−(C1〜C4)アルキレンカルボキサミド、カルボキサミドオキシ、N−(C1〜C4)アルキレンカルボキサミドオキシ、カルバモイル、−モノ−N−(C1〜C4)アルキレンカルバモイル、カルバモイルオキシまたは−モノ−N−(C1〜C4)アルキレンカルバモイルオキシであり、ここで、前記Wアルキル基は、炭素上で1〜3個のフッ素で所望により置換されており;Xは、酸素、窒素、及び硫黄から独立して選択される1または2個のヘテロ原子を所望により有する5または6員芳香環であり、該環は、独立して、ハロ、(C1〜C3)アルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメチルオキシ、ジフルオロメチルオキシ、ヒドロキシル、(C1〜C4)アルコキシまたはカルバモイルで所望により一置換または二置換されており;Zは、カルボキシル、(C1〜C6)アルコキシカルボニル、テトラゾリル、1,2,4−オキサジアゾリル、5−オキソ−1,2,4−オキサジアゾリル、(C1〜C4)アルキルスルホニルカルバモイルまたはフェニルスルホニルカルバモイルであり;Kは、結合、(C1〜C8)アルキレン、チオ(C1〜C4)アルキレンまたはオキシ(C1〜C4)アルキレンであり、前記(C1〜C8)アルキレンは所望により一不飽和であり、ここで、Kは、独立して、フルオロ、メチルまたはクロロで所望により一置換、二置換または三置換されており;Mは、−Ar、−Ar1−V−Ar2、−Ar1−S−Ar2または−Ar1−O−Ar2であり、ここで、Ar、Ar1及びAr2は各々独立して、酸素、硫黄及び窒素から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を所望により有する、部分飽和かまたは完全飽和かまたは完全不飽和の5〜8員環か、または、独立して、窒素、硫黄及び酸素から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を所望により有する、2つの縮合し部分飽和かまたは完全飽和かまたは完全不飽和の5または6員環からなる二環であり;前記Ar、Ar1及びAr2部分は、前記部分が単環である場合には1個の環上の、または、前記部分が二環である場合には1個または両方の環上の炭素上で、R1、R2及びR3から独立して選択される3つまでの置換基で所望により置換されており、ここで、R1、R2及びR3は、ヒドロキシ、ニトロ、ハロ、(C1〜C6)アルコキシ、(C1〜C4)アルコキシ(C1〜C4)アルキル、(C1〜C4)アルコキシカルボニル、(C1〜C7)アルキル、(C3〜C7)シクロアルキル、(C3〜C7)シクロアルキル(C1〜C4)アルキル、(C3〜C7)シクロアルキル(C1〜C4)アルカノイル、ホルミル、(C1〜C8)アルカノイル、(C1〜C6)アルカノイル(C1〜C6)アルキル、(C1〜C4)アルカノイルアミノ、(C1〜C4)アルコキシカルボニルアミノ、スルホンアミド、(C1〜C4)アルキルスルホンアミド、アミノ、モノ−N−またはジ−N,N−(C1〜C4)アルキルアミノ、カルバモイル、モノ−N−またはジ−N,N−(C1〜C4)アルキルカルバモイル、シアノ、チオール、(C1〜C6)アルキルチオ、(C1〜C6)アルキルスルフィニル、(C1〜C4)アルキルスルホニルまたはモノ−N−またはジ−N,N−(C1〜C4)アルキルアミノスルフィニルであり;R1、R2及びR3は、炭素上で、独立して、ハロまたはヒドロキシで所望により一置換、二置換または三置換されており;Vは、結合、または、独立して、ヒドロキシまたはフルオロで所望により一置換または二置換された(C1〜C3)アルキレンである。]
(ii)式IIの化合物、このプロドラッグ、並びに該化合物及び該プロドラッグの薬学的に許容可能な塩、【化2】

[式中、Aは、SO2またはCOであり;Gは、Ar、Ar1−V−Ar2、Ar−(C1〜C6)アルキレン、Ar−CONH−(C1〜C6)アルキレン、R12−アミノ、オキシ(C1〜C6)アルキレン、Arで置換されたアミノまたはAr(C1〜C4)アルキレン及びR11で置換されたアミノであり、ここで、R11はHまたは(C1〜C8)アルキルであり、R1及びR2は別々でよく、H及び(C1〜C8)アルキルから独立して選択されるか、または、R1及びR2は、アミノ基の窒素原子と一緒になって5または6員アザシクロアルキルを形成し、該アザシクロアルキルは、1個の酸素原子を所望により含み、独立して、2つまでのオキソ、ヒドロキシ、(C1〜C4)アルキル、フルオロまたはクロロで所望により一置換、二置換または三置換されており;Bは、NまたはCHであり;Qは、−(C2〜C6)アルキレン−W−(C1〜C3)アルキレン−、該アルキレンは各々、フルオロまたは(C1〜C4)アルキルから独立して選択される4つまでの置換基で所望により置換されており、−(C4〜C8)アルキレン−、該アルキレンは、フルオロまたは(C1〜C4)アルキルから独立して選択される4つまでの置換基で所望により置換されており、−X−(C1〜C5)アルキレン−、該アルキレンは、フルオロまたは(C1〜C4)アルキルから独立して選択される4つまでの置換基で所望により置換されており、−(C1〜C5)アルキレン−X−、該アルキレンは、フルオロまたは(C1〜C4)アルキルから独立して選択される4つまでの置換基で所望により置換されており、−(C1〜C3)アルキレン−X−(C1〜C3)アルキレン−、該アルキレンは各々、フルオロまたは(C1〜C4)アルキルから独立して選択される4つまでの置換基で所望により置換されており、−(C2〜C4)アルキレン−W−X−(C0〜C3)アルキレン−、該アルキレンは各々、フルオロまたは(C1〜C4)アルキルから各々独立して選択される4つまでの置換基で所望により置換されており、−(C0〜C4)アルキレン−X−W−(C1〜C3)アルキレン−、該アルキレンは各々、フルオロまたは(C1〜C4)アルキルから各々独立して選択される4つまでの置換基で所望により置換されており、−(C2〜C5)アルキレン−W−X−W−(C1〜C3)アルキレン−、ここで、2つのWの存在は互いから独立しており、前記アルキレンは各々、フルオロまたは(C1〜C4)アルキルから各々独立して選択される4つまでの置換基で所望により置換されており、−(C1〜C4)アルキレン−エテニレン−(C1〜C4)アルキレン−、該アルキレン及び前記エテニレンは各々、フルオロまたは(C1〜C4)アルキルから各々独立して選択される4つまでの置換基で所望により置換されており、−(C1〜C4)アルキレン−エテニレン−(C0〜C2)アルキレン−X−(C0〜C5)アルキレン−、該アルキレン及び前記エテニレンは各々、フルオロまたは(C1〜C4)アルキルから各々独立して選択される4つまでの置換基で所望により置換されており、−(C1〜C4)アルキレン−エテニレン−(C0〜C2)アルキレン−X−W−(C1〜C3)アルキレン−、該アルキレン及び前記エテニレンは各々、フルオロまたは(C1〜C4)アルキルから各々独立して選択される4つまでの置換基で所望により置換されており、−(C1〜C4)アルキレン−エテニレン−(C1〜C4)アルキレン−、該アルキレン及び前記エテニレンは各々、フルオロまたは(C1〜C4)アルキルから各々独立して選択される4つまでの置換基で所望により置換されているか、または、−(C1〜C4)アルキレン−エテニレン−X−(C0〜C3)アルキレン−、該アルキレン及び前記エテニレンは各々、フルオロまたは(C1〜C4)アルキルから各々独立して選択される4つまでの置換基で所望により置換されており;
Zは、カルボキシル、(C1〜C6)アルコキシカルボニル、テトラゾリル、1,2,4−オキサジアゾリル、5−オキソ−1,2,4−オキサジアゾリル、5−オキソ−1,2,4−チアジアゾリル、(C1〜C4)アルキルスルホニルカルバモイルまたはフェニルスルホニルカルバモイルであり;Kは、結合、(C1〜C9)アルキレン、チオ(C1〜C4)アルキレン、(C1〜C4)アルキレンチオ(C1〜C4)アルキレン、(C1〜C4)アルキレンオキシ(C1〜C4)アルキレンまたはオキシ(C1〜C4)アルキレンであり、前記(C1〜C9)アルキレンは所望により一不飽和であり、ここで、Kが結合でない場合、Kは、独立して、クロロ、フルオロ、ヒドロキシまたはメチルで所望により一置換、二置換または三置換されており;Mは、−Ar3、−Ar4−V1−Ar5−Ar4−S−Ar5、−Ar4−SO−Ar5、−Ar4−SO2−Ar5または−Ar4−O−Ar5であり;Arは、酸素、硫黄及び窒素から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を所望により有する、部分飽和かまたは完全不飽和の5〜8員環か、または、独立して、窒素、硫黄及び酸素から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を所望により有する、2つの縮合し独立して部分飽和かまたは完全飽和かまたは完全不飽和の5または6員環からなる二環か、または、独立して、窒素、硫黄及び酸素から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を所望により有する、3つの縮合し独立して部分飽和かまたは完全飽和かまたは完全不飽和の5または6員環からなる三環であり;前記部分または完全飽和の環、二環または三環は、炭素上で置換された1若くは2個のオキソ基または硫黄上で置換された1若くは2個のオキソ基を所望により有し;またはArは、酸素、硫黄及び窒素から独立して選択される1または2個のヘテロ原子を有する、完全飽和の5〜7員環であり;Ar1及びAr2は各々独立して、酸素、硫黄及び窒素から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を所望により有する、部分飽和かまたは完全飽和かまたは完全不飽和の5〜8員環か、または、独立して、窒素、硫黄及び酸素から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を所望により有する、2つの縮合し独立して部分飽和かまたは完全飽和かまたは完全不飽和の5または6員環からなる二環か、または、窒素、硫黄及び酸素から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を所望により有する、3つの縮合し独立して部分飽和かまたは完全飽和かまたは完全不飽和の5または6員環からなる三環であり;前記部分または完全飽和の環、二環または三環は、炭素上で置換された1若くは2個のオキソ基または硫黄上で置換された1若くは2個のオキソ基を所望により有し;前記Ar、Ar1及びAr2部分は、前記部分が単環である場合には1個の環上の、または、前記部分が二環である場合には1個または両方の環上の、または、前記部分が三環である場合には1、2または3個の環上の炭素または窒素上で、R3、R4及びR5から独立して選択される、部分毎に3つまでの置換基で所望により置換されており、ここで、R3、R4及びR5は独立して、ヒドロキシ、ニトロ、ハロ、カルボキシ、(C1〜C7)アルコキシ、(C1〜C4)アルコキシ(C1〜C4)アルキル、(C1〜C4)アルコキシカルボニル、(C1〜C7)アルキル、(C2〜C7)アルケニル、(C2〜C7)アルキニル、(C3〜C7)シクロアルキル、(C3〜C7)シクロアルキル(C1〜C4)アルキル、(C3〜C7)シクロアルキル(C1〜C4)アルカノイル、ホルミル、(C1〜C8)アルカノイル、(C1〜C6)アルカノイル(C1〜C6)アルキル、(C1〜C4)アルカノイルアミノ、(C1〜C4)アルコキシカルボニルアミノ、ヒドロキシスルホニル、アミノカルボニルアミノまたはモノ−N−、ジ−N,N−、ジ−N,N−またはトリ−N,N,N’−(C1〜C4)アルキル置換アミノカルボニルアミノ、スルホンアミド、(C1〜C4)アルキルスルホンアミド、アミノ、モノ−N−またはジ−N,N−(C1〜C4)アルキルアミノ、カルバモイル、モノ−N−またはジ−N,N−(C1〜C4)アルキルカルバモイル、シアノ、チオール、(C1〜C6)アルキルチオ、(C1〜C6)アルキルスルフィニル、(C1〜C4)アルキルスルホニルまたはモノ−N−またはジ−N,N−(C1〜C4)アルキルアミノスルフィニルであり;Ar3、Ar4及びAr5は各々独立して、酸素、硫黄及び窒素から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を所望により有する、部分飽和かまたは完全飽和かまたは完全不飽和の5〜8員環か、または、独立して、窒素、硫黄及び酸素から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を所望により有する、2つの縮合し独立して部分飽和かまたは完全飽和かまたは完全不飽和の5または6員環からなる二環か、または、窒素、硫黄及び酸素から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を所望により有する、3つの縮合し独立して部分飽和かまたは完全飽和かまたは完全不飽和の5または6員環からなる三環であり;前記部分または完全飽和の環、二環または三環は、炭素上で置換された1若くは2個のオキソ基または硫黄上で置換された1若くは2個のオキソ基を所望により有し;前記Ar3、Ar4及びAr5部分は、前記部分が単環である場合には1個の環上の、または、前記部分が二環である場合には1個または両方の環上の、または、前記部分が三環である場合には1、2または3個の環上の炭素または窒素上で、R31、R41及びR51から独立して選択される、部分毎に3つまでの置換基で所望により置換されており、ここで、R31、R41及びR51は独立して、ヒドロキシ、ニトロ、ハロ、カルボキシ、(C1〜C7)アルコキシ、(C1〜C4)アルコキシ(C1〜C4)アルキル、(C1〜C4)アルコキシカルボニル、(C1〜C7)アルキル、(C2〜C7)アルケニル、(C2〜C7)アルキニル、(C3〜C7)シクロアルキル、(C3〜C7)シクロアルキル(C1〜C4)アルキル、(C3〜C7)シクロアルキル(C1〜C4)アルカノイル、ホルミル、(C1〜C8)アルカノイル、(C1〜C6)アルカノイル(C1〜C6)アルキル、(C1〜C4)アルカノイルアミノ、(C1〜C4)アルコキシカルボニルアミノ、ヒドロキシスルホニル、アミノカルボニルアミノまたはモノ−N−、ジ−N,N−、ジ−N,N−またはトリ−N,N,N’−(C1〜C4)アルキル置換アミノカルボニルアミノ、スルホンアミド、(C1〜C4)アルキルスルホンアミド、アミノ、モノ−N−またはジ−N,N−(C1〜C4)アルキルアミノ、カルバモイル、モノ−N−またはジ−N,N−(C1〜C4)アルキルカルバモイル、シアノ、チオール、(C1〜C6)アルキルチオ、(C1〜C6)アルキルスルフィニル、(C1〜C4)アルキルスルホニルまたはモノ−N−またはジ−N,N−(C1〜C4)アルキルアミノスルフィニルであり;Wは、オキシ、チオ、スルフィノ、スルホニル、アミノスルホニル−、−モノ−N−(C1〜C4)アルキレンアミノスルホニル−、スルホニルアミノ、N−(C1〜C4)アルキレンスルホニルアミノ、カルボキサミド、N−(C1〜C4)アルキレンカルボキサミド、カルボキサミドオキシ、N−(C1〜C4)アルキレンカルボキサミドオキシ、カルバモイル、−モノ−N−(C1〜C4)アルキレンカルバモイル、カルバモイルオキシまたは−モノ−N−(C1〜C4)アルキレンカルバモイルオキシであり、ここで、前記Wアルキル基は、炭素上で1〜3個のフッ素で所望により置換されており;Xは、酸素、窒素、及び硫黄から独立して選択される1または2個のヘテロ原子を所望により有する5または6員芳香環であり、該環は、独立して、ハロ、(C1〜C3)アルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメチルオキシ、ジフルオロメチルオキシ、ヒドロキシル、(C1〜C4)アルコキシまたはカルバモイルで所望により一置換、二置換または三置換されており;R1、R2、R3、R4、R5、R11、R31、R41及びR51は、アルキル、アルキレン、アルケニレンまたはアルキニレン部分を含む場合、炭素上で、独立して、ハロまたはヒドロキシで所望により一置換、二置換または三置換されており;V及びV1は各々独立して、結合、独立して、ヒドロキシまたはフルオロで所望により一置換または二置換されたチオ(C1〜C4)アルキレン、(C1〜C4)アルキレンチオ、(C1〜C4)アルキレンオキシ、オキシ(C1〜C4)アルキレンまたは(C1〜C3)アルキレンである。]
(iii)式IIIの化合物、このプロドラッグ、並びに該化合物及び該プロドラッグの薬学的に許容可能な塩、【化3】

[式中、Bは、NまたはC(Q1)であり、ここで、Q1はHまたは(C1〜C3)アルキルであり;Lは、n−プロピレニル−X−またはCH2−メタフェニレン−CH2であり、ここで、Xはフラニル、チエニル、チアゾリルまたはテトラヒドロフラニルであり、前記CH2−メタフェニレン−CH2またはXは、芳香族炭素上で、独立して、1〜3個のクロロ、フルオロ、メトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチルまたはメチルで所望により一置換、二置換または三置換されており;Rは、カルボキシル、(C1〜C6)アルコキシカルボニル、テトラゾリル、5−オキソ−1,2,4−チアジアゾリル、5−オキソ−1,2,4−オキサジアゾリル、(C1〜C4)アルキルスルホニルカルバモイルまたはフェニルスルホニルカルバモイルであり;R1は、H、メチル、エチルまたはプロピルであり;R2は、Hまたは(C2〜C5)アルカノイルであり;R3は独立して、H、フルオロまたはメチルであり;R4は、H、(C1〜C7)アルキルであるか、またはR4及びR1は一緒になって5〜9員炭素環を形成し、前記アルキルは、所望により一飽和であり、独立して、1〜3個のフルオロ、クロロ、メトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチルまたはメチルで所望により一置換、二置換または三置換されており;R5は、(C1〜C6)アルキルスルホニル、(C3〜C7)シクロアルキルスルホニル、(C3〜C7)シクロアルキル(C1〜C6)アルキルスルホニル、(C1〜C6)アルキルカルボニル、(C3〜C7)シクロアルキルカルボニル、(C3〜C7)シクロアルキル(C1〜C6)アルキルカルボニル、G−スルホニルまたはG−カルボニルであり、該(C1〜C6)アルキルスルホニル、(C3〜C7)シクロアルキルスルホニル、(C3〜C7)シクロアルキル(C1〜C6)アルキルスルホニル、(C1〜C6)アルキルカルボニル、(C3〜C7)シクロアルキルカルボニル、(C3〜C7)シクロアルキル(C1〜C6)アルキルカルボニルは、炭素上で、独立して、ヒドロキシ、フルオロ、クロロ、メトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチルまたはメチルで所望により一置換、二置換または三置換されており;Zは、メチレン、エチレン、プロピレンまたはエテニレンであり;Gは、Ar、Ar1−V−Ar2、Ar−(C1〜C6)アルキレン、Ar−CONH−(C1〜C6)アルキレン、R1213−アミノ、オキシ(C1〜C6)アルキレン、Arで置換されたアミノまたはAr(C1〜C4)アルキレン及びR11で置換されたアミノであり、ここで、R11はHまたは(C1〜C8)アルキルであり、R12及びR13は別々でよく、H及び(C1〜C8)アルキルから独立して選択されるか、または、R12及びR13はそれらが結合する窒素原子と一緒になって5または6員アザシクロアルキルを形成し、該アザシクロアルキルは、1個の酸素原子を所望により含み、2つまでのオキソ、ヒドロキシ、(C1〜C4)アルキル、フルオロまたはクロロで所望により置換されており;Arは、酸素、硫黄及び窒素から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を所望により有する、部分飽和かまたは完全不飽和の5〜8員環か、または、独立して、窒素、硫黄及び酸素から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を所望により有する、2つの縮合し独立して部分飽和かまたは完全飽和かまたは完全不飽和の5または6員環からなる二環か、または、窒素、硫黄及び酸素から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を所望により有する、3つの縮合し独立して部分飽和かまたは完全飽和かまたは完全不飽和の5または6員環からなる三環であり;前記部分または完全飽和の環、二環または三環は、炭素上で置換された1若くは2個のオキソ基または硫黄上で置換された1若くは2個のオキソ基を所望により有し;またはArは、酸素、硫黄及び窒素から独立して選択される1または2個のヘテロ原子を有する、完全飽和の5〜7員環であり;Ar1及びAr2は各々独立して、酸素、硫黄及び窒素から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を所望により有する、部分飽和かまたは完全飽和かまたは完全不飽和の5〜8員環か、または、独立して、窒素、硫黄及び酸素から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を所望により有する、2つの縮合し独立して部分飽和かまたは完全飽和かまたは完全不飽和の5または6員環からなる二環か、または、独立して、窒素、硫黄及び酸素から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を所望により有する、3つの縮合し独立して部分飽和かまたは完全飽和かまたは完全不飽和の5または6員環からなる三環であり;前記部分または完全飽和の環、二環または三環は、炭素上で置換された1若くは2個のオキソ基または硫黄上で置換された1若くは2個のオキソ基を所望により有し;前記Ar、Ar1及びAr2部分は、前記部分が単環である場合には1個の環上の、または、前記部分が二環である場合には1個または両方の環上の、または、前記部分が三環である場合には1、2または3個の環上の炭素または窒素上で、R14、R15及びR16から独立して選択される、部分毎に3つまでの置換基で所望により置換されており、ここで、R14、R15及びR16は独立して、ヒドロキシ、ニトロ、ハロ、カルボキシ、(C1〜C7)アルコキシ、(C1〜C4)アルコキシ(C1〜C4)アルキル、(C1〜C4)アルコキシカルボニル、(C1〜C7)アルキル、(C2〜C7)アルケニル、(C2〜C7)アルキニル、(C3〜C7)シクロアルキル、(C3〜C7)シクロアルキル(C1〜C4)アルキル、(C3〜C7)シクロアルキル(C1〜C4)アルカノイル、ホルミル、(C1〜C8)アルカノイル、(C1〜C6)アルカノイル(C1〜C6)アルキル、(C1〜C4)アルカノイルアミノ、(C1〜C4)アルコキシカルボニルアミノ、ヒドロキシスルホニル、アミノカルボニルアミノまたはモノ−N−、ジ−N,N−、ジ−N,N−またはトリ−N,N,N’−(C1〜C4)アルキル置換アミノカルボニルアミノ、スルホンアミド、(C1〜C4)アルキルスルホンアミド、アミノ、モノ−N−またはジ−N,N−(C1〜C4)アルキルアミノ、カルバモイル、モノ−N−またはジ−N,N−(C1〜C4)アルキルカルバモイル、シアノ、チオール、(C1〜C6)アルキルチオ、(C1〜C6)アルキルスルフィニル、(C1〜C4)アルキルスルホニルまたはモノ−N−またはジ−N,N−(C1〜C4)アルキルアミノスルフィニルであり;Vは、結合、Vが結合でない場合、独立して、ヒドロキシまたはフルオロで所望により一置換または二置換されたチオ(C1〜C4)アルキレン、(C1〜C4)アルキレンチオ、(C1〜C4)アルキレンオキシ、オキシ(C1〜C4)アルキレンまたは(C1〜C3)アルキレンである。]
(iv)式IVの化合物、このプロドラッグ、並びに該化合物及び該プロドラッグの薬学的に許容可能な塩、【化4】

[式中、Aは、水素またはヒドロキシであり;Bは、プロピレン、プロペニレンまたはプロピニレンであり;Qは、プロピレン、−CH2OCH2−、チアゾリル、ピリジル、フェニルまたはチエニルであり;Zは、カルボキシル、(C1〜C6)アルコキシカルボニル、テトラゾリル、1,2,4−オキサジアゾリルまたは5−オキソ−1,2,4−オキサジアゾリルであり;Kは、エチレンまたはエテニレンであり;Lは、結合または−CO−であり;Mは、−Ar、−Ar1−V−Ar2、−Ar1−S−Ar2または−Ar1−O−Ar2であり、ここで、Ar及びAr1は、(1)各々独立して、酸素、硫黄及び窒素から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を所望により有する、完全不飽和の5〜8員環か、または、独立して、窒素、硫黄及び酸素から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を所望により有する、2つの縮合し部分飽和かまたは完全飽和かまたは完全不飽和の5及び/または6員環からなる二環か、または、独立して、窒素、硫黄及び酸素から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を所望により有する、3つの縮合し部分飽和かまたは完全飽和かまたは完全不飽和の5及び/または6員環からなる三環であり、前記部分飽和かまたは完全飽和の環のいずれでも、炭素上で置換された1個以上のオキソ基を所望により有するか、または、(2)各々独立して、完全飽和の5〜8員環であり;Ar2は、酸素、硫黄及び窒素から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を所望により有する、部分飽和かまたは完全飽和かまたは完全不飽和の5〜8員環か、または、独立して、窒素、硫黄及び酸素から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を所望により有する、2つの縮合し部分飽和かまたは完全飽和かまたは完全不飽和の5及び/または6員環からなる二環か、または、独立して、窒素、硫黄及び酸素から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を所望により有する、3つの縮合し部分飽和かまたは完全飽和かまたは完全不飽和の5及び/または6員環からなる三環であり、前記部分飽和かまたは完全飽和の環のいずれでも、炭素上で置換された1個以上のオキソ基を所望により有し;前記Ar及びAr1部分は、完全不飽和の5〜8員環、二環または三環である場合に、及び前記Ar2部分は各々独立して、前記部分が単環である場合には1個の環上の、または、前記部分が二環である場合には1個または両方の環上の、または、前記部分が三環である場合には1、2または3個の環上の炭素上で、R1、R2及びR3から選択される3つまでの置換基で所望により置換されており、ここで、R1、R2及びR3は独立して、ヒドロキシ、ニトロ、ハロ、(C1〜C7)アルコキシ、(C1〜C4)アルコキシ(C1〜C4)アルキル、(C1〜C4)アルコキシカルボニル、(C1〜C7)アルキル、(C2〜C7)アルケニル、(C2〜C7)アルキニル、(C3〜C7)シクロアルキル、(C3〜C7)シクロアルキル(C1〜C4)アルキル、(C3〜C7)シクロアルキル(C1〜C4)アルカノイル、ホルミル、(C1〜C8)アルカノイル、(C1〜C6)アルカノイル(C1〜C6)アルキル、アミノカルボニルアミノまたはモノ−N−、ジ−N,N−、ジ−N,N−またはトリ−N,N,N’−(C1〜C4)アルキル置換アミノカルボニルアミノ、(C1〜C4)アルカノイルアミノ、(C1〜C4)アルコキシカルボニルアミノ、スルホンアミド、ヒドロキシスルホニル、(C1〜C4)アルキルスルホンアミド、アミノ、モノ−N−またはジ−N,N−(C1〜C4)アルキルアミノ、カルバモイル、モノ−N−またはジ−N,N−(C1〜C4)アルキルカルバモイル、シアノ、チオール、(C1〜C6)アルキルチオ、(C1〜C6)アルキルスルフィニル、(C1〜C4)アルキルスルホニルまたはモノ−N−またはジ−N,N−(C1〜C4)アルキルアミノスルフィニルであり;R1、R2及びR3は、アルキル、アルケニル、アルキレンまたはアルケニレン部分を含む場合、所望により直線かまたは枝分かれし、炭素上で、独立して、ハロまたはヒドロキシで所望により一置換、二置換または三置換されており;Vは、結合、−CO−または、独立して、ヒドロキシまたはフルオロで所望により一置換または二置換された(C1〜C3)アルキレンである。]からなる群から選択される化合物を投与することを含む、勃起不能または勃起機能不全を治療する方法。
【請求項2】 式Iの化合物、このプロドラッグ、または該化合物若くは該プロドラッグの薬学的に許容可能な塩を投与することを含む、請求項1に記載の方法。
【請求項3】 前記式Iの化合物は、7−[(2’−ヒドロキシメチル−ビフェニル−4−イルメチル)−メタンスルホニル−アミノ]−ヘプタン酸;7−{[4−(3−ヒドロキシメチル−チオフェン−2−イル)−ベンジル]−メタンスルホニル−アミノ}−ヘプタン酸;7−[(2’−クロロ−ビフェニル−4−イルメチル)−メタンスルホニル−アミノ]−ヘプタン酸;7−{[4−(1−ヒドロキシ−ヘキシル)−ベンジル]−メタンスルホニル−アミノ}−ヘプタン酸;7−[(4−ブチル−ベンジル)−メタンスルホニル−アミノ]−ヘプタン酸;7−{[5−(1−ヒドロキシ−ヘキシル)−チオフェン−2−イルメチル]−メタンスルホニル−アミノ}−ヘプタン酸;(3−{[(4−ブチル−ベンジル)−メタンスルホニル−アミノ]−メチル}−フェニル)−酢酸;7−{[3−(3−クロロ−フェニル)−プロピル]−メタンスルホニル−アミノ}−ヘプタン酸;7−{[3−(3,5−ジクロロ−フェニル)−プロピル]−メタンスルホニル−アミノ}−ヘプタン酸;5−(3−{[3−(3−クロロ−フェニル)−プロピル]−メタンスルホニル−アミノ}−プロピル)−チオフェン−2−カルボン酸;7−{[2−(3,5−ジクロロ−フェノキシ)−エチル]−メタンスルホニル−アミノ}−ヘプタン酸;5−(3−{[2−(3,5−ジクロロ−フェノキシ)−エチル]−メタンスルホニル−アミノ}−プロピル)−チオフェン−2−カルボン酸;N−[2−(3,5−ジクロロ−フェノキシ)−エチル]−N−[6−(1H−テトラゾール−5−イル)−ヘキシル]−メタンスルホンアミド;トランス−(4−{[3−(3,5−ジクロロ−フェニル)−アリル]−メタンスルホニル−アミノ}−ブトキシ)−酢酸;トランス−N−[3−(3,5−ジクロロ−フェニル)−アリル]−N−[6−(1H−テトラゾール−5−イル)−ヘキシル]−メタンスルホンアミド;トランス−5−(3−{[3−(3,5−ジクロロ−フェニル)−アリル]−メタンスルホニル−アミノ}−プロピル)−チオフェン−2−カルボン酸;トランス−[3−({[3−(3,5−ジクロロ−フェニル)−アリル]−メタンスルホニル−アミノ}−メチル)−フェニル]−酢酸;このプロドラッグ、並びに該化合物及び該プロドラッグの薬学的に許容可能な塩、から選択される、請求項2に記載の方法。
【請求項4】 式IIの化合物、このプロドラッグ、または該化合物若くは該プロドラッグの薬学的に許容可能な塩を投与することを含む、請求項1に記載の方法。
【請求項5】 前記式IIの化合物は、(3−(((ピリジン−3−スルホニル)−(4−ピリミジン−5−イル−ベンジル)−アミノ)−メチル)−フェニル)−酢酸;(3−(((5−フェニル−フラン−2−イルメチル)−(ピリジン−3−スルホニル)−アミノ)−メチル)−フェニル)−酢酸;(3−(((ピリジン−3−スルホニル)−(4−ピリミジン−2−イル−ベンジル)−アミノ)−メチル)−フェニル)−酢酸;(3−(((ピリジン−3−スルホニル)−(4−チアゾール−2−イル−ベンジル)−アミノ)−メチル)−フェニル)−酢酸;(3−(((4−ピラジン−2−イル−ベンジル)−(ピリジン−3−スルホニル)−アミノ)−メチル)−フェニル)−酢酸;(3−(((4−シクロヘキシル−ベンジル)−(ピリジン−3−スルホニル)−アミノ)−メチル)−フェノキシ)−酢酸;(3−(((ピリジン−3−スルホニル)−(4−ピリジン−2−イル−ベンジル)−アミノ)−メチル)−フェノキシ)−酢酸;(3−(((ピリジン−3−スルホニル)−(4−ピリジン−3−イル−ベンジル)−アミノ)−メチル)−フェノキシ)−酢酸;(3−(((ピリジン−3−スルホニル)−(4−ピリジン−4−イル)−ベンジル)−アミノ)−メチル)−フェノキシ)−酢酸;(3−(((ピリジン−3−スルホニル)−(4−チアゾール−2−イル−ベンジル)−アミノ)−メチル)−フェノキシ)−酢酸;(3−(((2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−6−イルメチル)−(ピリジン−3−スルホニル)−アミノ)−メチル)−フェニル)−酢酸;(3−(((ベンゾフラン−2−イルメチル−(ピリジン−3−スルホニル)−アミノ)−メチル)−フェニル)−酢酸;(3−(((4−ブチル−ベンジル)−(ピリジン−3−スルホニル)−アミノ)−メチル)−フェニル)−酢酸;(3−(((ベンゼンスルホニル−(4−ブチル−ベンジル)−アミノ)−メチル)−フェニル)−酢酸;(3−(((4−ブチル−ベンジル)−(1−メチル−1H−イミダゾール−4−スルホニル)−アミノ)−メチル)−フェニル)−酢酸;(3−(((4−ジメチルアミノ−ベンジル)−(ピリジン−3−スルホニル)−アミノ)−メチル)−フェニル)−酢酸;(3−(((4−ジメチルアミノ−ベンジル)−(ピリジン−3−スルホニル)−アミノ)−メチル)−フェノキシ)−酢酸;(3−(((4−tert−ブチル−ベンジル)−(ピリジン−3−スルホニル)−アミノ)−メチル)−フェノキシ)−酢酸;トランス−(3−(((3−(3,5−ジクロロ−フェニル)−アリル)−(ピリジン−3−スルホニル)−アミノ)−メチル)−フェニル)−酢酸;(3−(((2−(3,5−ジクロロ−フェノキシ)−エチル)−(ピリジン−3−スルホニル)−アミノ)−メチル)−フェノキシ)−酢酸;このプロドラッグ、並びに該化合物及び該プロドラッグの薬学的に許容可能な塩、から選択される、請求項4に記載の方法。
【請求項6】 式IIIの化合物、このプロドラッグ、または該化合物若くは該プロドラッグの薬学的に許容可能な塩を投与することを含む、請求項1に記載の方法。
【請求項7】 BはNであり;Rは、カルボキシル、(C1〜C6)アルコキシカルボニルまたはテトラゾリルであり;Zはエチレニルであり;R1及びR2は各々Hであり;LはCH2−メタフェニレン−CH2またはn−プロピレン−X−であるような式IIIの化合物;このプロドラッグ、または該化合物若くは該プロドラッグの薬学的に許容可能な塩を投与することを含む、請求項6に記載の方法。
【請求項8】 R5は、ヒドロキシまたはフルオロで所望により一置換、二置換または三置換されている(C1〜C6)アルキルカルボニル;(C1〜C6)アルキルスルホニルまたは(C3〜C7)シクロアルキルスルホニル;及びG−スルホニルから選択され、ここで、Gは、炭素または窒素上で、クロロ、フルオロ、メトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチルまたはメチルで所望により一置換、二置換または三置換された、フェニル、イミダゾリル、ピリジル、ピラゾリルまたはピリミジルであるような式IIIの化合物;このプロドラッグ、または該化合物若くは該プロドラッグの薬学的に許容可能な塩を投与することを含む、請求項7に記載の方法。
【請求項9】 式IVの化合物、このプロドラッグ、または該化合物若くは該プロドラッグの薬学的に許容可能な塩を投与することを含む、請求項1に記載の方法。
【請求項10】 前記式IVの化合物は、トランス−7−(2−(2−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−ビニル)−5−オキソ−シクロペンチル)−ヘプタン酸;トランス−7−(2−(2−(4−クロロ−3−トリフルオロメチル−フェニル)−ビニル)−5−オキソ−シクロペンチル)−ヘプタン酸;トランス−7−(2−(2−(3,5−ジクロロフェニル)−ビニル−5−オキソ−シクロペンチル)−ヘプタン酸;トランス−7−(2−(2−(3−クロロフェニル−ビニル)−5−オキソ−シクロペンチル)−ヘプタン酸;トランス−7−(2−オキソ−5−(2−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−ビニル)−シクロペンチル)−ヘプタン酸;トランス−7−(2−(2−(4−フルオロ−フェニル)−ビニル)−5−オキソ−シクロペンチル)−ヘプタン酸;エチルトランス−7−(2−(2−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−ビニル)−5−オキソシクロペンチル)−ヘプタノエート;エチルトランス−7−(2−(2−(4−クロロ−3−トリフルオロメチル−フェニル)−ビニル)−5−オキソ−シクロペンチル)−ヘプタノエート;エチルトランス−7−(2−(2−(3,5−ジクロロフェニル)−ビニル)−5−オキソ−シクロペンチル)−ヘプタノエート;エチルトランス−7−(2−(2−(3−クロロフェニル)−ビニル)−5−オキソ−シクロペンチル)−ヘプタノエート;エチルトランス−7−(2−オキソ−5−(2−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−ビニル)−シクロペンチル)−ヘプタノエート;エチルトランス−7−(2−(2−(4−フルオロ−フェニル)−ビニル)−5−オキソ−シクロペンチル)−ヘプタノエート;トランス−3−(2−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−ビニル)−2−(6−(2H−テトラゾール−5−イル)−ヘキシル)−シクロペンタノン;トランス−3−(2−(4−クロロ−3−トリフルオロメチルフェニル)−ビニル)−2−(6−(2H−テトラゾール−5−イル)−ヘキシル)−シクロペンタノン;トランス−3−(2−(3,5−ジクロロ−フェニル)−ビニル)−2−(6−(2H−テトラゾール−5−イル)−ヘキシル)−シクロペンタノン;トランス−3−(2−(3−クロロ−フェニル)−ビニル)−2−(6−(2H−テトラゾール−5−イル)−ヘキシル)−シクロペンタノン;トランス−3−(2−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−ビニル)−2−(6−(2H−テトラゾール−5−イル)−ヘキシル)−シクロペンタノン;トランス−3−(2−(4−フルオロ−フェニル)−ビニル)−2−(6−(2H−テトラゾール−5−イル)−ヘキシル)−シクロペンタノン;このプロドラッグ、並びに該化合物及び該プロドラッグの薬学的に許容可能な塩、から選択される、請求項9に記載の方法。
【請求項11】 前記投与は経口である、請求項1に記載の方法。
【請求項12】 前記投与は経皮である、請求項1に記載の方法。
発明の詳細な説明
【0001】
【発明の属する技術分野】本発明は、ヒトの男性の患者における勃起不能または勃起機能不全を治療する方法に関する。
【0002】
【従来の技術】勃起不能とは、文字通り、雄性における性交能力の欠如と定義することができ、陰茎勃起及び/または射精を達成できないことを含んでよい。より具体的には、勃起不能または勃起機能不全を、性交に十分な勃起を得ることまたは持続することができないことと定義することができる。その有病率は、50歳までのヒトの男性人口の2〜7%で、これは年齢と共に増加しており、55〜80歳では18〜75%であると報告されている。例えば、米国だけをとっても、一千万人の勃起不能男性がいると見積もられており、その大多数は心因性というよりはむしろ器質性の問題からのものである。
【0003】男性における十分に管理された臨床試験の初期の報告はほとんどなく、しかも経口投与薬品の効能は低い。多くの種類の薬品で陰茎勃起を誘発することが示されているが、それらは陰茎の中に直接に、例えば、尿道内または海綿体内(i.c.)に注射した後に効果がでるに過ぎず、しかも勃起機能不全用には承認されていない。他の医学的治療は、血管作用性物質のi.c.注射を基礎としており、フェノキシベンズアミド、フェントールアミン、パパベリン及びプロスタグランジンE1で単独でまたはこれらの組合せのいずれかで良好な結果が報告されているが、こうした薬品の幾つかをi.c.注射すると、陰茎の疼痛、持続勃起症及び繊維化症が伴う。勃起不能及び/または勃起機能不全の治療における特定の他のプロスタグランジン治療方法は、特定の選択的プロスタグランジンE2及び/またはE4受容体アゴニストの例えば国際出願公開番号WO 9902164に開示するアゴニストの使用を含む。カリウムチャンネル開口薬(KCO)及び血管作用性腸管由来ペプチド(VIP)もi.c.投与した際に活性であることが示されているが、コスト及び安定性の問題により後者の開発は制約されている。i.c.経路に代わるものとしては、陰茎に適用される三硝酸グリセリル(GTN)パッチ剤の使用があった。この方法は有効であるが、患者及びパートナーの双方に副作用を生じる。勃起の達成を補助するために様々な陰茎補綴術が使用されてきた。短期間の成功率は良好であるが、敗血症及び虚血の問題により、特に糖尿病の男性においては、この種の治療は最初に行う療法ではなく最後の選択となっている。
【0004】さらに最近になって、勃起機能不全の治療における特定の他の薬剤の例えばシルデナフィル等のPDE5阻害剤の使用は非常に有益であることが判明しており、さらなる治療薬の開発への関心は依然として高い。
【0005】
【発明が解決しようとする課題】本発明は、勃起不能または勃起機能不全の治療を必要とする患者に、勃起不能または勃起機能不全治療量の、下文でより詳細に示しまた説明するプロスタグランジン受容体アゴニストを投与することを含む、勃起不能または勃起機能不全を治療する方法を提供する。
【0006】
【課題を解決するための手段】本発明は、勃起不能または勃起機能不全の治療を必要とする患者に、勃起不能または勃起機能不全治療量の、(i)式Iの化合物、【0007】
【化5】

(ii)式IIの化合物、【0008】
【化6】

(iii)式IIIの化合物、【0009】
【化7】

(iv)式IVの化合物、【0010】
【化8】

[式中、式I、II、III及びIVの化合物中の様々な置換基の定義は、下文に定義する通りである。]からなる群から選択される化合物を投与することを含む、勃起不能または勃起機能不全を治療する方法を提供する。
【0011】
【発明の実施の形態】本発明は、勃起不能または勃起機能不全の治療を必要とする患者に、勃起不能または勃起機能不全治療量の、(i)式Iの化合物、このプロドラッグ、並びにこの化合物及びプロドラッグの薬学的に許容可能な塩、【0012】
【化9】

[式中、Bは、Nであり;Aは、(C1〜C6)アルキルスルホニル、(C3〜C7)シクロアルキルスルホニル、(C3〜C7)シクロアルキル(C1〜C6)アルキルスルホニルであり、前記A部分は、炭素上で、独立して、ヒドロキシ、(C1〜C4)アルキルまたはハロで所望により一置換、二置換または三置換されており;Qは、−(C2〜C6)アルキレン−W−(C1〜C3)アルキレン−、−(C3〜C8)アルキレン−、該−(C3〜C8)アルキレン−は、フルオロまたは(C1〜C4)アルキルから独立して選択される4つまでの置換基で所望により置換されており、−X−(C1〜C5)アルキレン−、−(C1〜C5)アルキレン−X−、−(C1〜C3)アルキレン−X−(C1〜C3)アルキレン−、−(C2〜C4)アルキレン−W−X−(C0〜C3)アルキレン−、−(C0〜C4)アルキレン−X−W−(C1〜C3)アルキレン−、−(C2〜C5)アルキレン−W−X−W−(C1〜C3)アルキレン−、ここで、2つのWの存在は互いから独立しており、−(C1〜C4)アルキレン−エテニレン−(C1〜C4)アルキレン−、−(C1〜C4)アルキレン−エテニレン−(C0〜C2)アルキレン−X−(C0〜C5)アルキレン−、−(C1〜C4)アルキレン−エテニレン−(C0〜C2)アルキレン−X−W−(C1〜C3)アルキレン−、−(C1〜C4)アルキレン−エテニレン−(C1〜C4)アルキレン−、または、−(C1〜C4)アルキレン−エテニレン−X−(C0〜C3)アルキレン−であり;
Wは、オキシ、チオ、スルフィノ、スルホニル、アミノスルホニル−、−モノ−N−(C1〜C4)アルキレンアミノスルホニル−、スルホニルアミノ、N−(C1〜C4)アルキレンスルホニルアミノ、カルボキサミド、N−(C1〜C4)アルキレンカルボキサミド、カルボキサミドオキシ、N−(C1〜C4)アルキレンカルボキサミドオキシ、カルバモイル、−モノ−N−(C1〜C4)アルキレンカルバモイル、カルバモイルオキシまたは−モノ−N−(C1〜C4)アルキレンカルバモイルオキシであり、ここで、前記Wアルキル基は、炭素上で1〜3個のフッ素で所望により置換されており;Xは、酸素、窒素、及び硫黄から独立して選択される1または2個のヘテロ原子を所望により有する5または6員芳香環であり、該環は、独立して、ハロ、(C1〜C3)アルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメチルオキシ、ジフルオロメチルオキシ、ヒドロキシル、(C1〜C4)アルコキシまたはカルバモイルで所望により一置換または二置換されており;Zは、カルボキシル、(C1〜C6)アルコキシカルボニル、テトラゾリル、1,2,4−オキサジアゾリル、5−オキソ−1,2,4−オキサジアゾリル、(C1〜C4)アルキルスルホニルカルバモイルまたはフェニルスルホニルカルバモイルであり;Kは、結合、(C1〜C8)アルキレン、チオ(C1〜C4)アルキレンまたはオキシ(C1〜C4)アルキレンであり、前記(C1〜C8)アルキレンは所望により一不飽和であり、ここで、Kは、独立して、フルオロ、メチルまたはクロロで所望により一置換、二置換または三置換されており;Mは、−Ar、−Ar1−V−Ar2、−Ar1−S−Ar2または−Ar1−O−Ar2であり、ここで、Ar、Ar1及びAr2は各々独立して、酸素、硫黄及び窒素から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を所望により有する、部分飽和かまたは完全飽和かまたは完全不飽和の5〜8員環か、または、独立して、窒素、硫黄及び酸素から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を所望により有する、2つの縮合し部分飽和かまたは完全飽和かまたは完全不飽和の5または6員環からなる二環であり;前記Ar、Ar1及びAr2部分は、前記部分が単環である場合には1個の環上の、または、前記部分が二環である場合には1個または両方の環上の炭素上で、R1、R2及びR3から独立して選択される3つまでの置換基で所望により置換されており、ここで、R1、R2及びR3は、ヒドロキシ、ニトロ、ハロ、(C1〜C6)アルコキシ、(C1〜C4)アルコキシ(C1〜C4)アルキル、(C1〜C4)アルコキシカルボニル、(C1〜C7)アルキル、(C3〜C7)シクロアルキル、(C3〜C7)シクロアルキル(C1〜C4)アルキル、(C3〜C7)シクロアルキル(C1〜C4)アルカノイル、ホルミル、(C1〜C8)アルカノイル、(C1〜C6)アルカノイル(C1〜C6)アルキル、(C1〜C4)アルカノイルアミノ、(C1〜C4)アルコキシカルボニルアミノ、スルホンアミド、(C1〜C4)アルキルスルホンアミド、アミノ、モノ−N−またはジ−N,N−(C1〜C4)アルキルアミノ、カルバモイル、モノ−N−またはジ−N,N−(C1〜C4)アルキルカルバモイル、シアノ、チオール、(C1〜C6)アルキルチオ、(C1〜C6)アルキルスルフィニル、(C1〜C4)アルキルスルホニルまたはモノ−N−またはジ−N,N−(C1〜C4)アルキルアミノスルフィニルであり;R1、R2及びR3は、炭素上で、独立して、ハロまたはヒドロキシで所望により一置換、二置換または三置換されており;Vは、結合、または、独立して、ヒドロキシまたはフルオロで所望により一置換または二置換された(C1〜C3)アルキレンである。]
(ii)式IIの化合物、このプロドラッグ、並びにこの化合物及びプロドラッグの薬学的に許容可能な塩、【0013】
【化10】

[式中、Aは、SO2またはCOであり;Gは、Ar、Ar1−V−Ar2、Ar−(C1〜C6)アルキレン、Ar−CONH−(C1〜C6)アルキレン、R12−アミノ、オキシ(C1〜C6)アルキレン、Arで置換されたアミノまたはAr(C1〜C4)アルキレン及びR11で置換されたアミノであり、ここで、R11はHまたは(C1〜C8)アルキルであり、R1及びR2は別々でよく、H及び(C1〜C8)アルキルから独立して選択されるか、または、R1及びR2は、アミノ基の窒素原子と一緒になって5または6員アザシクロアルキルを形成し、該アザシクロアルキルは、1個の酸素原子を所望により含み、独立して、2つまでのオキソ、ヒドロキシ、(C1〜C4)アルキル、フルオロまたはクロロで所望により一置換、二置換または三置換されており;Bは、NまたはCHであり;Qは、−(C2〜C6)アルキレン−W−(C1〜C3)アルキレン−、該アルキレンは各々、フルオロまたは(C1〜C4)アルキルから独立して選択される4つまでの置換基で所望により置換されており、−(C4〜C8)アルキレン−、該アルキレンは、フルオロまたは(C1〜C4)アルキルから独立して選択される4つまでの置換基で所望により置換されており、−X−(C1〜C5)アルキレン−、該アルキレンは、フルオロまたは(C1〜C4)アルキルから独立して選択される4つまでの置換基で所望により置換されており、−(C1〜C5)アルキレン−X−、該アルキレンは、フルオロまたは(C1〜C4)アルキルから独立して選択される4つまでの置換基で所望により置換されており、−(C1〜C3)アルキレン−X−(C1〜C3)アルキレン−、該アルキレンは各々、フルオロまたは(C1〜C4)アルキルから独立して選択される4つまでの置換基で所望により置換されており、−(C2〜C4)アルキレン−W−X−(C0〜C3)アルキレン−、該アルキレンは各々、フルオロまたは(C1〜C4)アルキルから各々独立して選択される4つまでの置換基で所望により置換されており、−(C0〜C4)アルキレン−X−W−(C1〜C3)アルキレン−、該アルキレンは各々、フルオロまたは(C1〜C4)アルキルから各々独立して選択される4つまでの置換基で所望により置換されており、−(C2〜C5)アルキレン−W−X−W−(C1〜C3)アルキレン−、ここで、2つのWの存在は互いから独立しており、前記アルキレンは各々、フルオロまたは(C1〜C4)アルキルから各々独立して選択される4つまでの置換基で所望により置換されており、−(C1〜C4)アルキレン−エテニレン−(C1〜C4)アルキレン−、該アルキレン及び前記エテニレンは各々、フルオロまたは(C1〜C4)アルキルから各々独立して選択される4つまでの置換基で所望により置換されており、−(C1〜C4)アルキレン−エテニレン−(C0〜C2)アルキレン−X−(C0〜C5)アルキレン−、該アルキレン及び前記エテニレンは各々、フルオロまたは(C1〜C4)アルキルから各々独立して選択される4つまでの置換基で所望により置換されており、−(C1〜C4)アルキレン−エテニレン−(C0〜C2)アルキレン−X−W−(C1〜C3)アルキレン−、該アルキレン及び前記エテニレンは各々、フルオロまたは(C1〜C4)アルキルから各々独立して選択される4つまでの置換基で所望により置換されており、−(C1〜C4)アルキレン−エテニレン−(C1〜C4アルキレン−、該アルキレン及び前記エテニレンは各々、フルオロまたは(C1〜C4)アルキルから各々独立して選択される4つまでの置換基で所望により置換されているか、または、−(C1〜C4)アルキレン−エテニレン−X−(C0〜C3)アルキレン−、該アルキレン及び前記エテニレンは各々、フルオロまたは(C1〜C4)アルキルから各々独立して選択される4つまでの置換基で所望により置換されており;Zは、カルボキシル、(C1〜C6)アルコキシカルボニル、テトラゾリル、1,2,4−オキサジアゾリル、5−オキソ−1,2,4−オキサジアゾリル、5−オキソ−1,2,4−チアジアゾリル、(C1〜C4)アルキルスルホニルカルバモイルまたはフェニルスルホニルカルバモイルであり;Kは、結合、(C1〜C9)アルキレン、チオ(C1〜C4)アルキレン、(C1〜C4)アルキレンチオ(C1〜C4)アルキレン、(C1〜C4)アルキレンオキシ(C1〜C4)アルキレンまたはオキシ(C1〜C4)アルキレンであり、前記(C1〜C9)アルキレンは所望により一不飽和であり、ここで、Kが結合でない場合、Kは、独立して、クロロ、フルオロ、ヒドロキシまたはメチルで所望により一置換、二置換または三置換されており;Mは、−Ar3、−Ar4−V1−Ar5、−Ar4−S−Ar5、−Ar4−SO−Ar5、−Ar4−SO2−Ar5または−Ar4−O−Ar5であり;Arは、酸素、硫黄及び窒素から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を所望により有する、部分飽和かまたは完全不飽和の5〜8員環か、または、独立して、窒素、硫黄及び酸素から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を所望により有する、2つの縮合し独立して部分飽和かまたは完全飽和かまたは完全不飽和の5または6員環からなる二環か、または、独立して、窒素、硫黄及び酸素から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を所望により有する、3つの縮合し独立して部分飽和かまたは完全飽和かまたは完全不飽和の5または6員環からなる三環であり;前記部分または完全飽和の環、二環または三環は、炭素上で置換された1若くは2個のオキソ基または硫黄上で置換された1若くは2個のオキソ基を所望により有し;またはArは、酸素、硫黄及び窒素から独立して選択される1または2個のヘテロ原子を有する、完全飽和の5〜7員環であり;Ar1及びAr2は各々独立して、酸素、硫黄及び窒素から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を所望により有する、部分飽和かまたは完全飽和かまたは完全不飽和の5〜8員環か、または、独立して、窒素、硫黄及び酸素から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を所望により有する、2つの縮合し独立して部分飽和かまたは完全飽和かまたは完全不飽和の5または6員環からなる二環か、または、窒素、硫黄及び酸素から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を所望により有する、3つの縮合し独立して部分飽和かまたは完全飽和かまたは完全不飽和の5または6員環からなる三環であり;前記部分または完全飽和の環、二環または三環は、炭素上で置換された1若くは2個のオキソ基または硫黄上で置換された1若くは2個のオキソ基を所望により有し;前記Ar、Ar1及びAr2部分は、前記部分が単環である場合には1個の環上の、または、前記部分が二環である場合には1個または両方の環上の、または、前記部分が三環である場合には1、2または3個の環上の炭素または窒素上で、R3、R4及びR5から独立して選択される、部分毎に3つまでの置換基で所望により置換されており、ここで、R3、R4及びR5は独立して、ヒドロキシ、ニトロ、ハロ、カルボキシ、(C1〜C7)アルコキシ、(C1〜C4)アルコキシ(C1〜C4)アルキル、(C1〜C4)アルコキシカルボニル、(C1〜C7)アルキル、(C2〜C7)アルケニル、(C2〜C7)アルキニル、(C3〜C7)シクロアルキル、(C3〜C7)シクロアルキル(C1〜C4)アルキル、(C3〜C7)シクロアルキル(C1〜C4)アルカノイル、ホルミル、(C1〜C8)アルカノイル、(C1〜C6)アルカノイル(C1〜C6)アルキル、(C1〜C4)アルカノイルアミノ、(C1〜C4)アルコキシカルボニルアミノ、ヒドロキシスルホニル、アミノカルボニルアミノまたはモノ−N−、ジ−N,N−、ジ−N,N−またはトリ−N,N,N’−(C1〜C4)アルキル置換アミノカルボニルアミノ、スルホンアミド、(C1〜C4)アルキルスルホンアミド、アミノ、モノ−N−またはジ−N,N−(C1〜C4)アルキルアミノ、カルバモイル、モノ−N−またはジ−N,N−(C1〜C4)アルキルカルバモイル、シアノ、チオール、(C1〜C6)アルキルチオ、(C1〜C6)アルキルスルフィニル、(C1〜C4)アルキルスルホニルまたはモノ−N−またはジ−N,N−(C1〜C4)アルキルアミノスルフィニルであり;Ar3、Ar4及びAr5は各々独立して、酸素、硫黄及び窒素から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を所望により有する、部分飽和かまたは完全飽和かまたは完全不飽和の5〜8員環か、または、独立して、窒素、硫黄及び酸素から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を所望により有する、2つの縮合し独立して部分飽和かまたは完全飽和かまたは完全不飽和の5または6員環からなる二環か、または、窒素、硫黄及び酸素から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を所望により有する、3つの縮合し独立して部分飽和かまたは完全飽和かまたは完全不飽和の5または6員環からなる三環であり;前記部分または完全飽和の環、二環または三環は、炭素上で置換された1若くは2個のオキソ基または硫黄上で置換された1若くは2個のオキソ基を所望により有し;前記Ar3、Ar4及びAr5部分は、前記部分が単環である場合には1個の環上の、または、前記部分が二環である場合には1個または両方の環上の、または、前記部分が三環である場合には1、2または3個の環上の炭素または窒素上で、R31、R41及びR51から独立して選択される、部分毎に3つまでの置換基で所望により置換されており、ここで、R31、R41及びR51は独立して、ヒドロキシ、ニトロ、ハロ、カルボキシ、(C1〜C7)アルコキシ、(C1〜C4)アルコキシ(C1〜C4)アルキル、(C1〜C4)アルコキシカルボニル、(C1〜C7)アルキル、(C2〜C7)アルケニル、(C2〜C7)アルキニル、(C3〜C7)シクロアルキル、(C3〜C7)シクロアルキル(C1〜C4)アルキル、(C3〜C7)シクロアルキル(C1〜C4)アルカノイル、ホルミル、(C1〜C8)アルカノイル、(C1〜C6)アルカノイル(C1〜C6)アルキル、(C1〜C4)アルカノイルアミノ、(C1〜C4)アルコキシカルボニルアミノ、ヒドロキシスルホニル、アミノカルボニルアミノまたはモノ−N−、ジ−N,N−、ジ−N,N−またはトリ−N,N,N’−(C1〜C4)アルキル置換アミノカルボニルアミノ、スルホンアミド、(C1〜C4)アルキルスルホンアミド、アミノ、モノ−N−またはジ−N,N−(C1〜C4)アルキルアミノ、カルバモイル、モノ−N−またはジ−N,N−(C1〜C4)アルキルカルバモイル、シアノ、チオール、(C1〜C6)アルキルチオ、(C1〜C6)アルキルスルフィニル、(C1〜C4)アルキルスルホニルまたはモノ−N−またはジ−N,N−(C1〜C4)アルキルアミノスルフィニルであり;Wは、オキシ、チオ、スルフィノ、スルホニル、アミノスルホニル、−モノ−N−(C1〜C4)アルキレンアミノスルホニル−、スルホニルアミノ、N−(C1〜C4)アルキレンスルホニルアミノ、カルボキサミド、N−(C1〜C4)アルキレンカルボキサミド、カルボキサミドオキシ、N−(C1〜C4)アルキレンカルボキサミドオキシ、カルバモイル、−モノ−N−(C1〜C4)アルキレンカルバモイル、カルバモイルオキシまたは−モノ−N−(C1〜C4)アルキレンカルバモイルオキシであり、ここで、前記Wアルキル基は、炭素上で1〜3個のフッ素で所望により置換されており;Xは、酸素、窒素、及び硫黄から独立して選択される1または2個のヘテロ原子を所望により有する5または6員芳香環であり、該環は、独立して、ハロ、(C1〜C3)アルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメチルオキシ、ジフルオロメチルオキシ、ヒドロキシル、(C1〜C4)アルコキシまたはカルバモイルで所望により一置換、二置換または三置換されており;R1、R2、R3、R4、R5、R11、R31、R41及びR51は、アルキル、アルキレン、アルケニレンまたはアルキニレン部分を含む場合、炭素上で、独立して、ハロまたはヒドロキシで所望により一置換、二置換または三置換されており;V及びV1は各々独立して、結合、独立して、ヒドロキシまたはフルオロで所望により一置換または二置換されたチオ(C1〜C4)アルキレン、(C1〜C4)アルキレンチオ、(C1〜C4)アルキレンオキシ、オキシ(C1〜C4)アルキレンまたは(C1〜C3)アルキレンである。]
(iii)式IIIの化合物、このプロドラッグ、並びにこの化合物及びプロドラッグの薬学的に許容可能な塩、【0014】
【化11】

[式中、Bは、NまたはC(Q1)であり、ここで、Q1はHまたは(C1〜C3)アルキルであり;Lは、n−プロピレニル−X−またはCH2−メタフェニレン−CH2であり、ここで、Xはフラニル、チエニル、チアゾリルまたはテトラヒドロフラニルであり、前記CH2−メタフェニレン−CH2またはXは、芳香族炭素上で、独立して、1〜3個のクロロ、フルオロ、メトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチルまたはメチルで所望により一置換、二置換または三置換されており;Rは、カルボキシル、(C1〜C6)アルコキシカルボニル、テトラゾリル、5−オキソ−1,2,4−チアジアゾリル、5−オキソ−1,2,4−オキサジアゾリル、(C1〜C4)アルキルスルホニルカルバモイルまたはフェニルスルホニルカルバモイルであり;R1は、H、メチル、エチルまたはプロピルであり;R2は、Hまたは(C2〜C5)アルカノイルであり;R3は独立して、H、フルオロまたはメチルであり;R4は、H、(C1〜C7)アルキルであるか、またはR4及びR1は一緒になって5〜9員炭素環を形成し、前記アルキルは、所望により一飽和であり、独立して、1〜3個のフルオロ、クロロ、メトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチルまたはメチルで所望により一置換、二置換または三置換されており;R5は、(C1〜C6)アルキルスルホニル、(C3〜C7)シクロアルキルスルホニル、(C3〜C7)シクロアルキル(C1〜C6)アルキルスルホニル、(C1〜C6)アルキルカルボニル、(C3〜C7)シクロアルキルカルボニル、(C3〜C7)シクロアルキル(C1〜C6)アルキルカルボニル、G−スルホニルまたはG−カルボニルであり、該(C1〜C6)アルキルスルホニル、(C3〜C7)シクロアルキルスルホニル、(C3〜C7)シクロアルキル(C1〜C6)アルキルスルホニル、(C1〜C6)アルキルカルボニル、(C3〜C7)シクロアルキルカルボニル、(C3〜C7)シクロアルキル(C1〜C6)アルキルカルボニルは、炭素上で、独立して、ヒドロキシ、フルオロ、クロロ、メトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチルまたはメチルで所望により一置換、二置換または三置換されており;Zは、メチレン、エチレン、プロピレンまたはエテニレンであり;Gは、Ar、Ar1−V−Ar2、Ar−(C1〜C6)アルキレン、Ar−CONH−(C1〜C6)アルキレン、R1213−アミノ、オキシ(C1〜C6)アルキレン、Arで置換されたアミノまたはAr(C1〜C4)アルキレン及びR11で置換されたアミノであり、ここで、R11はHまたは(C1〜C8)アルキルであり、R12及びR13は別々でよく、H及び(C1〜C8)アルキルから独立して選択されるか、または、R12及びR13はそれらが結合する窒素原子と一緒になって5または6員アザシクロアルキルを形成し、該アザシクロアルキルは、1個の酸素原子を所望により含み、2つまでのオキソ、ヒドロキシ、(C1〜C4)アルキル、フルオロまたはクロロで所望により置換されており;Arは、酸素、硫黄及び窒素から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を所望により有する、部分飽和かまたは完全不飽和の5〜8員環か、または、独立して、窒素、硫黄及び酸素から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を所望により有する、2つの縮合し独立して部分飽和かまたは完全飽和かまたは完全不飽和の5または6員環からなる二環か、または、窒素、硫黄及び酸素から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を所望により有する、3つの縮合し独立して部分飽和かまたは完全飽和かまたは完全不飽和の5または6員環からなる三環であり;前記部分または完全飽和の環、二環または三環は、炭素上で置換された1若くは2個のオキソ基または硫黄上で置換された1若くは2個のオキソ基を所望により有し;またはArは、酸素、硫黄及び窒素から独立して選択される1または2個のヘテロ原子を有する、完全飽和の5〜7員環であり;Ar1及びAr2は各々独立して、酸素、硫黄及び窒素から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を所望により有する、部分飽和かまたは完全飽和かまたは完全不飽和の5〜8員環か、または、独立して、窒素、硫黄及び酸素から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を所望により有する、2つの縮合し独立して部分飽和かまたは完全飽和かまたは完全不飽和の5または6員環からなる二環か、または、独立して、窒素、硫黄及び酸素から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を所望により有する、3つの縮合し独立して部分飽和かまたは完全飽和かまたは完全不飽和の5または6員環からなる三環であり;前記部分または完全飽和の環、二環または三環は、炭素上で置換された1若くは2個のオキソ基または硫黄上で置換された1若くは2個のオキソ基を所望により有し;前記Ar、Ar1及びAr2部分は、前記部分が単環である場合には1個の環上の、または、前記部分が二環である場合には1個または両方の環上の、または、前記部分が三環である場合には1、2または3個の環上の炭素または窒素上で、R14、R15及びR16から独立して選択される、部分毎に3つまでの置換基で所望により置換されており、ここで、R14、R15及びR16は独立して、ヒドロキシ、ニトロ、ハロ、カルボキシ、(C1〜C7)アルコキシ、(C1〜C4)アルコキシ(C1〜C4)アルキル、(C1〜C4)アルコキシカルボニル、(C1〜C7)アルキル、(C2〜C7)アルケニル、(C2〜C7)アルキニル、(C3〜C7)シクロアルキル、(C3〜C7)シクロアルキル(C1〜C4)アルキル、(C3〜C7)シクロアルキル(C1〜C4)アルカノイル、ホルミル、(C1〜C8)アルカノイル、(C1〜C6)アルカノイル(C1〜C6)アルキル、(C1〜C4)アルカノイルアミノ、(C1〜C4)アルコキシカルボニルアミノ、ヒドロキシスルホニル、アミノカルボニルアミノまたはモノ−N−、ジ−N,N−、ジ−N,N−またはトリ−N,N,N’−(C1〜C4)アルキル置換アミノカルボニルアミノ、スルホンアミド、(C1〜C4)アルキルスルホンアミド、アミノ、モノ−N−またはジ−N,N−(C1〜C4)アルキルアミノ、カルバモイル、モノ−N−またはジ−N,N−(C1〜C4)アルキルカルバモイル、シアノ、チオール、(C1〜C6)アルキルチオ、(C1〜C6)アルキルスルフィニル、(C1〜C4)アルキルスルホニルまたはモノ−N−またはジ−N,N−(C1〜C4)アルキルアミノスルフィニルであり;Vは、結合、Vが結合でない場合、独立して、ヒドロキシまたはフルオロで所望により一置換または二置換されたチオ(C1〜C4)アルキレン、(C1〜C4)アルキレンチオ、(C1〜C4)アルキレンオキシ、オキシ(C1〜C4)アルキレンまたは(C1〜C3)アルキレンである。]
(iv)式IVの化合物、このプロドラッグ、並びにこの化合物及びプロドラッグの薬学的に許容可能な塩、【0015】
【化12】

[式中、Aは、水素またはヒドロキシであり;Bは、プロピレン、プロペニレンまたはプロピニレンであり;Qは、プロピレン、−CH2OCH2−、チアゾリル、ピリジル、フェニルまたはチエニルであり;Zは、カルボキシル、(C1〜C6)アルコキシカルボニル、テトラゾリル、1,2,4−オキサジアゾリルまたは5−オキソ−1,2,4−オキサジアゾリルであり;Kは、エチレンまたはエテニレンであり;Lは、結合または−CO−であり;Mは、−Ar、−Ar1−V−Ar2、−Ar1−S−Ar2または−Ar1−O−Ar2であり、ここで、Ar及びAr1は、(1)各々独立して、酸素、硫黄及び窒素から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を所望により有する、完全不飽和の5〜8員環か、または、独立して、窒素、硫黄及び酸素から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を所望により有する、2つの縮合し部分飽和かまたは完全飽和かまたは完全不飽和の5及び/または6員環からなる二環か、または、独立して、窒素、硫黄及び酸素から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を所望により有する、3つの縮合し部分飽和かまたは完全飽和かまたは完全不飽和の5及び/または6員環からなる三環であり、前記部分飽和かまたは完全飽和の環のいずれでも、炭素上で置換された1個以上のオキソ基を所望により有するか、または、(2)各々独立して、完全飽和の5〜8員環であり;Ar2は、酸素、硫黄及び窒素から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を所望により有する、部分飽和かまたは完全飽和かまたは完全不飽和の5〜8員環か、または、独立して、窒素、硫黄及び酸素から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を所望により有する、2つの縮合し部分飽和かまたは完全飽和かまたは完全不飽和の5及び/または6員環からなる二環か、または、独立して、窒素、硫黄及び酸素から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を所望により有する、3つの縮合し部分飽和かまたは完全飽和かまたは完全不飽和の5及び/または6員環からなる三環であり、前記部分飽和かまたは完全飽和の環のいずれでも、炭素上で置換された1個以上のオキソ基を所望により有し;前記Ar及びAr1部分は、完全不飽和の5〜8員環、二環または三環である場合に、及び前記Ar2部分は各々独立して、前記部分が単環である場合には1個の環上の、または、前記部分が二環である場合には1個または両方の環上の、または、前記部分が三環である場合には1、2または3個の環上の炭素上で、R1、R2及びR3から選択される3つまでの置換基で所望により置換されており、ここで、R1、R2及びR3は独立して、ヒドロキシ、ニトロ、ハロ、(C1〜C7)アルコキシ、(C1〜C4)アルコキシ(C1〜C4)アルキル、(C1〜C4)アルコキシカルボニル、(C1〜C7)アルキル、(C2〜C7)アルケニル、(C2〜C7)アルキニル、(C3〜C7)シクロアルキル、(C3〜C7)シクロアルキル(C1〜C4)アルキル、(C3〜C7)シクロアルキル(C1〜C4)アルカノイル、ホルミル、(C1〜C8)アルカノイル、(C1〜C6)アルカノイル(C1〜C6)アルキル、アミノカルボニルアミノまたはモノ−N−、ジ−N,N−、ジ−N,N−またはトリ−N,N,N’−(C1〜C4)アルキル置換アミノカルボニルアミノ、(C1〜C4)アルカノイルアミノ、(C1〜C4)アルコキシカルボニルアミノ、スルホンアミド、ヒドロキシスルホニル、(C1〜C4)アルキルスルホンアミド、アミノ、モノ−N−またはジ−N,N−(C1〜C4)アルキルアミノ、カルバモイル、モノ−N−またはジ−N,N−(C1〜C4)アルキルカルバモイル、シアノ、チオール、(C1〜C6アルキルチオ、(C1〜C6)アルキルスルフィニル、(C1〜C4)アルキルスルホニルまたはモノ−N−またはジ−N,N−(C1〜C4)アルキルアミノスルフィニルであり;R1、R2及びR3は、アルキル、アルケニル、アルキレンまたはアルケニレン部分を含む場合、所望により直線かまたは枝分かれし、炭素上で、独立して、ハロまたはヒドロキシで所望により一置換、二置換または三置換されており;Vは、結合、−CO−または、独立して、ヒドロキシまたはフルオロで所望により一置換または二置換された(C1〜C3)アルキレンである。]からなる群から選択される化合物を投与することを含む、勃起不能または勃起機能不全を治療する方法を提供する。
【0016】式Iの化合物の好ましいサブグループは、7−[(2’−ヒドロキシメチル−ビフェニル−4−イルメチル)−メタンスルホニル−アミノ]−ヘプタン酸;7−{[4−(3−ヒドロキシメチル−チオフェン−2−イル)−ベンジル]−メタンスルホニル−アミノ}−ヘプタン酸;7−[(2’−クロロ−ビフェニル−4−イルメチル)−メタンスルホニル−アミノ]−ヘプタン酸;7−{[4−(1−ヒドロキシ−ヘキシル)−ベンジル]−メタンスルホニル−アミノ}−ヘプタン酸;7−[(4−ブチル−ベンジル)−メタンスルホニル−アミノ]−ヘプタン酸;7−{[5−(1−ヒドロキシ−ヘキシル)−チオフェン−2−イルメチル]−メタンスルホニル−アミノ}−ヘプタン酸;(3−{[(4−ブチル−ベンジル)−メタンスルホニル−アミノ]−メチル}−フェニル)−酢酸;7−{[3−(3−クロロ−フェニル)−プロピル]−メタンスルホニル−アミノ}−ヘプタン酸;7−{[3−(3,5−ジクロロ−フェニル)−プロピル]−メタンスルホニル−アミノ}−ヘプタン酸;5−(3−{[3−(3−クロロ−フェニル)−プロピル]−メタンスルホニル−アミノ}−プロピル)−チオフェン−2−カルボン酸;7−{[2−(3,5−ジクロロ−フェノキシ)−エチル]−メタンスルホニル−アミノ}−ヘプタン酸;5−(3−{[2−(3,5−ジクロロ−フェノキシ)−エチル]−メタンスルホニル−アミノ}−プロピル)−チオフェン−2−カルボン酸;N−[2−(3,5−ジクロロ−フェノキシ)−エチル]−N−[6−(1H−テトラゾール−5−イル)−ヘキシル]−メタンスルホンアミド;トランス−(4−{[3−(3,5−ジクロロ−フェニル)−アリル]−メタンスルホニル−アミノ}−ブトキシ)−酢酸;トランス−N−[3−(3,5−ジクロロ−フェニル)−アリル]−N−[6−(1H−テトラゾール−5−イル)−ヘキシル]−メタンスルホンアミド;トランス−5−(3−{[3−(3,5−ジクロロ−フェニル)−アリル]−メタンスルホニル−アミノ}−プロピル)−チオフェン−2−カルボン酸;トランス−[3−({[3−(3,5−ジクロロ−フェニル)−アリル]−メタンスルホニル−アミノ}−メチル)−フェニル]−酢酸;このプロドラッグ、並びにこの化合物及びプロドラッグの薬学的に許容可能な塩、から選択される化合物を含む。
【0017】式IIの化合物の好ましいサブグループは、(3−(((ピリジン−3−スルホニル)−(4−ピリミジン−5−イル−ベンジル)−アミノ)−メチル)−フェニル)−酢酸;(3−(((5−フェニル−フラン−2−イルメチル)−(ピリジン−3−スルホニル)−アミノ)−メチル)−フェニル)−酢酸;(3−(((ピリジン−3−スルホニル)−(4−ピリミジン−2−イル−ベンジル)−アミノ)−メチル)−フェニル)−酢酸;(3−(((ピリジン−3−スルホニル)−(4−チアゾール−2−イル−ベンジル)−アミノ)−メチル)−フェニル)−酢酸;(3−(((4−ピラジン−2−イル−ベンジル)−(ピリジン−3−スルホニル)−アミノ)−メチル)−フェニル)−酢酸;(3−(((4−シクロヘキシル−ベンジル)−(ピリジン−3−スルホニル)−アミノ)−メチル)−フェノキシ)−酢酸;(3−(((ピリジン−3−スルホニル)−(4−ピリジン−2−イル−ベンジル)−アミノ)−メチル)−フェノキシ)−酢酸;(3−(((ピリジン−3−スルホニル)−(4−ピリジン−3−イル−ベンジル)−アミノ)−メチル)−フェノキシ)−酢酸;(3−(((ピリジン−3−スルホニル)−(4−ピリジン−4−イル)−ベンジル)−アミノ)−メチル)−フェノキシ)−酢酸;(3−(((ピリジン−3−スルホニル)−(4−チアゾール−2−イル−ベンジル)−アミノ)−メチル)−フェノキシ)−酢酸;(3−(((2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−6−イルメチル)−(ピリジン−3−スルホニル)−アミノ)−メチル)−フェニル)−酢酸;(3−(((ベンゾフラン−2−イルメチル−(ピリジン−3−スルホニル)−アミノ)−メチル)−フェニル)−酢酸;(3−(((4−ブチル−ベンジル)−(ピリジン−3−スルホニル)−アミノ)−メチル)−フェニル)−酢酸;(3−(((ベンゼンスルホニル−(4−ブチル−ベンジル)−アミノ)−メチル)−フェニル)−酢酸;(3−(((4−ブチル−ベンジル)−(1−メチル−1H−イミダゾール−4−スルホニル)−アミノ)−メチル)−フェニル)−酢酸;(3−(((4−ジメチルアミノ−ベンジル)−(ピリジン−3−スルホニル)−アミノ)−メチル)−フェニル)−酢酸;(3−(((4−ジメチルアミノ−ベンジル)−(ピリジン−3−スルホニル)−アミノ)−メチル)−フェノキシ)−酢酸;(3−(((4−tert−ブチル−ベンジル)−(ピリジン−3−スルホニル)−アミノ)−メチル)−フェノキシ)−酢酸;トランス−(3−(((3−(3,5−ジクロロ−フェニル)−アリル)−(ピリジン−3−スルホニル)−アミノ)−メチル)−フェニル)−酢酸;(3−(((2−(3,5−ジクロロ−フェノキシ)−エチル)−(ピリジン−3−スルホニル)−アミノ)−メチル)−フェノキシ)−酢酸;このプロドラッグ、並びにこの化合物及びプロドラッグの薬学的に許容可能な塩、から選択される化合物を含む。
【0018】式IIIの化合物の好ましいサブグループは、BはNであり;Rは、カルボキシル、(C1〜C6)アルコキシカルボニルまたはテトラゾリルであり;Zはエチレニルであり;R1及びR2は各々Hであり;LはCH2−メタフェニレン−CH2またはn−プロピレン−X−であるような化合物、このプロドラッグ、並びにこの化合物及びプロドラッグの薬学的に許容可能な塩を含む。
【0019】さらに式IIIの化合物の好ましいサブグループは、R5は、ヒドロキシまたはフルオロで所望により一置換、二置換または三置換されている(C1〜C6)アルキルカルボニル;(C1〜C6)アルキルスルホニルまたは(C3〜C7)シクロアルキルスルホニル;及びG−スルホニルから選択され、ここで、Gは、炭素または窒素上で、クロロ、フルオロ、メトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチルまたはメチルで所望により一置換、二置換または三置換された、フェニル、イミダゾリル、ピリジル、ピラゾリルまたはピリミジルであるような化合物、このプロドラッグ、並びにこの化合物及びプロドラッグの薬学的に許容可能な塩を含む。
【0020】式IVの化合物の好ましいサブグループは、トランス−7−(2−(2−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−ビニル)−5−オキソ−シクロペンチル)−ヘプタン酸;トランス−7−(2−(2−(4−クロロ−3−トリフルオロメチル−フェニル)−ビニル)−5−オキソ−シクロペンチル)−ヘプタン酸;トランス−7−(2−(2−(3,5−ジクロロフェニル)−ビニル−5−オキソ−シクロペンチル)−ヘプタン酸;トランス−7−(2−(2−(3−クロロフェニル−ビニル)−5−オキソ−シクロペンチル)−ヘプタン酸;トランス−7−(2−オキソ−5−(2−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−ビニル)−シクロペンチル)−ヘプタン酸;トランス−7−(2−(2−(4−フルオロ−フェニル)−ビニル)−5−オキソ−シクロペンチル)−ヘプタン酸;エチルトランス−7−(2−(2−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−ビニル)−5−オキソシクロペンチル)−ヘプタノエート;エチルトランス−7−(2−(2−(4−クロロ−3−トリフルオロメチル−フェニル)−ビニル)−5−オキソ−シクロペンチル)−ヘプタノエート;エチルトランス−7−(2−(2−(3,5−ジクロロフェニル)−ビニル)−5−オキソ−シクロペンチル)−ヘプタノエート;エチルトランス−7−(2−(2−(3−クロロフェニル)−ビニル)−5−オキソ−シクロペンチル)−ヘプタノエート;エチルトランス−7−(2−オキソ−5−(2−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−ビニル)−シクロペンチル)−ヘプタノエート;エチルトランス−7−(2−(2−(4−フルオロ−フェニル)−ビニル)−5−オキソ−シクロペンチル)−ヘプタノエート;トランス−3−(2−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−ビニル)−2−(6−(2H−テトラゾール−5−イル)−ヘキシル)−シクロペンタノン;トランス−3−(2−(4−クロロ−3−トリフルオロメチルフェニル)−ビニル)−2−(6−(2H−テトラゾール−5−イル)−ヘキシル)−シクロペンタノン;トランス−3−(2−(3,5−ジクロロ−フェニル)−ビニル)−2−(6−(2H−テトラゾール−5−イル)−ヘキシル)−シクロペンタノン;トランス−3−(2−(3−クロロ−フェニル)−ビニル)−2−(6−(2H−テトラゾール−5−イル)−ヘキシル)−シクロペンタノン;トランス−3−(2−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−ビニル)−2−(6−(2H−テトラゾール−5−イル)−ヘキシル)−シクロペンタノン;トランス−3−(2−(4−フルオロ−フェニル)−ビニル)−2−(6−(2H−テトラゾール−5−イル)−ヘキシル)−シクロペンタノン;このプロドラッグ、並びにこの化合物及びプロドラッグの薬学的に許容可能な塩、から選択される化合物を含む。
【0021】式Iの化合物、このプロドラッグ、並びにこの化合物及びプロドラッグの薬学的に許容可能な塩を、国際出願公開番号WO 98/28264に説明される合成方法に従って製造してよい。
【0022】式IIの化合物、このプロドラッグ、並びにこの化合物及びプロドラッグの薬学的に許容可能な塩を、国際出願公開番号WO 99/19300に説明される合成方法に従って製造してよい。
【0023】式IIIの化合物、このプロドラッグ、並びにこの化合物及びプロドラッグの薬学的に許容可能な塩を、欧州特許出願公開番号EP 0 911 321に説明される合成方法に従って製造してよい。
【0024】式IVの化合物、このプロドラッグ、並びにこの化合物及びプロドラッグの薬学的に許容可能な塩を、国際出願公開番号WO 98/58911に説明される合成方法に従って製造してよい。
【0025】本発明の方法に従って投与する本化合物の投与量は一般に、治療を受ける患者の健康状態、治療の希望の程度、同時に行う治療があればその性質及び種類、並びに治療の希望の頻度を含む多数の要素によって決まる。一般に、典型的な投与量は、約0.1mg/kg/日〜約30.0mg/kg/日の範囲にわたる。一般に、好ましい投与量は、約1.0mg/kg/日〜約10.0mg/kg/日の範囲にわたる。しかしながら、患者の年齢及び体重、投与の所定の経路、及びその他同様なものによっては、一般的な投与量範囲の若干の変動が必要かもしれない。
【0026】本発明の方法によれば、好ましくは、薬学的に許容可能な担体、ビヒクルまたは希釈剤を含む医薬組成物の形態で本化合物を投与する。従って本発明の化合物は、任意の従来の経口、非経口、または経皮剤形で投与してよい。
【0027】適切な薬学的に許容可能な担体としては、不活性の固体賦形剤または希釈剤及び無菌の水溶液または有機溶液が挙げられる。本発明の方法によれば、本発明の化合物は、上文で説明した範囲内の所望の投与量を与えるのに十分な量で上述の医薬組成物中に存在する。従って、経口投与の場合、本化合物を適切な固体または液体担体、ビヒクルまたは希釈剤と組合せて、カプセル、錠剤、散剤、シロップ剤、液剤、懸濁液剤、及びその他同様なものを形成することができる。本医薬組成物は、希望するなら、追加の成分の例えば香味料、甘味料、賦形剤、及びその他同様なものを含んでよい。
【0028】錠剤、丸剤、カプセル、及びその他同様なものはまた、結合剤の例えばトラガカントゴム、アカシア、コーンスターチまたはゼラチン;賦形剤の例えばリン酸二カルシウム;崩壊剤の例えばコーンスターチ、じゃがいもデンプン、アルギン酸;滑沢剤の例えばステアリン酸マグネシウム;及び甘味剤の例えばショ糖、乳糖またはサッカリンを含んでよい。投与単位形態がカプセルである場合、これは、上記のタイプの材料に加えて脂肪油等の液体担体を含んでよい。
【0029】投与単位の物理的形態を修正するために、様々な他の材料がコーティングとして存在してよい。例えば、錠剤を、シェラック、糖またはこの両方を用いてコーティングしてよい。シロップ剤またはエリキシル剤は、活性成分に加えて、ショ糖を甘味剤として、メチルパラベン及びプロピルパラベンを防腐剤として、染料並びに香味料の例えばチェリーまたはオレンジ着香料を含んでよい。
【0030】上文で説明した医薬組成物をまた非経口的に投与してよい。非経口投与の場合、本医薬組成物を無菌の水性または有機媒質と組合せて、注射可能な液剤または懸濁液剤を形成することができる。本医薬組成物の液剤または懸濁液剤を、水中で、ヒドロキシプロピルセルロース等の界面活性剤と適切に混合して製造できる。分散系をまた、ゴマ油または落花生油、エタノール、水、ポリオール(例えばグリセロール、プロピレングリコール及び液体ポリエチレングリコール)、これらの適切な混合物、植物油、N−メチルグルカミン、ポリビニルピロリドン及び油中のこれらの混合物、並びに、本化合物の水溶性の薬学的に許容可能な塩の水溶液中で製造できる。通常の貯蔵及び使用の条件下で、こうした製剤は、微生物の増殖を防ぐための防腐剤を含む。このようにして製造した注射可能な液剤を次に、静脈内、腹腔内、皮下、または筋肉内に投与でき、筋肉内投与がヒトにおいては好ましい非経口経路である。静脈内投与のために製造した液剤は、好ましくは使用の前に等張にする。
【0031】注射可能な用途に適した製剤形態としては、無菌の水溶液または分散系、及び、無菌の注射可能な液剤または分散系の作製のための無菌の散剤が挙げられる。全ての場合にこうした形態は無菌でなければならず、容易に注射可能な程度まで流動性でなければならない。これは、製造及び貯蔵の条件下で安定でなければならず、細菌及び菌類等の微生物による汚染を防ぐように保存しなければならない。
【0032】本医薬組成物はまた経皮的に投与してよい。経皮適用のための適切な配合物は、勃起不能または勃起機能不全治療量の本発明の化合物、またはその医薬組成物と適切な経皮担体を含む。好ましい経皮担体としては、治療を受ける患者の皮膚の通過を促進しまた助ける吸収可能で薬理学的に許容可能な溶媒が挙げられる。本組成物を経皮的に投与する場合、様々なクリーム、軟膏、ゲル及び徐放性システムの例えば包帯を用いてよい。包帯の形態を備える経皮装置は典型的には、裏当て部材と、本化合物と所望により担体とを含むリザーバと、所望により、制御され予め定められた速度で長時間にわたって、治療を受ける患者の皮膚に本化合物を送達するための速度制御バリアと、治療を受ける患者の皮膚に装置を固定するための手段とを有する。他には、コンドームの内側表面を、本薬剤と経皮担体とを含む適切な調合物で覆ってよい。本薬剤を、クリーム、軟膏またはゲルとして経皮的に投与する場合、本調合物は所望により、防腐剤の例えば塩化ベンザルコニウム、クロルヘキシジン、チオメルサール、パラ安息香酸、及び抗菌特性を有する他の化合物を含んでよい。
【0033】様々な医薬組成物を所望の量の活性成分を用いて製造する方法は周知であり、または、本開示を考慮すれば当業者には明白であろう。例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, PA, 18th Edition(1990)を参照されたい。
実験例勃起不能または勃起機能不全の治療における本発明の化合物の有用性は、以下のプロトコールに従って証明できる。
ウサギの海綿体の生体外での処理雄性ニュージーランド白色ウサギ(Harlan Sprague-Dawley, Inc.; Indianapolis, IN)(2.0〜3.0kg)を頚部転位により殺す。腹腔を開き、骨盤の骨のところの陰茎の基部から出発して陰茎を切開する。海綿体組織は、組織の一対の海綿状の柱として見え、陰茎の腹側に沿っており、緻密な結合組織の環によって囲まれている。メスを使用して、結合組織の長手方向に一回切開して海綿体を露出させ、次に一丁の小さなボウスプリングはさみを使用して切除する。大きさ約10mm×2mm×2mmの2つの組織ストリップを各々のウサギから得る。
【0034】組織ストリップを、シラン化処理済みの10mlの器官チャンバ中に、長手方向に、編み絹糸(6/0ゲージ)を用い、初期静止張力2gで、クレブス重炭酸塩緩衝液中に置き、この緩衝液を37℃に維持し、95%O2/5%CO2のガスを供給する。各組織ストリップの上部結紮を10g容量の力−変位変換器に結合し、等尺性の力の変化を測定し、記録する。
【0035】組織を1.5時間平衡させる。平衡させた後に、120mMの浴濃度のKClを使用して5分間組織を脱分極し、次に、ベースライン張力に戻すために、1μMのアトロピンと5μMのグアネシジンとを含むように修正したクレブス液で30分間洗浄する(アドレナリン作動性成分もコリン作動性成分も存在しないことを確実にするため)。
ウサギの海綿体のニトロプルシドナトリウム誘発弛緩各組織を、10μMの浴濃度のフェニレフリンを使用して収縮させる。収縮性反応が安定状態に達した時に(15分)、ニトロプルシドナトリウム(SNP)を半対数単位で器官チャンバに累積的に加えて、0.01〜100μMの濃度を生じる。各濃度のSNPを加えてから2分後に、弛緩反応を測定する;最大弛緩はこの時までに実現する。前処理弛緩反応曲線の完了後に、全ての組織を15分間洗浄し、組織をベースライン張力に戻す。組織は次に、試験化合物またはDMSOビヒクル(時間整合対照)を与えられる。化合物またはビヒクルを加えてから15分後に、フェニレフリンを用いて組織を再収縮させ、上記に説明したようにSNP弛緩反応曲線を決定する。
【0036】各実験において、組織毎に3つの逐次増大する濃度で化合物を評価する。曲線1は前処理曲線であり、化合物もビヒクルも無い状態で実行する。曲線2、3及び4は、濃度が増大していく化合物(治療した組織)またはビヒクル(時間整合対照)の存在下で実行する。
SNP弛緩実験のデータの分析各SNP濃度弛緩反応曲線につき、SNPが誘発した弛緩反応を、フェニレフリン誘発収縮のパーセントとして表わす。この値を次に、対数SNP濃度に対して作図し、S字状曲線を当てはめる。曲線の当てはめのために、最小弛緩反応を0%に束縛し、最大弛緩反応を自由に当てはめる。フェニレフリン収縮の50%弛緩を生じるのに必要なSNPの濃度(EC50PE)を決定する。
【0037】EC50PE値をpD2(負のlog EC50PE)として表わし、次に対数化合物濃度に対して作図する。試験化合物の相対機能効力を決定するために、pD2を5.7に増大させるのに必要な化合物の濃度を内挿する。pD2値5.7は、試験化合物の効力の順位を決定するために選択した任意の値である;これは、EC50PEが2μMへと低減するのに等しい。
ウサギの海綿体の電界刺激弛緩ウサギの海綿体のストリップを上文で説明したように作製するが、シラン化処理済みの10mlの器官チャンバの代わりにシラン化処理済みの5mlの器官チャンバ中に置く。約4cm離して器官チャンバの上部及び底部に置いた2つの白金電極の間に、組織ストリップを置く。
【0038】各組織を、ビヒクル(DMSO)を用いて15分間前処理し、その後、10μMの器官チャンバ濃度のフェニレフリンを使用して前収縮させる。フェニレフリン収縮性反応が安定状態に達した後に(15分)、組織は、前処理電界刺激(EFS)誘発弛緩曲線を受ける。これは、40〜45ボルトの間で、2ミリ秒のパルス幅の10秒間の列として供給する逐次の周波数2、4、8及び16Hzを使用して実行する。各周波数の間(2分)に組織をベースライン前収縮張力に戻し、弛緩反応の大きさを記録する。ばらつきを低減するために、前処理EFSの最中に、8Hzで、フェニレフリン収縮の30と90%の間の弛緩反応を引き起こさない組織を捨てる。
【0039】前処理EFS反応曲線の完了後に、全ての組織を15分間洗浄し、組織をベースライン張力に戻す。組織は次に、試験化合物またはDMSOビヒクル(時間整合対照)を与えられる。化合物またはビヒクルを加えてから15分後に、フェニレフリンを用いて組織を再収縮させ、上文に説明したようにEFS誘発弛緩反応曲線を決定する。
【0040】各実験において、組織毎に3つの逐次増大する濃度で化合物を評価する。曲線1は前処理曲線であり、ビヒクルの存在下で実行する。曲線2、3及び4は、濃度が増大していく化合物(治療した組織)またはビヒクルの存在下で実行する。
EFS実験のデータの分析EFSに対する弛緩反応の大きさを各周波数につき決定し、フェニレフリン収縮の%として表わす。試験化合物の存在下でのEFS誘発弛緩反応を、前処理反応と比較する。時間整合対照(ビヒクルのみ)を観察して、非試験化合物に関連したEFS反応の変化は、実験の間中に起きないことを示す。
材料クレブス重炭酸塩緩衝液:NaClが118.0mM、NaHCO3が25.0mM、KClが4.7mM、KH2PO4が1.2mM、MgSO4.7H2Oが1.2mM、ブドウ糖が11mM、CaCl2が1.5mM。クレブス液に(95%O2/5%CO2)を一日中通気する。
【0041】KCl:3.6M、蒸留水中に溶解。
フェニレフリン塩酸塩(Sigma, P-6126):10mM、蒸留水中に溶解。
アトロピン硫酸塩(Sigma, A-0257):1mM、蒸留水中に溶解。
【0042】グアネシジン一硫酸塩(Sigma, G-8520):5mM、蒸留水中に溶解。
ニトロプルシドナトリウム二水和物(Sigma, S-0501):100mMの貯蔵物を蒸留水中に溶解させ、次に連続的に希釈して、10mM、1mM、100μM及び10μMの貯蔵物にする。溶液を氷上で貯蔵する。
【0043】プロスタグランジン受容体アゴニスト:貯蔵溶液を、100%DMSO中で最終浴濃度の1000倍に作製する(10mlのクレブス緩衝液に10μlを加える)。




 

 


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