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発明の名称 CRFアンタゴニストおよび関連組成物の使用
発行国 日本国特許庁(JP)
公報種別 公開特許公報(A)
公開番号 特開2001−97889(P2001−97889A)
公開日 平成13年4月10日(2001.4.10)
出願番号 特願2000−251836(P2000−251836)
出願日 平成12年8月23日(2000.8.23)
代理人 【識別番号】100092783
【弁理士】
【氏名又は名称】小林 浩
発明者 ユフィン リエング チェン
要約 目的


構成
特許請求の範囲
【請求項1】 病状を治療するのに有効な量を用いてコルチコトロピン放出因子(CRF)アンタゴニストを投与することからなる病状の治療方法で、該病状がa)概日リズムを変更することにより治療可能な障害;およびb)うつ病であって、さらに、CRFアンタゴニストの作用開始に比べると遅れて作用を開始するようなうつ病を治療するための第2の化合物を投与されるうつ病からなる群より選ばれる病状の治療方法。
【請求項2】 該病状が、時間帯変化症候群、季節性感情障害、不規則な就寝・起床パターン、睡眠相後退症候群、睡眠相前進症候群、非24時間睡眠起床障害、光起因性体内時計変調、レム睡眠障害、過眠症、錯眠症、ナルコプレシー、夜間遺尿症、不穏下肢症候群、睡眠時無呼吸、気分変調、さらに慢性的な投与や抗うつ薬の離脱症状にともなう異常概日リズムからなる群より選ばれる請求項1に記載された方法。
【請求項3】 該病状がうつ病であり、うつ病を治療するための該第2の化合物が、選択的セロトニン再取込み阻害剤、三環系抗うつ薬、ノルエピネフリン再取込み阻害剤、ノルアドレナリン再取込み阻害剤、リチウム、α2−アドレナリン作動性受容体アゴニスト、5HT1A阻害剤、およびモノアミンオキシダーゼA型阻害剤からなる群より選ばれる請求項1に記載された方法。
【請求項4】 該CRFアンタゴニストが以下の化合物からなる群、{4−(1−エチル−プロポキシ)−3,6−ジメチル−2−(2,4,6−トリメチルフェノキシ)−ピリジン;ブチル−[2,5−ジメチル−7−(2,4,6−トリメチルフェニル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]エチルアミノ;4−(ブチル−エチルアミノ)−2,5−ジメチル−7−(2,4,6−トリメチルフェニル)−5,7−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−オン;4−(1−エチルプロポキシ)−2,5−ジメチル−6−(2,4,6−トリメチルフェノキシ)−ピリミジン;N−ブチル−N−エチル−2,5−ジメチル−NN−(2,4,6−トリメチルフェニル)−ピリミジン−4,6−ジアミン;[4−(1−エチル−プロポキシ)−3,6−ジメチル−ピリジン−2−イル]−(2,4,6−トリメチルフェニル)−アミン;6−(エチル−プロピル−アミノ)−2,7−ジメチル−9−(2,4,6−トリメチルフェニル)−7,9−ジヒドロ−プリン−8−オン;3−{(4−メチル−ベンジル)−[3,6−ジメチル−1−(2,4,6−トリメチルフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル]−アミノ}−プロパン−1−オル;ジエチル−[6−メチル−3−メチルスルファニル−1−(2,4,6−トリクロロフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル]−アミン;2−{ブチル−[6−メチル−3−メチルスルファニル−1−(2,4,6−トリクロロフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル]−アミノ}−エタノール;ジブチル−[6−メチル−3−メチルスルファニル−1−(2,4,6−トリクロロフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル]−アミン;ブチル−エチル−[6−メチル−3−メチルスルファニル−1−(2,4,6−トリクロロフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル]−アミン;ブチル−エチル−[6−メチル−3−メチルスルホニル−1−(2,4,6−トリクロロフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル]−アミン;ブチル−シクロプロピルメチル−[6−メチル−3−メチルスルファニル−1−(2,4,6−トリクロロフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル]−アミン;ジ−1−プロピル−[6−メチル−3−メチルスルファニル−1−(2,4,6−トリクロロフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル]−アミン;ジアリル−[6−メチル−3−メチルスルファニル−1−(2,4,6−トリクロロフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル]−アミン;ブチル−エチル−[6−クロロ−3−メチルスルファニル−1−(2,4,6−トリクロロフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル]−アミン;ブチル−エチル−[6−メトキシ−3−メチルスルファニル−1−(2,4,6−トリクロロフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル]−アミン;プロピル−エチル−[3,6−ジメチル−1−(2,4,6−トリメチルフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル]−アミン;4−(1−エチル−プロピル)−6−メチル−3−メチルスルファニル−1−(2,4,6−トリメチルフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン;n−ブチル−エチル−[2,5−ジメチル−7−(2,4,6−トリメチルフェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]アミン;ジ−n−プロピル−[2,5−ジメチル−7−(2,4,6−トリメチルフェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]アミン;エチル−n−プロピル−[2,5−ジメチル−7−(2,4,6−トリメチルフェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]アミン;ジエチル−2,5−ジメチル−7−(2,4,6−トリメチルフェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]アミン;n−ブチル−エチル−[2,5,6−トリメチル−7−(2,4,6−トリメチルフェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]アミン;2−{N−n−ブチル−N−[2,5−ジメチル−7−(2,4,6−トリメチルフェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]アミノ}−エタノール;4−(1−エチル−プロピル)−2,5,6−トリメチル−7−(2,4,6−トリメチルフェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン;n−ブチル−エチル−[2,5−ジメチル−7−(2,4−ジメチルフェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]アミン;2,5−ジメチル−7−(2,4,6−トリメチルフェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジル−4−イル]−(1−エチル−プロピル)アミン;ブチル−[3,6−ジメチル−1−(2,4,6−トリメチルフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−4−イル]−エチルアミン;[3,6−ジメチル−1−(2,4,6−トリメチルフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−4−イル]−(1−メトキシメチルプロピル)−アミン;4−(1−メトキシメチルプロポキシ)−3,6−ジメチル−1−(2,4,6−トリメチルフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン;(1−エチルプロピル)−[3,5,6−トリメチル−1−(2,4,6−トリメチルフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−4−イル]−アミン;4−(1−エチルプロポキシ)−2,5−ジメチル−7−(2,4,6−トリメチルフェニル)−7H−ピロロ[2,3−b]ピリジン;4−(1−エチルプロポキシ)−2,5,6−トリメチル−7−(2,4,6−トリメチルフェニル)−7H−ピロロ[2,3−b]ピリジン;4−(1−エチルプロポキシ)−2,5−ジメチル−7−(2,6−ジメチル−4−ブロモフェニル)−7H−ピロロ[2,3−b]ピリジン;2,5,6−トリメチル−7−(1−プロピルブチル)−4−(2,4,6―トリメチルフェノキシ)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン;1−(1−エチルプロピル)−6−メチル−4−(2,4,6−トリメチルフェニルアミノ)−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−オン;9−(1−エチルプロピル)−2−メチル−6−(2,4,6−トリメチルフェニルアミノ)−7,9−ジヒドロ−プリン−8−オン;1−(1−エチルプロピル)−6−メチル−4−(2,4,6−トリメチルフェノキシ)−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−オン;1−(1−エチルプロピル)−6−メチル−4−(2,4,6−トリメチルフェノキシ)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン;1−(1−エチルプロピル)−3,6−ジメチル−4−(2,4,6−トリメチルフェノキシ)−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−オン;1−(1−エチルプロピル)−3,6−ジメチル−4−(2,4,6−トリメチルフェニルアミノ)−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−オン;1−(1−エチル−プロピル)−4,7−ジメチル−5−(2,4,6−トリメチル−フェノキシ)−1,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,4−b]ピラジン−3−オン;1−(1−エチル−プロピル)−4,7−ジメチル−5−(2,4,6−トリメチル−フェノキシ)−1,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,4−b]ピラジン−3−オン;1−(1−エチル−プロピル)−4,7−ジメチル−5−(2,4,6−トリメチル−フェノキシ)−1,2,3,4−テトラヒドロ−ピリド[3,4−b]ピラジン;1−(1−エチル−プロピル)−7−メチル−5−(2,4,6−トリメチル−フェノキシ)−1,2,3,4−テトラヒドロ−ピリド[3,4−b]ピラジン;1−(1−エチル−プロピル)−7−メチル−2−オキソ−5−(2,4,6−トリメチル−フェノキシ)−1,2,3,4−テトラヒドロ−[1,6]ナフチリジン−3−カルボン酸メチルエステル;1−(1−エチル−プロピル)−7−メチル−2−オキソ−5−(2,4,6−トリメチル−フェノキシ)−1,2,3,4−テトラヒドロ−[1,6]ナフチリジン−3−カルボン酸イソプロピルエステル;1−(1−エチル−プロピル)−7−メチル−5−(2,4,6−トリメチル−フェノキシ)−3,4−ジヒドロ−1H−[1,6]ナフチリジン−2−オン;1−(1−エチル−プロピル)−7−メチル−5−(2,4,6−トリメチル−フェノキシ)−1,2,3,4−テトラヒドロ−[1,6]ナフチリジン;1−(1−エチル−プロピル)−7−メチル−5−(2,4,6−トリメチル−フェノキシ)−1,4−ジヒドロ−2H−3−オキサ−1,6−ジアザ−ナフタレン;1−(1−エチル−プロピル)−4,7−ジメチル−5−(2,4,6−トリメチル−フェノキシ)−1,4−ジヒドロ−2H−3−オキサ−1,6−ジアザ−ナフタレン;1−(1−エチル−プロピル)−3,7−ジメチル−5−(2,4,6−トリメチル−フェノキシ)−3,4−ジヒドロ−1H−3−オキサ−[1,6]−ナフチリジン−2−オン;1−(1−エチル−プロピル)−3,3,6−トリメチル−4−(2,4,6−トリメチル−フェノキシ)−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[3,2−c]ピリジン;7−(1−エチル−プロポキシ)−5−メチル−3−(2,4,6−トリメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン;[2,5−ジメチル−3−(2,4,6−トリメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−イル]−(1−エチル−プロピル)−アミン;(1−エチル−プロピル)−[5−メチル−3−(2,4,6−トリメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−イル]−アミン;7−(1−エチル−プロポキシ)−2,5−ジメチル−3−(2,4,6−トリメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン;[2,5−ジメチル−3−(2,4,6−トリメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−イル]−エチル−プロピル−アミン;[6−ブロモ−5−ブロモメチル−3−(2,4,6−トリメチル−フェニル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−b]ピリジン−7−イル]−(1−エチル−プロピル)−アミン;(1−エチル−プロピル)−[5−メチル−3−(2,4,6−トリメチル−フェニル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−b]ピリジン−7−イル]−アミン;[6−ブロモ−5−メチル−3−(2,4,6−トリメチル−フェニル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−b]ピリジン−7−イル]−(1−エチル−プロピル)−メチル−アミン;7−(1−エチル−プロポキシ)−5−メチル−3−(2,4,6−トリメチル−フェニル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−b]ピリジン;4(1−エチル−プロポキシ)−2,5−ジメチル−7−(2,4,6−トリメチルフェニル)−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン;(±)−2,5−ジメチル−4−(テトラヒドロ−フラン−3−イルオキシ)−7−(2,4,6−トリメチルフェニル)−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン;2,5−ジメチル−4−(S)−(テトラヒドロ−フラン−3−イルオキシ)−7−(2,4,6−トリメチルフェニル)−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン;2,5−ジメチル−4−(1−プロピル−ブトキシ)−7−(2,4,6−トリメチルフェニル)−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン;4−sec−ブチルスルファニル−2,5−ジメチル−7−(2,4,6−トリメチルフェニル)−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン;4−(ブチル−エチル−アミノ)−2,6−ジメチル−8−(2,4,6−トリメチル−フェニル)−5,8−ジヒドロ−6H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−7−オン;8−(1−エチル−プロポキシ)−6−メチル−4−(2,4,6−トリメチル−フェニル)−3,4−ジヒドロ−1H−ピリド[2,3−b]ピラジン−2−オン;8−(1−エチル−プロポキシ)−6−メチル−4−(2,4,6−トリメチル−フェニル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−ピリド[2,3−b]ピラジン;4−(1−エチル−プロポキシ)−2−メチル−8−(2,4,6−トリメチル−フェニル)−キノリン;5−(1−エチル−プロポキシ)−7−メチル−1−(2,4,6−トリメチル−フェニル)−1,4−ジヒドロ−2H−3−オキサ−1,8−ジアザ−ナフタレン;5−(1−エチル−プロポキシ)−7−メチル−1−(2,4,6−トリメチル−フェニル)−1,2−ジヒドロ−3−オキサ−1,8−ジアザ−ナフタレン−4−オン;8−(1−エチル−プロポキシ)−1,6−ジメチル−4−(2,4,6−トリメチル−フェニル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−ピリド[2,3−b]ピラジン;(1−エチル−プロピル)−[2−メチル−8−(2,4,6−トリメチル−フェニル)−キノリン−4−イル]−アミン;4−(ブチル−エチル−アミノ)−2,6−ジメチル−8−(2,6−ジメチル−4−ブロモ−フェニル)−5,8−ジヒドロ−6H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−7−オン;4−(ブチル−エチル−アミノ)−2−メチル−8−(2,6−ジメチル−4−ブロモ−フェニル)−5,8−ジヒドロ−6H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−7−オン;4−(1−エチル−プロポキシ)−2−メチル−8−(2,6−ジメチル−4−ブロモ−フェニル)−5,8−ジヒドロ−6H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−7−オン;(ブチル−エチル)−[2−メチル−8−(2,6−ジメチル−4−ブロモ−フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−アミン;(プロピル−エチル)−[2−メチル−8−(2,6−ジメチル−4−ブロモ−フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−アミン;(ジエチル)−[2−メチル−8−(2,6−ジメチル−4−ブロモ−フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−アミン;(1−エチル−プロピル)−[2−メチル−8−(2,6−ジメチル−4−ブロモ−フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−アミン;(1−エチル−プロポキシ)−2−メチル−8−(2,6−ジメチル−4−ブロモ−フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[2,3−d]ピリミジン;4−(ブチル−エチル−アミノ)−2−メチル−8−(2,4,6−トリメチル−フェニル)−5,8−ジヒドロ−6H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−7−オン;4−(1−エチル−プロポキシ)−2−メチル−8−(2,4,6−トリメチル−フェニル)−5,8−ジヒドロ−6H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−7−オン;(ブチル−エチル)−[2−メチル−8−(2,4,6−トリメチル−フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−アミン;(プロピル−エチル)−[2−メチル−8−(2,4,6−トリメチル−フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−アミン;(ジエチル)−[2−メチル−8−(2,4,6−トリメチル−フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−アミン;(1−エチル−プロピル)−[2−メチル−8−(2,4,6−トリメチル−フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−アミン;(1−エチル−プロポキシ)−2−メチル−8−(2,4,6−トリメチル−フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[2,3−d]ピリミジン;8−(1−エチル−プロポキシ)−6−メチル−4−(2,6−ジメチル−4−ブロモ−フェニル)−3,4−ジヒドロ−1H−ピリド[2,3−b]ピラジン−2−オン;8−(1−エチル−プロポキシ)−6−メチル−4−(2,6−ジメチル−4−ブロモ−フェニル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−ピリド[2,3−b]ピラジン;4−(1−エチル−プロポキシ)−2−メチル−8−(2,6−ジメチル−4−ブロモ−フェニル)−キノリン;5−(1−エチル−プロポキシ)−7−メチル−1−(2,6−ジメチル−4−ブロモ−フェニル)−1,4−ジヒドロ−2H−3−オキサ−1,8−ジアザ−ナフタレン;5−(1−エチル−プロポキシ)−7−メチル−1−(2,6−ジメチル−4−ブロモ−フェニル)−1,2−ジヒドロ−3−オキサ−1,8−ジアザ−ナフタレン−4−オン;8−(1−エチル−プロポキシ)−1,6−ジメチル−4−(2,6−ジメチル−4−ブロモ−フェニル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−ピリド[2,3−b]ピラジン;(1−エチル−プロピル)−[2−メチル−8−(2,6−ジメチル−4−ブロモ−フェニル)−キノリン−4−イル]−アミン;4−(ブチル−エチル−アミノ)−2,6−ジメチル−8−(2,6−ジメチル−4−クロロ−フェニル)−5,8−ジヒドロ−6H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−7−オン;8−(1−エチル−プロポキシ)−6−メチル−4−(2,6−ジメチル−4−クロロ−フェニル)−3,4−ジヒドロ−1H−ピリド[2,3−b]ピラジン−2−オン;8−(1−エチル−プロポキシ)−6−メチル−4−(2,6−ジメチル−4−クロロ−フェニル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−ピリド[2,3−b]ピラジン;4−(1−エチル−プロポキシ)−2−メチル−8−(2,6−ジメチル−4−クロロ−フェニル)−キノリン;5−(1−エチル−プロポキシ)−7−メチル−1−(2,6−ジメチル−4−クロロ−フェニル)−1,4−ジヒドロ−2H−3−オキサ−1,8−ジアザ−ナフタレン;5−(1−エチル−プロポキシ)−7−メチル−1−(2,6−ジメチル−4−クロロ−フェニル)−1,2−ジヒドロ−3−オキサ−1,8−ジアザ−ナフタレン−4−オン;8−(1−エチル−プロポキシ)−1,6−ジメチル−4−(2,6−ジメチル−4−クロロ−フェニル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−ピリド[2,3−b]ピラジン;(1−エチル−プロピル)−[2−メチル−8−(2,6−ジメチル−4−クロロ−フェニル)−キノリン−4−イル]−アミン;8−(1−ヒドロキシメチル−プロポキシ)−6−メチル−4−(2,4,6−トリメチル−フェニル)−3,4−ジヒドロ−1H−ピリド[2,3−b]ピラジン−2−オン;8−(1−ヒドロキシメチル−プロピルアミノ)−6−メチル−4−(2,4,6−トリメチル−フェニル)−3,4−ジヒドロ−1H−ピリド[2,3−b]ピラジン−2−オン;8−(1−エチル−プロピルアミノ)−6−メチル−4−(2,4,6−トリメチル−フェニル)−3,4−ジヒドロ−1H−ピリド[2,3−b]ピラジン−2−オン;8−ジエチルアミノ−6−メチル−4−(2,4,6−トリメチル−フェニル)−3,4−ジヒドロ−1H−ピリド[2,3−b]ピラジン−2−オン;8−(エチル−プロピル−アミノ)−6−メチル−4−(2,4,6−トリメチル−フェニル)−3,4−ジヒドロ−1H−ピリド[2,3−b]ピラジン−2−オン;8−(ブチル−エチル−アミノ)−6−メチル−4−(2,4,6−トリメチル−フェニル)−3,4−ジヒドロ−1H−ピリド[2,3−b]ピラジン−2−オン;8−(1−ヒドロキシメチル−プロポキシ)−6−メチル−4−(2,4,6−トリメチル−フェニル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−ピリド[2,3−b]ピラジン;8−(1−ヒドロキシメチル−プロピルアミノ)−6−メチル−4−(2,4,6−トリメチル−フェニル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−ピリド[2,3−b]ピラジン;8−(1−エチル−プロピルアミノ)−6−メチル−4−(2,4,6−トリメチル−フェニル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−ピリド[2,3−b]ピラジン;8−ジエチルアミノ−6−メチル−4−(2,4,6−トリメチル−フェニル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−ピリド[2,3−b]ピラジン;8−(エチル−プロピル−アミノ)−6−メチル−4−(2,4,6−トリメチル−フェニル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−ピリド[2,3−b]ピラジン;8−(ブチル−エチル−アミノ)−6−メチル−4−(2,4,6−トリメチル−フェニル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−ピリド[2,3−b]ピラジン;4−(1−ヒドロキシメチル−プロポキシ)−2−メチル−8−(2,4,6−トリメチル−フェニル)−キノリン;4−(1−ヒドロキシメチル−プロピルアミノ)−2−メチル−8−(2,4,6−トリメチル−フェニル)−キノリン;4−(1−エチル−プロピルアミノ)−2−メチル−8−(2,4,6−トリメチル−フェニル)−キノリン;4−ジエチルアミノ−2−メチル−8−(2,4,6−トリメチル−フェニル)−キノリン;4−(エチル−プロピル−アミノ)−2−メチル−8−(2,4,6−トリメチル−フェニル)−キノリン;4−(ブチル−エチル−アミノ)−2−メチル−8−(2,4,6−トリメチル−フェニル)−キノリン;5−(1−ヒドロキシメチル−プロポキシ)−7−メチル−1−(2,4,6−トリメチル−フェニル)−1,4−ジヒドロ−2H−3−オキサ−1,8−ジアザ−ナフタレン;5−(1−ヒドロキシメチル−プロピルアミノ)−7−メチル−1−(2,4,6−トリメチル−フェニル)−1,4−ジヒドロ−2H−3−オキサ−1,8−ジアザ−ナフタレン;5−(1−エチル−プロピルアミノ)−7−メチル−1−(2,4,6−トリメチル−フェニル)−1,4−ジヒドロ−2H−3−オキサ−1,8−ジアザ−ナフタレン;5−ジエチルアミノ−5−メチル−1−(2,4,6−トリメチル−フェニル)−1,4−ジヒドロ−2H−3−オキサ−1,8−ジアザ−ナフタレン;5−(エチル−プロピル−アミノ)−7−メチル−1−(2,4,6−トリメチル−フェニル)−1,4−ジヒドロ−2H−3−オキサ−1,8−ジアザ−ナフタレン;8−(ブチル−エチル−アミノ)−6−メチル−4−(2,4,6−トリメチル−フェニル)−1,4−ジヒドロ−2H−3−オキサ−1,8−ジアザ−ナフタレン;4−(2,4−ジクロロフェニル)−5−メチル−2−[N−(1−(メトキシメチル)−1−(ナフト−2−イル)メチル)−N−プロピルアミノ]チアゾール;4−(2,4−ジクロロフェニル)−5−メチル−2−[N−(6−メトキシイソキノリ−5−イル)−N−プロピルアミノ]チアゾールのシュウ酸塩;4−(2−クロロ−4−メトキシフェニル)−5−メチル−2−[N−(6−メチルイソキノリ−5−イル)−N−プロピルアミノ]チアゾールのシュウ酸塩;4−(2−クロロ−4−メトキシフェニル)−5−メチル−2−[N−(1−メトキシカルボニルメチルインドリ−5−イル)−N−プロピルアミノ]チアゾール;4−(2−クロロ−4−メトキシフェニル)−5−メチル−2−[N−(6−メトキシイソキノリ−5−イル)−N−プロピルアミノ]チアゾールのシュウ酸塩;4−(2−クロロ−4−メトキシフェニル)−5−メチル−2−[N−(6−クロロイソキノリ−5−イル)−N−プロピルアミノ]チアゾールのシュウ酸塩;4−(2−クロロ−4−メトキシフェニル)−5−メチル−2−[N−(6−メトキシイソキノリ−5−イル)−N−プロピルアミノ]チアゾールのシュウ酸塩;4−(2−クロロ−4−メトキシフェニル)−5−メチル−2−[N−1−メトキシナフト−2−イル)−N−プロピルアミノ]チアゾール;4−(2−クロロ−4−トリフルオロメチルフェニル)−5−メチル−2−[N−6−メトキシイソキノリ−5−イル)−N−プロピルアミノ]チアゾールのシュウ酸塩;4−(2−クロロ−4−メトキシフェニル)−5−メチル−2−[N−(2−エトキシナフト−1−イル)−N−プロピルアミノ]チアゾールの塩酸塩;4−(2−クロロ−4−メトキシフェニル)−5−メチル−2[N−(2、3−ジメチルナフト−1−イル)−N−プロピルアミノ]チアゾールの塩酸塩;4−(2−クロロ−4−メトキシフェニル)−5−メチル−2[N−(6−ブロモ−2−メトキシナフト−1−イル)−N−プロピルアミノ]チアゾールの塩酸塩;4−(2−クロロ−4−メトキシフェニル)−5−メチル−2−[N−(2、6−ジメチルナフト−1−イル)−N−プロピルアミノ]チアゾールの塩酸塩;4−(2−クロロ−4−メトキシフェニル)−5−メチル−2−[N−(1−(メトキシメチル)−1−(ナフト−2−イル)メチル)−N−プロピルアミノ]チアゾールの塩酸塩;4−(2−クロロ−4−メトキシフェニル)−5−メチル−2−[N−(1−(シクロプロピル)−1−(ナフト−2−イル)メチル)−N−プロピルアミノ]チアゾールの塩酸塩;3−(2,4−ジクロロフェニル)−5−メチル−7(N−プロピル−N−シクロプロパンメチルアミノ)−ピラゾロ[2,3−a]ピリミジン;3−(2,4−ジクロロフェニル)−5−メチル−7(N−アリル−N−シクロプロパンメチルアミノ)−ピラゾロ[2,3−a]ピリミジン;2−メチルチオ−3−(2,4−ジクロロフェニル)−5−メチル−7−(N,N−ジアリルアミノ)−ピラゾロ[2,3−a]ピリミジン;2−メチルチオ−3−(2,4−ジクロロフェニル)−5−メチル−7−(N−ブチル−N−シクロプロパンメチル−アミノ)−ピラゾロ[2,3−a]ピリミジン;2−メチルチオ−3−(2,4−ジクロロフェニル)−5−メチル−7−(N−プロピル−N−シクロプロパンメチル−アミノ)−ピラゾロ[2,3−a]ピリミジン;2−メチル−3−(4−クロロフェニル)−5−メチル−7−(N,N−ジプロピルアミノ)−ピラゾロ[2,3−a]ピリミジン;3−[6−(ジメチルアミノ)−3−ピリジニル−2,5−ジメチル−N,N−ジプロピルピラゾロ[2,3−a]ピリミジン−7−アミン;3−[6−(ジメチルアミノ)−4−メチル−3−ピリジニル]−2,5−ジメチル−N,N−ジプロピル−ピラゾロ[2,3−a]ピリミジン−7−アミン;3−(2,4−ジメトキシフェニル)−2,5−ジメチル−7−(N−プロピル−N−メチルオキシエチルアミノ)−ピラゾロ[2,3−a]ピリミジン;7−(N−ジエチルアミノ)−2,5−ジメチル−3−(2−メチル−4−メトキシフェニル[1,5−a]−ピラゾロピリミジン;7−(N−(3−シアノプロピル)−N−プロピルアミノ−2,5−ジメチル−3−(2,4−ジメチルフェニル)−[1,5−a]−ピラゾロピリミジン;[3,6−ジメチル−2−(2,4,6−トリメチル−フェノキシ)−ピリジン−4−イル]−(1−エチル−プロピル)−アミン;[2−(4−クロロ−2,6−ジメチル−フェノキシ)−3,6−ジメチル−ピリジン−4−イル]−(1−エチル−プロピル)−アミン;シクロプロピルメチル−[3−(2,4−ジメチル−フェニル)−2,5−ジメチル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−イル]−プロピル−アミン;シクロプロピルメチル−[3−(2−メチル−4−クロロ−フェニル)−2,5−ジメチル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−イル]−プロピル−アミン;シクロプロピルメチル−[3−(2,4−ジクロロ−フェニル)−2,5−ジメチル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−イル]−プロピル−アミン;[3−(2−メチル−4−クロロ−フェニル)−2,5−ジメチル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−イル]−ジ−プロピル−アミン;[2,5−ジメチル−3−(2,4−ジメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−イル]−(1−エチル−プロピル)−アミン;[2,5−ジメチル−3−(2,4−ジクロロ−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−イル]−(1−エチル−プロピル)−アミン;および4−(1−エチル−プロピルアミノ)−6−メチル−2−(2,4,6−トリメチル−フェノキシ)−ニコチン酸メチルエステル}より選ばれる請求項1に記載された方法。
【請求項5】 医薬品組成物であって、a)異常概日リズムb)うつ病からなる群より選ばれた病状を治療するためのものであり、薬剤学的に許容されるキャリアーと組み合わせた病状を治療するのに有効な量のCRFアンタゴニストを含み、ここで、該病状がうつ病の場合には、うつ病を治療する第2の化合物でもうつ病の治療が施され、該第2の化合物はCRFアンタゴニストの作用開始に比べると遅れて作用を開始するようなものである医薬品組成物。
【請求項6】 うつ病を治療するのに有効な量のCRFアンタゴニストと、うつ病を治療する該第2の化合物であってCRFアンタゴニストの作用開始に比べると遅れて作用を開始するような化合物からなるうつ病を治療するための請求項5に記載された医薬品組成物。
【請求項7】 心血管疾患の治療および予防のための方法であって、CRFアンタゴニストまたはそれの薬剤学的に許容される塩類、異性体もしくはプロドラッグを、これらの疾患の治療をするための第2の化合物である非CRF系のアンタゴニストと組み合わせて投与することからなる方法。
【請求項8】 片頭痛および片頭痛ではない頭痛を治療する方法であって、CRFアンタゴニストと、そのような頭痛の治療をするための非CRF系のアンタゴニスト化合物とを組み合わせて投与することからなる方法。
【請求項9】 該非CRF系のアンタゴニスト化合物が非ステロイド系抗炎症剤、鎮吐剤、エルゴタミン製剤、およびセロトニン受容体を修飾あるいはセロトニン疑似効果を有する薬剤である、請求項8に記載された方法。
【請求項10】 嘔吐を治療するための方法であって、CRFアンタゴニストを嘔吐治療のための非CRF系のアンタゴニスト化合物と組み合わせて投与することからなる方法。
発明の詳細な説明
【0001】
【産業上の利用分野】本発明はある種の病状の治療におけるCRFアンタゴニストと関連組成物の使用に関するものである。
【0002】
【従来の技術】CRFアンタゴニストは米国特許第4,605,642号(1986年8月12日発行)および同第5,063,245号(1991年11月5日発行)に開示されている。それらはまた、国際特許公開WO95/33750号(1995年12月14日公開)、WO95/34563号(1995年12月21日公開)、WO94/13676号(1994年6月23日公開)、WO94/13677号(1994年6月23日公開)、WO95/33727号(1995年12月14日公開)、WO98/05661号(1998年2月12日公開)、WO98/08847号(1998年3月5日公開)、WO98/08846号(1998年3月5日公開)、および、欧州特許公開EP第778277号(1997年6月11日公開)およびEP第773023号(1997年5月14日公開)において開示されている。CRFアンタゴニストはまた、以下の特許公開において開示されている:EP第576350号、WO95/10506号(1995年4月20日公開)、WO96/35689号(1996年11月14日公開)、WO96/39400号(1996年12月12日公開)、WO97/00868号(1997年1月9日公開)、WO97/14684号(1997年4月24日公開)、WO97/29109号(1997年8月14日公開)、WO97/29110(1997年8月14日公開)、WO97/35580号(1997年10月2日公開)、WO97/35846号(1997年10月2日公開)、WO97/44038号(1997年11月27日公開)、WO98/03510号(1998年1月29日公開)、WO98/08821号(1998年3月5日公開)、WO98/11075号(1998年3月19日公開)、WO98/15543号(1998年4月16日公開)、WO98/21200号(1998年5月22日公開)、WO98/27066号(1998年6月25日公開)、WO98/29397号(1998年7月9日公開)、WO98/29413号(1998年7月9日公開)、WO98/42699号(1998年10月1日公開)、WO98/35967号(1998年8月20日公開)、WO98/45295号(1998年10月15日公開)、WO98/47874号(1998年10月29日公開)、WO98/47903号(1998年10月29日公開)、WO99/01454号(1999年1月14日公開)、WO99/01439号(1999年1月14日公開)、WO99/10350号(1999年3月4日公開)、WO99/12908号(1999年3月18日公開)、WO99/00373号(1999年1月7日公開)およびWO99/38868号(1999年8月5日公開)。
【0003】CRFアンタゴニストの重要性については、文献、たとえば P. Black, Scientific American SCIENCE & MEDICINE, 1995, p. 16-25 や T. Lovenberg, et al., Current Pharmaceutical Design, 1995, 1: 305-316、それに米国特許第5,063,245号に述べられている。CRFアンタゴニストの持つ作用の概略については、M.J. Owens et al., 1991, Pharm. Rev., 43: 425-473 に記されている。当業界ではCRFアンタゴニストは下記の治療に有効であるとされている。すなわち、ストレス関連の疾患、感情障害、たとえばうつ病、大うつ病、単一エピソード性うつ病、再発性うつ病、児童虐待誘発型うつ病、分娩後うつ病、気分変調、双極性障害、循環気質;慢性疲労症候群;摂食障害、たとえば神経性食欲不振や神経性過食症;全身性不安障害;パニック障害;恐怖症;強迫性障害;外傷後ストレス障害;痛み感覚、たとえば線維筋痛症;頭痛;胃腸疾患;出血性ストレス;潰瘍;ストレス誘発性精神病性エピソード;発熱;下痢;術後イレウス;結腸過敏症;過敏性大腸症候群;クローン病;痙攣性結腸;炎症性障害、たとえば慢性関節リウマチや変形性関節症;疼痛;ぜん息;乾癬;アレルギー;骨粗鬆症;早産;高血圧、うっ血性心不全;睡眠障害;神経退行性疾患、たとえばアルツハイマー病、アルツハイマー型老年痴呆、多発脳梗塞性痴呆、パーキンソン病、ハンティングトン病など;頭部外傷;虚血性ニューロン損傷;興奮毒性的ニューロン損傷;てんかん;発作;脊髄外傷;心理社会学的小人症;甲状腺機能が正常な病的症候群;不適切な下痢止めホルモン症候群;肥満症;薬物依存および耽溺;薬物およびアルコール禁断症状;不妊症;癌;筋肉痙攣;尿失禁;低血糖症および、ストレス誘発性免疫機能不全、免疫抑制、ヒト免疫不全ウイルス感染などを含む免疫機能不全; およびヒトおよび動物におけるストレス誘発性感染症などである。
【0004】
【発明が解決しようとする課題】本発明は病状を治療する方法に関するものであり、コルチコトロピン放出因子(CRF)アンタゴニストを病状を治療するに有効な量投与することからなり、その病状は以下のものからなる群より選んだものである:a)概日リズムを変更することにより治療可能な障害b)うつ病であり、ここでうつ病を治療するための第2の化合物を投与するが、そのうつ病を治療する第2の化合物はCRFアンタゴニストの作用開始に比べると遅れて作用を開始するようなもの。
【0005】
【課題を解決するための手段】他の実施態様では、本発明は心血管疾患の治療および予防のための方法に関するものであり、そこでは、病気を治療するために、CRFアンタゴニストを非CRF系のアンタゴニスト化合物と組み合わせることを含む。本発明はさらに片頭痛または片頭痛でない頭痛の治療に関するもので、その様な病状を治療する非CRF系のアンタゴニストと組み合わせてCRFアンタゴニストを投与し、また、嘔吐を治療する非CRF系のアンタゴニストと組み合わせてCRFアンタゴニストを用いることで嘔吐を治療する方法に関する。
【0006】
【実施例】ここで引用する特許、公開特許、文献類はすべて参考資料として組み入れたものである。
【0007】一つの実施態様としては、本発明はCRFアンタゴニストを投与することによって概日リズム、たとえば異常概日リズムを変更し、それにより治療することが可能な障害の治療法を提供するものである。本発明により治療される異常概日リズムは、いくつかのタイプの障害が関連しており、それらを列挙すると、時間帯変化症候群、季節性感情障害、不規則な就寝・起床パターン、睡眠相後退症候群、睡眠相前進症候群、非24時間睡眠起床障害、光起因性体内時計変調、レム睡眠障害、過眠症、錯眠症、ナルコプレシー、夜間遺尿症、不穏下肢症候群、睡眠時無呼吸、気分変調、さらに慢性的な投与や抗うつ薬の離脱症状にともなう異常概日リズムなどがあるが、これらに限定されるわけではない。
【0008】必要に応じ、第2の化合物、たとえば睡眠障害の治療に有効な非CRF系のアンタゴニストを、CRFアンタゴニストの投与の前、同時、あるいは後に投与することも可能である。そのような睡眠障害を治療するのに有効な第2の化合物には、タキキニンアンタゴニスト、メラトニン作用のアゴニスト、たとえばメラトニン、GABA脳受容体アゴニスト、セロトニン受容体(たとえば5HT1b、5HT2c、5HT7)アンタゴニスト、反作用アゴニスト、アゴニスト、その他の化合物などがあるが、これらに限定されるわけではない。睡眠障害の治療に特に用いられる化合物としては、メラトニン、カルピプラミン、ドキシラミンがある。これらの化合物や他のものが、たとえば、米国特許第5,908,932号、第5,902,813号、第5,883,094号、第5,874,450号、第5,849,781号、第5,856,529号、および第4,956,362号などに記載されている。
【0009】本特許の意図するところでは、ここに特定の化合物を引用することで、それらの化合物の薬剤学的に許容される塩類やプロドラッグも同様に使用しうると解釈すべきである。またそれらの引用をすることで、CRFアンタゴニストを修飾したものも用いうると解釈すべきである。たとえば、本発明には、CRFアンタゴニストを非CRF系のアンタゴニストと結合させてプロドラッグとし、投与により加水分解を受けさせて活性成分を形成するような用法も含んでいる。
【0010】また、本発明には、CRFアンタゴニストとうつ病の治療に遅延性の作用を持つ第2の化合物とを用いるうつ病の治療法も含んでいる。本発明のこの態様によれば、CRFアンタゴニストが速効的にうつ病の治療を開始し、第2の化合物が遅延性効果によりその治療を補う。
【0011】遅延性効果を有するうつ病を治療する化合物を列挙すると、これにより制限されるわけではないが、選択的セロトニン再取込み阻害剤(SSRI)、三環系抗うつ薬、ノルエピネフリン再取込み阻害剤、ノルアドレナリン再取込み阻害剤、リチウム、α2−アドレナリン作動性受容体アゴニスト、5HT1A阻害剤、およびモノアミンオキシダーゼA型阻害剤がある。例をあげると、ビュープロピオン、セルトラリン、フルオキセチン、トラゾドン、シタロプラム、フルボキサミン、パロキセチン、ベンラファキシン、ロボキセチン、イミプラミン、アミトリプチリン、トリミプラミン、ドキセピン、デシプラミン、ノルトリプチリン、プロトリプチリン、アモキサピン、クロミプラミン、マプロチリン、ブロファロミン、ミルナシプラン、それにブスピロンなどである。うつ病の治療に用いられる化合物には、例えば、睡眠障害や性的機能不全を改善するなど他の効能を持つものがあることは、当業者にはよく知られている。うつ病の治療において遅延性効果を有する化合物にはSSRIと5HTアンタゴニストの組合せ(たとえばリスペリドン) があり、たとえばSSRI療法単独では効果のない患者に投与される。うつ病治療にこれら遅延性作用化合物を投与する場合には、公知の用量および剤形が用いられる。
【0012】本発明を実施するには、いかなるCRFアンタゴニストをも使用することが可能であり、それらを記載しているものとしては、米国特許第4,605,642号および第5,063,245号、国際特許公開WO95/33750号、WO95/34563号、WO94/13676号、WO94/13677号、WO95/33727号、WO98/05661号、WO98/08847号、およびWO98/08846号、欧州特許公開EP第778277号およびEP第773023号がある。また、以下の特許公開にも記載されている。すなわち、EP第576350号、WO95/10506号、WO96/35689号、WO96/39400号、WO97/00868号、WO97/14684号、WO97/29109号、WO97/29110号、WO97/35580号、WO97/35846号、WO97/44038号、WO98/03510号、WO98/08821号、WO98/11075号、WO98/15543号、WO98/21200号、WO98/27066号、WO98/29397号、WO98/29413号、WO98/42699号、WO98/35967号、WO98/45295号、WO98/47874号、WO98/47903号、WO99/01454号、WO99/01439号、WO99/10350号、WO99/12908号、WO99/00373号、およびWO99/38868号である。すでに記したように、これらの公開文書のすべてをそっくりそのまま参考資料として引用している。
【0013】以下に本発明を実施する際に使用可能なCRFアンタゴニストの具体的な例を列挙する。以下に示す一般式において、用いられる符号、たとえば「A」、「B」、「R」、「R」などは、それが記載されている特定のローマ数字の項の中においてのみ、その与えられた意味を有することを理解されたい。すなわち、たとえば「R」に与えられる意味は、第I項の構造の場合と、その他の項の構造の場合では異なっている。
【0014】I.たとえば、CRFアンタゴニストとしてWO94/13677号に記載されている下記の化学式のものおよび薬剤学的に許容されるその酸付加塩がある。
【0015】
【化1】

【0016】ここで、AはNR、CR11、またはC(=CR12)R、NHCR11、OCR11、SCR11、NHNR、CR11NHR、CR11OR、CR11SRまたは、C(O)Rであり;Rは水素またはC〜Cアルキルで、該アルキルはそれぞれ独立して1または2個の置換基Rで置換されていてもよく、そのRは、ヒドロキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、C〜Cアルコキシ、O−C(O)−(C〜Cアルキル)、O−C(O)−N(C〜Cアルキル)(C〜Cアルキル)、アミノ、NH(C〜Cアルキル)、S(C〜Cアルキル)、OC(O)NH(C〜Cアルキル)、N(C〜Cアルキル)C(O)(C〜Cアルキル)、NHC(O)(C〜Cアルキル)、COOH、CO(C〜Cアルキル)、C(O)NH(C〜Cアルキル)、C(O)N(C〜Cアルキル)(C〜Cアルキル)、SH、CN、NO、SO(C〜Cアルキル)、SO(C〜Cアルキル)、SONH(C〜Cアルキル)、SON(C〜Cアルキル)(C〜Cアルキル)からなる群より選ばれ、該C〜Cアルキルは1または2個の二重結合または三重結合を持っていてもよく;
【0017】RはC〜C12アルキル、アリールまたは(C〜C10アルキレン)アリールであり、ここで該アリールはフェニル、ナフチル、チエニル、ベンゾチエニル、ピリジル、キノリル、ピラジノリル、ピリミジル、イミダゾリル、フラニル、ベンゾフラニル、ベンゾチアゾリル、イソチアゾリル、ベンツイソチアゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、ベンツイソオキサゾリル、ベンツイミダゾリル、トリアゾリル、ピラゾリル、ピロリル、インドリル、アザインドリル、オキサゾリル、またはベンゾオキサゾリル;3〜8員シクロアルキル環または(C〜Cアルキレン)シクロアルキル環で、ここで該シクロアルキルには1または2個のO、SまたはN−Zを持ち、ここでZは水素、該シクロアルキル、C〜Cアルキル、ベンジル、またはC〜Cアルカノイルの1または2個の炭素原子をそれぞれ独立に置換したものであり、ここでRはそれぞれ独立して1〜3個のクロロ、フルオロ、もしくはC〜Cアルキルで置換されるか、または1個のヒドロキシ、ブロモ、ヨード、C〜Cアルコキシ、OC(O)(C〜Cアルキル)、O−C−N(C〜Cアルキル)(C〜Cアルキル)、S(C〜Cアルキル)、NH2、NH(C〜Cアルキル)、N(C〜Cアルキル)C(O)(C〜Cアルキル)、NHC(O)(C〜Cアルキル)、COOH、C(O)O(C〜Cアルキル)、C(O)NH(C〜Cアルキル)、C(O)N(C〜Cアルキル)(C〜Cアルキル)、SH、CN、NO、SO(C〜Cアルキル)、SO(C〜Cアルキル)、SONH(C〜Cアルキル)、SON(C〜Cアルキル)(C〜Cアルキル)で置換されていてもよく、ここで該C〜C12アルキルまたはC〜C10アルキレンは1〜3個の二重結合または三重結合を有していてよく;あるいは、【0018】NRまたはCR11が、随意に1または2個の二重結合や、1または2個のO、SまたはN−Z(ここでZは、水素、C〜Cアルキル、ベンジル、またはC〜Cアルカノイル)を有する4〜8員環を形成していてもよく;Rは水素、C〜Cアルキル、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、ヒドロキシ、アミノ、O(C〜Cアルキル)、NH(C〜Cアルキル)、N(C〜Cアルキル)(C〜Cアルキル)、SH、S(C〜Cアルキル)、SO(C〜Cアルキル)、またはSO(C〜Cアルキル)であって、ここで該C〜CアルキルおよびC〜Cアルキルは1または2個の二重結合または三重結合を有していてもよく、また、ヒドロキシ、アミノ、C〜Cアルコキシ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、NHC(O)CH、フルオロ、クロロまたはC〜Cチオアルキルからなる群より選ばれたそれぞれ独立した1〜3個のR置換基で置換されていてもよく;
【0019】Rは水素、C〜Cアルキル、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、C〜Cアルコキシ、アミノ、NH(C〜Cアルキル)、N(C〜Cアルキル)(C〜Cアルキル)、SO(C〜Cアルキル)(ここでnは0,1または2)、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、またはアミドで、ここで該C〜Cアルキルは、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、アミド、NHC(O)(C〜Cアルキル)、NH(C〜Cアルキル)、N(C〜Cアルキル)(C〜Cアルキル)、C(O)O(C〜Cアルキル)、C〜Cアルコキシ、C〜Cチオアルキル、フルオロ、ブロモ、クロロ、ヨード、シアノ、またはニトロの1〜3個で置換されていてもよく;
【0020】Rはフェニル、ナフチル、チエニル、ベンゾチエニル、ピリジル、キノリル、ピラジノリル、ピリミジル、イミダゾリル、フラニル、ベンゾフラニル、ベンゾチアゾリル、イソチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、ベンツイソオキサゾリル、ベンツイミダゾリル、トリアゾリル、ピラゾリル、ピロリル、インドリル、ピロロピリジル、ベンゾキサゾリル、オキサゾリル、ピロリジニル、チアゾリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、またはテトラゾリルで、ここで上記の群のいずれにおいても、フルオロ、クロロ、ブロモ、ホルミル、C〜Cアルキル、C〜Cアルコキシまたはトリフルオロメチルのそれぞれ独立して1〜3個、またはヒドロキシ、ヨード、シアノ、ニトロ、アミノ、シクロプロピル、NH(C〜Cアルキル)、N(C〜Cアルキル)(C〜Cアルキル)、COO(C〜Cアルキル)、CO(C〜Cアルキル)、SONH(C〜Cアルキル)、SON(C〜Cアルキル)(C〜Cアルキル)、SONH、NHSO(C〜Cアルキル)、S(C〜Cアルキル)、SO(C〜Cアルキル)の1個で置換されていてもよく、ここで該C〜CアルキルおよびC〜Cアルキルには1個の二重結合または三重結合が含まれていてもよく、また1または2個のフルオロ、クロロ、ヒドロキシ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、またはアセチルで置換されていてもよいが、ただしRは非置換フェニルではなく;
【0021】R11は水素、ヒドロキシ、フルオロ、クロロ、COO(C〜Cアルキル)、シアノ、またはCO(C〜Cアルキル)であり;R12は水素またはC〜Cアルキルであり;
(a)Aは直鎖のC〜C12アルキルではなく;
(b)Rが水素、Aがベンジルまたはフェネチル、Rがフルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨードの時は、Rは5’−デオキシ−リボフラノシルや5’−アミノ−5’−デオキシ−リボフラノシルではなく;そして、(c)Rがフェニルの時は、該フェニルは2〜3個の置換基で置換されている。
【0022】II.本発明は、WO94/13676号に記載されている次式のCRFアンタゴニストおよびその酸付加塩に関する。
【0023】
【化2】

【0024】ここで、BはXAで、ここでXは(C(ここでnは0,1または2)、NH、O、S、N(C〜Cアルキル)であり;AはNR、CR11、またはC(=CR12)Rであり;Rは水素またはC〜Cアルキルで、該アルキルはそれぞれ独立して1または2個の置換基Rで置換されていてもよく、そのRは、ヒドロキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、C〜Cアルコキシ、O−C(=O)−(C〜Cアルキル)、OC(=O)NH(C〜Cアルキル)、O−C(=O)−N(C〜Cアルキル)(C〜Cアルキル)、アミノ、NH(C〜Cアルキル)、N(C〜Cアルキル)(C〜Cアルキル)、S(C〜Cアルキル)、N(C〜Cアルキル)C(=O)(C〜Cアルキル)、NH(C〜Cアルキル)、COOH、C(=O)O(C〜Cアルキル)、C(=O)NH(C〜Cアルキル)、C(=O)N(C〜Cアルキル)(C〜Cアルキル)、SH、CN、NO、SO(C〜Cアルキル)、SO(C〜Cアルキル)、SONH(C〜Cアルキル)、SON(C〜Cアルキル)(C〜Cアルキル)からなる群より選ばれ、該C〜Cアルキルは1または2個の二重結合または三重結合を持っていてもよく;
【0025】RはC〜C12アルキル、アリールまたは(C〜C10アルキレン)アリールであり、ここで該アリールはフェニル、ナフチル、チエニル、ベンゾチエニル、ピリジル、キノリル、ピラジニル、ピリミジル、イミダゾリル、フラニル、ベンゾフラニル、ベンゾチアゾリル、イソチアゾリル、ベンツイソチアゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、ベンツイソオキサゾリル、ベンツイミダゾリル、トリアゾリル、ピラゾリル、ピロリル、インドリル、ピロロピリジル、オキサゾリル、またはベンゾキサゾリル;3〜8員シクロアルキル環または(C〜Cアルキレン)シクロアルキル環で、ここで該シクロアルキルには1または2個のO、SまたはN−Zを持ち、ここでZは水素、C〜Cアルキル、ベンジル、またはC〜Cアルカノイルであり、ここでRはそれぞれ独立して1〜3個のクロロ、フルオロ、もしくはC〜Cアルキルで置換されるか、または1個のヒドロキシ、ブロモ、ヨード、C〜Cアルコキシ、O−C(=O)−(C〜Cアルキル)、O−C−N(C〜Cアルキル)(C〜Cアルキル)、S(C〜Cアルキル)、NH2、NH(C〜Cアルキル)、N(C〜Cアルキル)(C〜Cアルキル)、N(C〜C)−C(=O)(C〜Cアルキル)、NHC(=O)(C〜C)、COOH、C(=O)O(C〜Cアルキル)、C(=O)NH(C〜Cアルキル)、C(=O)N(C〜Cアルキル)(C〜Cアルキル)、SH、CN、NO、SO(C〜Cアルキル)、SO(C〜Cアルキル)、SONH(C〜Cアルキル)、SON(C〜Cアルキル)(C〜Cアルキル)で置換されていてもよく、ここで該C〜C12アルキルまたはC〜C10アルキルは1〜3個の二重結合または三重結合を有していてよく;または、【0026】AがNRまたはCR11の時には、RとRは相互に結合してそれらが付いている原子と共に飽和4〜8員環を形成し、これには随意に1または2個の二重結合または、1または2個のO、S、またはN−Z(ここでZは水素、C〜Cアルキル、またはC〜Cアルカノイル)が含まれていてもよく;Rは水素、C〜Cアルキル、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、ヒドロキシ、アミノ、O(C〜Cアルキル)、NH(C〜Cアルキル)、N(C〜Cアルキル)(C〜Cアルキル)、SH、S(C〜Cアルキル)、SO(C〜Cアルキル)、またはSO(C〜Cアルキル)であって、ここで該C〜CアルキルおよびC〜Cアルキルは1または2個の二重結合または三重結合を有していてもよく、また、ヒドロキシ、アミノ、C〜Cアルコキシ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、NHCH、フルオロ、クロロまたはC〜Cチオアルキルからなる群より選ばれたそれぞれ独立した1〜3個のR置換基で置換されていてもよく;
【0027】RとRはそれぞれ独立して、水素、C〜Cアルキル、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、C〜Cアルコキシ、アミノ、NH(C〜Cアルキル)、N(C〜Cアルキル)(C〜Cアルキル)、SO(C〜Cアルキル)(ここでnは0,1または2)、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、またはアミドであって、ここで該C〜Cアルキルは、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、アミド、NHC(=O)(C〜Cアルキル)、NH(C〜Cアルキル)、N(C〜Cアルキル)(C〜Cアルキル)、C(=O)O(C〜Cアルキル)、C〜Cアルコキシ、C〜Cチオアルキル、フルオロ、ブロモ、クロロ、ヨード、シアノ、またはニトロの1〜3個で置換されていてもよく;
【0028】Rはフェニル、ナフチル、チエニル、ベンゾチエニル、ピリジル、キノリル、ピラジニル、ピリミジル、イミダゾリル、フラニル、ベンゾフラニル、ベンゾチアゾリル、イソチアゾリル、ベンツイソチアゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、ベンツイソオキサゾリル、ベンツイミダゾリル、トリアゾリル、ピラゾリル、ピロリル、インドリル、アザインドリル、ベンゾキサゾリル、オキサゾリル、ピロリジニル、チアゾリジニル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラゾリルまたは、3〜8員のシクロアルキル環もしくは9〜12員のビシクロアルキル環であって随意に1〜3個のO、S、N−Z(ここでZは、水素、C〜Cアルキル、C〜Cアルカノイル、フェニル、またはフェニルメチル)を含み、ここで上記の群のいずれにおいても、フルオロ、クロロ、C〜Cアルキル、C〜Cアルコキシまたはトリフルオロメチルのそれぞれ独立して1〜4個、またはブロモ、ヨード、シアノ、ニトロ、アミノ、NH(C〜Cアルキル)、N(C〜C)(C〜Cアルキル)、COO(C〜Cアルキル)、CO(C〜Cアルキル)、SONH(C〜Cアルキル)、SON(C〜Cアルキル)(C〜Cアルキル)、SONH、NHSO(C〜Cアルキル)、S(C〜Cアルキル)、SO(C〜Cアルキル)の1個で置換されていてもよく、ここで該C〜CアルキルおよびC〜Cアルキルは1または2個のフルオロ、クロロ、ヒドロキシ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、またはアセチルで置換されていてもよいが、ただしRは非置換フェニルではなく、【0029】R11は水素、ヒドロキシ、フルオロ、クロロ、COO(C〜Cアルキル)、シアノ、またはCO(C〜Cアルキル)であり;そして、R12は水素またはC〜Cアルキルであるが;ただし、(1)Rが4−ブロモフェニル、Rが水素、RとRがメチルの時は、Bはメチルアミノやエチルではなく、(2)Rが4−ブロモフェニル、R,RおよびRがメチルの時は、Bは2−ヒドロキシエチルアミノではない。
【0030】III.WO95/33750号に記載されている下記の群より選ばれた構造を有するCRFアンタゴニストおよび、薬剤学的に許容されるその塩およびエステルも使用することも可能である。
【0031】
【化3】

【0032】ここで、AはCRまたはN;BはNR、CR11、C(=CR12)R、NHCHR、OCHR、SCHR、CHR0R12、CHRSR12,C(S)R、またはC(O)R;YはCHまたはN;ZはNH、O、S、N(C〜Cアルキル)、またはCR1314で、ここでR13およびR14はそれぞれ独立して水素、トリフルオロメチルもしくはC〜Cアルキルであるか、またはR13およびR14のいずれかがシアノ、クロロ、ブロモ、ヨード、フルオロ、ヒドロキシ、O(C〜Cアルキル)、アミノ、NH(C〜Cアルキル)であるか、またはCR1314がC=Oもしくはシクロプロピルであり;
【0033】RはC〜Cアルキルで、該アルキルは1または2個の置換基Rで置換されていてもよく、そのRは、ヒドロキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、C〜Cアルコキシ、O−CO−(C〜Cアルキル)、O−CO−NH(C〜Cアルキル)、O−CO−N(C〜Cアルキル)(C〜Cアルキル)、NH(C〜Cアルキル)、N(C〜Cアルキル)(C〜Cアルキル)、S(C〜Cアルキル)、N(C〜Cアルキル)CO(C〜Cアルキル)、NHCO(C〜Cアルキル)、COO(C〜Cアルキル)、CONH(C〜Cアルキル)、CON(C〜Cアルキル)(C〜Cアルキル)、S(C〜Cアルキル)、CN、NO、SO(C〜Cアルキル)、SO(C〜Cアルキル)からなる群よりそれぞれ独立して選ばれ、該C〜CアルキルおよびC〜Cアルキルは1個の二重結合または三重結合を持っていてもよく;
【0034】RはC〜C12アルキル、アリールまたは(C〜Cアルキレン)アリールであり、ここで該アリールはフェニル、ナフチル、チエニル、ベンゾチエニル、ピリジル、キノリル、ピラジニル、ピリミジル、イミダゾリル、フラニル、ベンゾフラニル、ベンゾチアゾリル、イソチアゾリル、ベンツイソチアゾリル、ベンツイソオキサゾリル、ベンツイミダゾリル、インドリル、またはベンゾオキサゾリル;3〜8員シクロアルキル環または(C〜Cアルキレン)シクロアルキル環で、ここで該シクロアルキルには1または2個のO、SまたはN−Rを持ち、ここでRは水素またはC〜Cアルキルであり、ここで上記で定義したRはそれぞれ独立して1〜3個のクロロ、フルオロ、もしくはC〜Cアルキルで置換されるか、または1個のブロモ、ヨード、C〜Cアルコキシ、O−CO−(C〜Cアルキル)、O−CO−N(C〜Cアルキル)(C〜Cアルキル)、S(C〜Cアルキル)、CN、NO、SO(C〜Cアルキル)、もしくはSO(C〜Cアルキル)で置換されていてもよく、ここで該C〜C12アルキルまたはC〜C10アルキレンは1個の二重結合または三重結合を有していてよく;あるいは、NRまたはCR11が1または2個の二重結合や1または2個のO、Sを有する飽和5〜8員炭素環を形成していてもよく;
【0035】Rはメチル、エチル、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、シアノ、メトキシ、OCF、メチルチオ、メチルスルホニル、CHOH、またはCHOCHであり;
【0036】Rは水素、C〜Cアルキル、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、C〜Cアルコキシ、アミノ、ニトロ、NH(C〜Cアルキル)、N(C〜Cアルキル)(C〜Cアルキル)、SO(C〜Cアルキル)(ここでnは0,1または2)、シアノ、ヒドロキシ、CO(C〜Cアルキル)、CHO、またはCOO(C〜Cアルキル)であり、ここで該C〜Cアルキルは1または2個の二重結合または三重結合を有していてもよく、またヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、NHCOCH3、NH(C〜Cアルキル)、N(C〜Cアルキル)、COO(C〜Cアルキル)、CO(C〜Cアルキル)、C〜Cアルコキシ、C〜Cチオアルキル、フルオロ、クロロ、シアノ、またはニトロの1または2個で置換されていてもよく;
【0037】Rはフェニル、ナフチル、チエニル、ベンゾチエニル、ピリジル、キノリル、ピラジニル、ピリミジル、フラニル、ベンゾフラニル、ベンゾチアゾリル、またはインドリルであり、ここで上記の群Rのいずれにおいても、それぞれ独立してフルオロ、クロロ、C〜Cアルキル、もしくはC〜Cアルコキシの1〜3個で置換されるか、またはヒドロキシ、ヨード、ブロモ、ホルミル、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、アミノ、NH(C〜Cアルキル)、N(C〜C)(C〜Cアルキル)、COOH、COO(C〜Cアルキル)、CO(C〜Cアルキル)、SONH(C〜Cアルキル)、SON(C〜Cアルキル)(C〜Cアルキル)、SONH、NHSO(C〜Cアルキル)、S(C〜Cアルキル)、またはSO(C〜Cアルキル)の1個で置換されていてもよく、ここで該C〜CアルキルおよびC〜Cアルキルは1または2個のフルオロ、ヒドロキシ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、またはアセチルで置換されていてもよく;
【0038】Rは水素またはC〜Cアルキルであり、ここで該C〜Cアルキルは1個のヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、またはフルオロで置換されていてもよく;Rは水素、C〜Cアルキル、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、シアノ、ヒドロキシ、O(C〜Cアルキル)、C(O)(C〜Cアルキル)、またはC(O)O(C〜Cアルキル)であり、ここで該C〜Cアルキル基は1個のヒドロキシ、クロロもしくはブロモ、または1〜3個のフルオロで置換されていてもよく;R11は水素、ヒドロキシ、フルオロ、またはメトキシであり;R12は水素またはC〜Cアルキルであり;そして、R16およびR17はそれぞれ独立して水素、ヒドロキシ、メチル、エチル、メトキシ、またはエトキシであるが、二つ共にメトキシまたはエトキシになることはなく、さらにCRおよびCR1617はそれぞれ独立してC=Oでもよい。
【0039】IV.WO95/34563号に開示されている下記の式のCRFアンタゴニストおよび、薬剤学的に許容されるその酸付加塩も使用することが可能である。
【0040】
【化4】

【0041】ここで、AはNまたは−CRであり;Bは−NR、−CR11、−C(=CR12)R、−NHCHR、−OCHR、−SCHR、−CHR0R12、−CHRSR12,−C(S)R、または−C(O)Rであり;RはC〜Cアルキルで、該アルキルは、ヒドロキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、C〜Cアルコキシ、−O−CO−(C〜Cアルキル)、−O−CO−NH(C〜Cアルキル)、−O−CO−N(C〜Cアルキル)(C〜Cアルキル)、−NH(C〜Cアルキル)、−N(Cアルキル)(C〜Cアルキル)、−S(C〜Cアルキル)、−N(C〜Cアルキル)CO(C〜Cアルキル)、−NHCO(C〜Cアルキル)、−COO(C〜Cアルキル)、−CONH(C〜Cアルキル)、−CON(C〜Cアルキル)(C〜Cアルキル)、CN、NO、−SO(C〜Cアルキル)、−SO(C〜Cアルキル)からなる群よりそれぞれ独立して選ばれた1または2個の置換基で随意に置換されていてよく、該C〜CアルキルおよびC〜Cアルキル基は随意に1個の二重結合または三重結合を持っていてもよく;
【0042】RはC〜C12アルキル、アリールまたは−(C〜Cアルキレン)アリールであり、ここで該アリールはフェニル、ナフチル、チエニル、ベンゾチエニル、ピリジル、キノリル、ピラジニル、ピリミジル、イミダゾリル、フラニル、ベンゾフラニル、ベンゾチアゾリル、イソチアゾリル、ベンツイソチアゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、ベンツイソオキサゾリル、ベンツイミダゾリル、トリアゾリル、ピラゾリル、ピロリル、インドリル、オキサゾリルまたはベンゾオキサゾリル;または、3〜8員シクロアルキル環または−(C〜Cアルキレン)シクロアルキル環で、ここで少なくとも4つの構成原子を持つ該シクロアルキルおよび少なくとも4つの構成原子を持つ−(C〜Cアルキレン)シクロアルキルのシクロアルキル部分の該環炭素の1または2個は、随意に酸素または硫黄またはN−Z(ここでZは水素)によって置換されていてもよく;またはC〜Cアルキルで、ここで該基Rはクロロ、フルオロ、およびC〜Cアルキルからなる群より選ばれた1〜3個の置換基で置換されているか、またはブロモ、ヨード、C〜Cアルコキシ、−O−CO−(C〜Cアルキル)、−S(C〜Cアルキル)、−COO(C〜Cアルキル)、CN、NO、−SO(C〜Cアルキル)、および−SO(C〜Cアルキル)からなる群より選ばれた1個の置換基で置換されていてもよく、ここで該C〜C12アルキルおよび該−(C〜Cアルキレン)アリールにおけるC〜Cアルキレン部分には随意に1個の炭素−炭素二重結合または三重結合を有していてよく;あるいは、【0043】−NRは飽和の5〜8員のヘテロ環を形成していてもよく、または−CRが飽和の5〜8員の炭素環を形成していてもよく、ここでそれぞれの環は独立して随意に1または2個の炭素−炭素二重結合を有していてもよく、またここでこれらの環のそれぞれにおける炭素原子の1または2個が硫黄または酸素原子で置換されていてもよく;
【0044】RはC〜Cアルキル、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、−CHOH、−CHOCH、−O(C〜Cアルキル)、−S(C〜Cアルキル)、または−SO(C〜Cアルキル)であり、ここでC〜Cアルキルは、随意に1個の炭素−炭素二重結合または三重結合を有していてもよく;Rは水素、C〜Cアルキル、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、C〜Cアルコキシ、アミノ、−NHCH、−N(CH、−CHOH、−CHOC、またはSO(C〜Cアルキル)(ここでnは0,1または2)、シアノ、ヒドロキシ、−CO(C〜Cアルキル)、−CHO、または−COO(C〜Cアルキル)であり、ここで前述のR群におけるC〜Cアルキル部分は1個の炭素−炭素二重結合または三重結合を有していてもよく;
【0045】Rはフェニル、ナフチル、チエニル、ベンゾチエニル、ピリジル、ピリミジル、ベンゾフラニル、ピラジニル、またはベンゾチアゾリルであり、ここで該群Rのいずれにおいても、フルオロ、クロロ、C〜Cアルキル、およびC〜Cアルコキシからなる群よりそれぞれ独立して選ばれた1〜3個の置換基で置換されるか、またはヨード、ヒドロキシ、ブロモ、ホルミル、シアノ、ニトロ、アミノ、トリフルオロメチル、−NH(C〜Cアルキル)、−N(C〜C)(C〜Cアルキル)、−COO(C〜Cアルキル)、−CO(C〜Cアルキル)、−COOH、−SONH(C〜Cアルキル)、−SON(C〜Cアルキル)(C〜Cアルキル)、−SONH、−NHSO(C〜Cアルキル)、−S(C〜Cアルキル)、および−SO(C〜Cアルキル)からなる群より選ばれた1個の置換基で置換されていてもよく、ここで前述のR群における該C〜CアルキルおよびC〜Cアルキル部分は随意に1〜3個のフッ素原子によって置換されていてもよく;
【0046】Rは水素、C〜Cアルキル、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、−CHOH、−CHOCH、またはC〜Cアルコキシであり;Rは水素、C〜Cアルキル、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、−O(C〜Cアルキル)、シアノ、−CHOH、−CHO(C〜Cアルキル)、−CO(C〜Cアルキル)、または−COO(C〜Cアルキル)であり;R11は水素、ヒドロキシ、フルオロ、またはメトキシであり;そしてR12は水素またはC〜Cアルキルであるが;ただし、AがNの時には、(a)Bは非置換アルキルではなく;(b)Rは非置換フェニルや一置換フェニルではなく;(c)Rは非置換アルキルではなく;または、それらの化合物の薬剤学的に許容される塩である。
【0047】V.他の実施態様としては、EP第778277号に開示されている下記の式のCRFアンタゴニストまたは、薬剤学的に許容されるその塩がある。
【0048】
【化5】

【0049】ここで、点線は随意に二重結合であってもよいことを示し;Aは窒素またはCRであり;Bは−NR、−CR10、−C(=CR11)R、−NHCR10、−OCR10、−SCR10、−CR10NHR、−CR10OR、−CR10SR、または−CORであり;Dは窒素であってそれに結合しているすべての原子とは単結合しているか、またはDは炭素であって式IおよびIIのいずれの場合にもEに二重結合しているかもしくは式IIIにおける双方の縮合環に共有されている隣接炭素原子に二重結合しているか、またはDはCHであって式IおよびIIのEに単結合しており;Eは窒素、CHまたは炭素であり;
【0050】FはEに単結合している場合には酸素、硫黄、CHRまたはNRであり、Eに二重結合している場合には窒素またはCRであり;GはEに単結合している場合には水素、C〜Cアルキル、−S(C〜Cアルキル)、−O(C〜Cアルキル)、NH、−NH(C〜Cアルキル)または−N(C〜Cアルキル)(C〜Cアルキル)であり、ここでGにおけるC〜Cアルキル群のそれぞれは随意に1個のヒドロキシ、−O(C〜Cアルキル)またはフルオロ基で置換されていてもよく;GがEに二重結合している時にはGは酸素、硫黄またはNHであり;Eが窒素でDまたはFに二重結合している時にはGは存在せず;
【0051】Rは水素、C〜Cアルキルで、該アルキルは1または2個の置換基Rで置換されていてもよく、そのRはそれぞれ独立して、ヒドロキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、C〜Cアルコキシ、CF、−C(=O)O(C〜C)アルキル、−OC(=O)(C〜Cアルキル)、−OC(=O)N(C〜Cアルキル)(C〜Cアルキル)、−NHCO(C〜Cアルキル)、−COOH、−COO(C〜Cアルキル)、−CONH(C〜Cアルキル)、−CON(C〜Cアルキル)(C〜Cアルキル)、−S(C〜Cアルキル)、−CN、−NO、−SO(C〜Cアルキル)、−SO(C〜Cアルキル)、−SONH(C〜Cアルキル)、および−SON(C〜Cアルキル)(C〜Cアルキル)から選ばれ、ここで前述のC〜Cアルキル基はそれぞれ随意に1または2個の二重結合または三重結合を持っていてもよく;
【0052】Rは随意に1〜3個の二重結合または三重結合を持つC〜C12アルキル、アリールまたは(C〜Cアルキレン)アリールであり、ここで該アリールおよび該(C〜Cアルキレン)アリールのアリール部分は、フェニル、ナフチル、チエニル、ベンゾチエニル、ピリジル、キノリル、ピラジニル、ピリミジル、イミダゾリル、フラニル、ベンゾフラニル、ベンゾチアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、ピロリル、インドリル、ピロロピリジル、オキサゾリルまたはベンゾオキサゾリル;C〜Cシクロアルキルまたは(C〜Cアルキレン)(C〜Cシクロアルキル)で、ここで該シクロアルキルおよび該(C〜Cアルキレン)(C〜Cシクロアルキル)の5〜8員環シクロアルキル部分の1または2の炭素原子が随意にかつ独立して酸素もしくは硫黄原子またはNZ(ここでZは水素、C〜Cアルキル、ベンジル、C〜Cアルカノイルから選ばれたもの)に置き換えることができ、そして前述のR基のそれぞれが独立してクロロ、フルオロ、ヒドロキシ、またはC〜Cアルキルから選ばれた1〜3個の置換基で置換されるか、またはブロモ、ヨード、C〜Cアルコキシ、−OC(=O)(C〜Cアルキル)、−OC(=O)N(C〜Cアルキル)(C〜Cアルキル)、−S(C〜Cアルキル)、アミノ、−NH(C〜Cアルキル)、−N(C〜Cアルキル)(C〜Cアルキル)、−N(C〜Cアルキル)−CO−(C〜Cアルキル)、−NHCO(C〜Cアルキル)、−COOH、−COO(C〜Cアルキル)、−CONH(C〜Cアルキル)、−CON(C〜Cアルキル)(C〜Cアルキル)、−SH、−CN、−NO、−SO(C〜Cアルキル)、−SO(C〜Cアルキル)、−SONH(C〜Cアルキル)、および−SON(C〜Cアルキル)(C〜Cアルキル)から選ばれた1個の置換基で置換されていてもよく;
【0053】−NRまたはCR10は随意に1〜3個の二重結合を持つ飽和の3〜8員の炭化水素環から選んだ環をもっていてもよく、ここでこの5〜8員環の1または2個の環炭素原子が随意に独立して酸素または硫黄原子またはNZ(ここでZは水素、C〜Cアルキル、ベンジル、またはC〜Cアルカノイル)で置換されていてもよく;
【0054】Rは水素、C〜Cアルキル、−O(C〜Cアルキル)、クロロ、フルオロ、ブロモ、ヨード、−CN、−S(C〜Cアルキル)または−SO(C〜Cアルキル)で、ここで前述のR群における(C〜Cアルキル)部分はそれぞれ随意に、ヒドロキシ、フルオロ、およびC〜Cアルコキシから選ばれる置換基Rの1個で置換されていてもよく;Rはそれぞれ独立して、水素、(C〜Cアルキル)、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、ニトロ、−O(C〜Cアルキル)、−N(C〜Cアルキル)(C〜Cアルキル)、−S(C〜Cアルキル)、−SO(C〜Cアルキル)、−SO(C〜Cアルキル)、−CO(C〜Cアルキル)、−C(=O)H、または−C(=O)O(C〜Cアルキル)であり、ここで前述のR基における(C〜Cアルキル)および(C〜Cアルキル)部分はいずれも随意に1または2個の二重結合または三重結合を含んでいてもよく、また、ヒドロキシ、アミノ、C〜Cアルコキシ、ジメチルアミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、−NHC(=O)CH、フルオロ、クロロ、C〜Cチオアルキル、−CN、−COOH、−C(=O)O(C〜Cアルキル)、−C(=O)(C〜Cアルキル)、および−NOから選ばれた1または2個の随意に独立した置換基で置換されていてもよく;
【0055】Rはフェニル、ナフチル、チエニル、ベンゾチエニル、ピリジル、キノリル、ピラジニル、フラニル、ベンゾフラニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンツイソオキサゾリル、ベンツイミダゾリル、インドリル、ベンゾオキサゾリル、またはC〜Cシクロアルキルで、該シクロアルキル中で少なくとも5員を含む該シクロアルキル環の1または2個の炭素原子が随意にかつ独立して酸素または硫黄原子またはNZ(ここでZは水素、C〜Cアルキル、またはベンジル)で置換されていてもよく; そして、ここで、前述のR基のそれぞれは1〜4個の置換基R12で置換されていて、ここで該置換基の1〜3個はそれぞれ独立してクロロ、C〜Cアルキルおよび−O(C〜Cアルキル)から選ばれたもので置換され、該置換基の1個はブロモ、ヨード、ホルミル、−CN、−CF、−NO、−NH、−NH(C〜Cアルキル)、−N(C〜Cアルキル)(C〜Cアルキル)、−C(=O)O(C〜Cアルキル)、−C(=O)(C〜Cアルキル)、−COOH、−SONH(C〜Cアルキル)、―SON(C〜Cアルキル)(C〜Cアルキル)、−SONH、−NHSO(C〜Cアルキル)、−S(C〜Cアルキル)、および−SO(C〜Cアルキル)から選ばれたもので置換されていてもよく、ここで前述のR群におけるC〜CアルキルおよびC〜Cアルキル部分はいずれも随意に独立して、フルオロ、ヒドロキシ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノおよびアセチルから選ばれた1または2個の置換基で置換されていてもよく;
【0056】Rは水素、C〜Cアルキル、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、−O(C〜Cアルキル)−C(=O)(C〜Cアルキル)、−C(=O)O(C〜Cアルキル)、−OCF,−CF、−CHOH、−CHO(C〜Cアルキル)であり;R10は水素、ヒドロキシ、メトキシ、またはフルオロであり;R11は水素またはC〜Cアルキルであり;そして、ZはNH、酸素、硫黄、−N(C〜Cアルキル)、−NC(=O)(C〜Cアルキル)、NC(=O)O(C〜Cアルキル)、またはCR13であり、ここでR13とR14は独立して水素、トリフルオロメチルおよびメチルから選ばれるが、例外的にR13とR14のいずれかがシアノであってもよく;ただし、(a)構造式I、II、IIIの五員環において2つの二重結合が互いに隣接してはならず、また(b)Rが窒素に結合している時には、それはハロ、シアノあるいはニトロであってはならず;または、それらの化合物の薬剤学的に許容される塩である。
【0057】VI.CRFアンタゴニストは、WO98/05661号に開示されている下記の式のものであってもよい。
【0058】
【化6】

【0059】ここで、点線は随意に二重結合であってもよいことを示し;Aは窒素またはCRであり;Bは−NR、−CR10、−C(=CR11)R、−NHCR10、−OCR10、−SCR10、−CR10NHR、−CR10OR、−CR10SR、または−CORで、Dに単結合しているか;またはBは−CRでDに二重結合し、かつDが炭素であり;Dは窒素またはCRであってそれに結合しているすべての原子とは単結合しているか、またはDは炭素であってEに二重結合しているかもしくはBに二重結合しており;
【0060】Eは酸素、窒素、硫黄、C=O、C=S、CR12、NR、またはCRであるか;またはEは2原子スペーサーで、原子の一方は酸素、窒素、硫黄、C=O、C=S、CR12、NR、またはCRであり、他方がCRまたはCRであり;KおよびGはそれぞれ独立して、両側の隣接している環原子に対して単結合している時はC=O、C=S、硫黄、酸素、CHRまたはNRであり、隣接している環原子に二重結合している時には窒素またはCRであり;D、E、K、Gを含む6または7員環には、1〜3個の二重結合、0〜2個の酸素、窒素、硫黄の中から選んだヘテロ原子、0〜2個のC=OまたはC=Sがあってもよく、ここでそのような基の炭素原子は環の一部を構成し、酸素および硫黄原子は環上の置換基として存在し;
【0061】RはC〜Cアルキルで、該アルキルは独立して以下から選ばれた1または2個の置換基で置換されていてもよく、それらの置換基とは、ヒドロキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、C〜Cアルコキシ、CF、−C(=O)(C〜Cアルキル)、−C(=O)−O−(C〜C)アルキル、−OC(=O)(C〜Cアルキル)、−OC(=O)N(C〜Cアルキル)(C〜Cアルキル)、−NHCO(C〜Cアルキル)、−COOH、−COO(C〜Cアルキル)、−CONH(C〜Cアルキル)、−CON(C〜Cアルキル)(C〜Cアルキル)、−S(C〜Cアルキル)、−CN、−NO、−SO(C〜Cアルキル)、−SO(C〜Cアルキル)、−SONH(C〜Cアルキル)、および−SON(C〜Cアルキル)(C〜Cアルキル)であり、ここで前述のR群におけるC〜Cアルキル基はそれぞれ随意に1または2個の二重結合または三重結合を持っていてもよく;
【0062】Rは随意に1〜3個の二重結合または三重結合を持つC〜C12アルキル、アリールまたは(C〜Cアルキレン)アリールであり、ここで該アリールおよび該(C〜Cアルキレン)アリールのアリール部分は、フェニル、ナフチル、チエニル、ベンゾチエニル、ピリジル、キノリル、ピラジニル、ピリミジル、イミダゾリル、フラニル、ベンゾフラニル、ベンゾチアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、ピロリル、インドリル、ピロロピリジル、オキサゾリルおよびベンゾオキサゾリル;C〜Cシクロアルキルまたは(C〜Cアルキレン)(C〜Cシクロアルキル)から選ばれ、ここで該シクロアルキルおよび該(C〜Cアルキレン)(C〜Cシクロアルキル)の5〜8員環シクロアルキル部分の1または2個の炭素原子が随意にかつ独立して酸素もしくは硫黄原子に置き換えることができ、そしてここにおけるR群のそれぞれがクロロ、フルオロ、ヒドロキシ、またはC〜Cアルキルから選ばれた置換基1〜3個で独立して置換されるか、またはC〜Cアルコキシ、−OC(=O)(C〜Cアルキル)、−OC(=O)N(C〜Cアルキル)(C〜Cアルキル)、−S(C〜Cアルキル)、アミノ、−NH(C〜Cアルキル)、−N(C〜Cアルキル)(C〜Cアルキル)、−N(C〜Cアルキル)−CO−(C〜Cアルキル)、−NHCO(C〜Cアルキル)、−COOH、−COO(C〜Cアルキル)、−CONH(C〜Cアルキル)、−CON(C〜Cアルキル)(C〜Cアルキル)、−SH、−CN、−NO、−SO(C〜Cアルキル)、−SO(C〜Cアルキル)、−SONH(C〜Cアルキル)、および−SON(C〜Cアルキル)(C〜Cアルキル)から選ばれた置換基1個で置換されていてもよく;
【0063】−NRまたはCR10は飽和の3〜8員の炭化水素環から選んだ環を形成していてもよく、そのうちの5〜8員環では随意に1または2個の二重結合を持っていてもよく、ここでこの5〜8員環の1または2個の環炭素原子が随意に独立して酸素または硫黄原子またはNZ(ここでZは水素またはC〜Cアルキル)で置換されていてもよく;Rは水素、C〜Cアルキル、−O(C〜Cアルキル)、クロロ、フルオロ、ブロモ、ヨード、−S(C〜Cアルキル)、または−SO(C〜Cアルキル)であり;
【0064】Rは水素、C〜Cアルキル、ヒドロキシ、またはフルオロであり;炭素に結合したR,RおよびRはそれぞれ独立して、水素、C〜Cアルキル、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、ホルミル、トリフルオロメチル、シアノ、アミノ、ニトロ、−O(C〜Cアルキル)、−N(C〜Cアルキル)(C〜Cアルキル)、−S(C〜Cアルキル)、−CO(C〜Cアルキル)、−C(=O)H、または−C(=O)O(C〜Cアルキル)から選ばれ、ここにおけるR,RおよびR群におけるC〜Cアルキル部分はいずれも随意に1個の二重結合または三重結合を含んでいてもよく;また、窒素に結合したR,RおよびRはそれぞれ独立して、水素およびC〜Cアルキルから選ばれ;
【0065】Rは置換フェニル、ナフチル、ピリジルまたはピリミジルで、ここにおけるR基のそれぞれは2〜4個の置換基R15で置換され、ここで該置換基の1〜3個はそれぞれ独立してクロロ、C〜Cアルキル、−O(C〜Cアルキル)および−(C〜Cアルキレン)O(C〜Cアルキル)から選ぶことができ、また該置換基の1個はそれぞれ独立して、ブロモ、ヨード、ホルミル、シアノ、トリフルオロメチル、ニトロ、アミノ、−NH(C〜Cアルキル)、−N(C〜Cアルキル)(C〜Cアルキル)、−C(=O)O(C〜Cアルキル)、−C(=O)(C〜Cアルキル)、−COOH、−SONH(C〜Cアルキル)、―SON(C〜Cアルキル)(C〜Cアルキル)、−SONH、−NHSO(C〜Cアルキル)、−S(C〜Cアルキル)、および−SO(C〜Cアルキル)から選ばれたもので置換されていてもよく、ここで前述のR群におけるC〜CアルキルおよびC〜Cアルキル部分はいずれも随意に独立して、フルオロ、ヒドロキシ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノおよびアセチルから選ばれた1または2個の置換基で置換されていてもよく;
【0066】Rは水素、メチル、ハロ(例えば、クロロ、フルオロ、ヨードまたはブロム)、ヒドロキシ、メトキシ、−C(=O)(C〜Cアルキル)、−C(=O)O(C〜Cアルキル)、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシメチル、トリフルオロメチル、またはホルミルであり;R10は水素、ヒドロキシ、メトキシ、またはフルオロであり;R11は水素またはCアルキルであり;R12は水素またはメチルであり;そしてZはNH、酸素、硫黄、−N(C〜Cアルキル)、またはCR1314で、ここでR13とR14はそれぞれ独立して、水素およびメチルから選ばれるが、例外的にR13とR14のいずれかがシアノであってもよいが;ただし、(a)式Iの構造の6または7員環において2つの二重結合が互いに隣接してはならず、(b)Dが炭素でかつBに二重結合している時には、BはCRであり;または、それらの化合物の薬剤学的に許容される塩である。
【0067】VII.CRFアンタゴニストは、WO98/08847号に開示されている下記の式のもの、または薬剤学的に許容されるその塩であってもよい。
【0068】
【化7】

【0069】ここで、点線は随意に二重結合であってもよいことを示し;Aは窒素またはCRであり;Bは−NR、−CR10、−C(=CR11)R、−NHCR10、−OCR10、−SCR10、−CR10NHR、−CR10OR、−CR10SR、または−CORであり;JおよびKはそれぞれ独立に窒素または炭素であるが、J、K共に窒素であることはなく;DおよびEはそれぞれ独立に、窒素、CR、C=O、C=S、硫黄、酸素、CR、およびNRから選ばれたものであり;Gは窒素または炭素であり;式IにおいてD、E、G、K、およびJを含む環は飽和または不飽和の5員環であり、随意に1または2個の二重結合を有していてもよく、また環の中に随意に1〜3個のヘテロ原子を持っていてもよく、さらに随意に1または2個のC=OまたはC=S基を有していてもよく;
【0070】RはC〜Cアルキルで、該アルキルは独立して以下から選ばれた1または2個の置換基で置換されていてもよく、それらの置換基とは、ヒドロキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、−O−(C〜Cアルキル)、CF、−C(=O)O−(C〜Cアルキル)、−OC(=O)(C〜Cアルキル)、−OC(=O)N(C〜Cアルキル)(C〜Cアルキル)、−NHCO(C〜Cアルキル)、−COOH、−COO(C〜Cアルキル)、−CONH(C〜Cアルキル)、−CON(C〜Cアルキル)(C〜Cアルキル)、−S(C〜Cアルキル)、−CN、−NO、−SO(C〜Cアルキル)、−SO(C〜Cアルキル)、−SNH(C〜Cアルキル)、および−SON(C〜Cアルキル)(C〜Cアルキル)であり、ここで前述のR群におけるC〜Cアルキル基はそれぞれ随意に1または2個の二重結合または三重結合を持っていてもよく;
【0071】Rは随意に1〜3個の二重結合または三重結合を持つC〜C12アルキル、アリールまたは(C〜Cアルキレン)アリールであり、ここで該アリールおよび該(C〜Cアルキレン)アリールのアリール部分が選ばれるのは、フェニル、ナフチル、チエニル、ベンゾチエニル、ピリジル、キノリル、ピラジニル、ピリミジル、イミダゾリル、フラニル、ベンゾフラニル、ベンゾチアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、ピロリル、インドリル、ピロロピリジル、オキサゾリルおよびベンゾオキサゾリルからであり;C〜Cシクロアルキルまたは(C〜Cアルキレン)(C〜Cシクロアルキル)で、ここで該シクロアルキルおよび該(C〜Cアルキレン)(C〜Cシクロアルキル)の5〜8員環シクロアルキル部分の1または2個の炭素原子が随意にかつ独立して酸素もしくは硫黄原子またはNZ(ここでZは水素、C〜Cアルキル、ベンジル、C〜Cアルカノイルから選ばれたもの)に置き換えることができ、そしてここにおける前述のR基のそれぞれが随意に独立してクロロ、フルオロ、ヒドロキシ、およびC〜Cアルキルから選ばれた1〜3個の置換基で置換されるか、またはブロモ、ヨード、C〜Cアルコキシ、−OC(=O)(C〜Cアルキル)、−OC(=O)N(C〜Cアルキル)(C〜Cアルキル)、−S(C〜Cアルキル)、アミノ、−NH(C〜Cアルキル)、−N(C〜Cアルキル)(C〜Cアルキル)、−N(C〜Cアルキル)−CO−(C〜Cアルキル)、−NHCO(C〜Cアルキル)、−COOH、−COO(C〜Cアルキル)、−CONH(C〜Cアルキル)、−CON(C〜Cアルキル)(C〜Cアルキル)、−SH、−CN、−NO、−SO(C〜Cアルキル)、−SO(C〜Cアルキル)、−SONH(C〜Cアルキル)、および−SON(C〜Cアルキル)(C〜Cアルキル)から選ばれた置換基1個で置換されていてもよく;
【0072】−NRまたはCR10は随意に1または3個の二重結合を持つ飽和の3〜8員の炭化水素環を形成していてもよく、ここでこの5〜8員環の1または2個の環炭素原子が随意に独立して酸素もしくは硫黄原子またはNZ(ここでZは水素またはC〜Cアルキル、ベンジルまたはC〜Cアルカノイル)で置換されていてもよく;
【0073】Rは水素、C〜Cアルキル、−O(C〜Cアルキル)、クロロ、フルオロ、ブロモ、ヨード、(C〜Cアルキレン)−O−(C〜Cアルキル)、(C〜Cアルキレン)−OH、または−S(C〜Cアルキル)であり;Rはそれぞれ独立して、水素、(C〜Cアルキル)、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、(C〜Cアルキレン)−OH、CF、CHSCH、ニトロ、−O(C〜Cアルキル)、−N(C〜Cアルキル)(C〜Cアルキル)、−S(C〜Cアルキル)、−CO(C〜Cアルキル)、−C(=O)H、または−C(=O)O(C〜Cアルキル)であり;Rは水素、メチル、またはエチルであり;Rは水素またはC〜Cアルキルであり;
【0074】Rはフェニル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジル、ピリダジニルであり、ここで前述のR群のそれぞれは1〜4個の置換基R13で置換され、ここで該置換基の1〜3個はそれぞれ独立に、フルオロ、クロロ、C〜Cアルキル、および−O(C〜Cアルキル)から選択することができ、また該置換基の1個はそれぞれ独立して、ブロモ、ヨード、ホルミル、OH、(C〜Cアルキレン)OH、(C〜Cアルキレン)−O−(C〜Cアルキル)、−CN、−CF3、−NO2、−NH2、−NH(C〜Cアルキル)、−N(C〜Cアルキル)(C〜Cアルキル)、−OCO(C〜Cアルキル)、(C〜Cアルキレン)−O−(C〜Cアルキル)、−S(C〜Cアルキル)、(C〜Cアルキレン)−S−(C〜Cアルキル)、−C(=O)O(C〜Cアルキル)、−C(=O)(C〜Cアルキル)、−COOH、−SONH(C〜Cアルキル)、―SON(C〜Cアルキル)(C〜Cアルキル)、−SONH、−NHSO(C〜Cアルキル)、−S(C〜Cアルキル)、および−SO(C〜Cアルキル)から選ばれたもので置換されていてもよく、ここで前述のR群におけるC〜CアルキルおよびC〜Cアルキル部分はいずれも随意に1または2個の二重結合を有することができ;
【0075】Rは水素、C〜Cアルキル、ハロ(例えば、クロロ、フルオロ、ヨードまたはブロム)、ヒドロキシ、、−O(C〜Cアルキル)、−C(=O)(C〜Cアルキル)、−C(=O)O(C〜Cアルキル)、−OCF、−CF、−CHOH、または−CHO(C〜Cアルキル)であり;R10は水素、ヒドロキシ、メトキシ、またはフルオロであり;R11は水素またはC〜Cアルキルであり;そしてただし、(a)JとKが共に炭素、DがCR、そしてEが窒素の時は、Gは窒素であってはならず、(b)JとKが共に炭素、DとGが窒素の時は、EはCR、C=O、C=Sのいずれでもなく、(c)JとKが共に炭素、DとEも炭素の時は、Gは窒素であってはならず、(d)Gが炭素の時は、それはEに二重結合しており、(e)J、K、D、EおよびGを含む環においては、互いに隣接した2個の二重結合はなく;そして、それらの化合物の薬剤学的に許容される塩である。
【0076】VIII.その他のCRFアンタゴニストとしては、WO98/08846号に開示されている下記の式のものがある。
【0077】
【化8】

【0078】ここで、点線は随意に二重結合であってもよいことを示し;Aは窒素またはCRであり;Bは−NR、−CR10、−C(=CR11)R、−NHCR10、−OCR10、−SCR10、−CR10NHR、−CR10OR、−CR10SR、または−CORであり;Gは窒素またはCRであってそれに結合しているすべての原子とは単結合しているか、またはGは炭素であってKに二重結合しており;
【0079】Kは、GまたはEに対して二重結合している時は、窒素またはCRであるか、または、環の隣接する両側の原子と単結合している時は、Kは酸素、硫黄、C=O、C=S、CR12またはNRであるか、または、Kは2原子スペーサーで、スペーサーの2つの環原子の一方は酸素、窒素、硫黄、C=O、C=S、CR12、NR、またはCRであり他方がCR12またはCRであり;DとEはそれぞれ独立して、環の両側の隣接原子と単結合している時は、C=O、C=S、硫黄、酸素、CR、またはNRであり、環の隣接原子と二重結合している時は、窒素またはCRであり;D、E、KおよびGを含む6または7員環には1〜3個の二重結合、酸素、窒素および硫黄から選んだ0〜2個のヘテロ原子、それに0〜2個のC=OまたはC=S基を含んでいてもよく、ここでそのような基の炭素原子は環の一部を形成し、酸素と硫黄原子は環の置換基であり;
【0080】RはC〜Cアルキルで、該アルキルは独立して以下から選ばれた1または2個の置換基で置換されていてもよく、それらの置換基とは、ヒドロキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、C〜Cアルコキシ、CF、−C(=O)(C〜Cアルキル)、−C(=O)O−(C〜C)アルキル、−OC(=O)(C〜Cアルキル)、−OC(=O)N(C〜Cアルキル)(C〜Cアルキル)、−NHCO(C〜Cアルキル)、−COOH、−COO(C〜Cアルキル)、−CONH(C〜Cアルキル)、−CON(C〜Cアルキル)(C〜Cアルキル)、−S(C〜Cアルキル)、−CN、−NO、−SO(C〜Cアルキル)、−SO(C〜Cアルキル)、−SONH(C〜Cアルキル)、および−SON(C〜Cアルキル)(C〜Cアルキル)であり、ここで前述のR群におけるC〜Cアルキル基はそれぞれ随意に1または2個の二重結合または三重結合を持っていてもよく;
【0081】Rは随意に1〜3個の二重結合または三重結合を持つC〜C12アルキル、アリールまたは(C〜Cアルキレン)アリールであり、ここで該アリールおよび該(C〜Cアルキレン)アリールのアリール部分は、フェニル、ナフチル、チエニル、ベンゾチエニル、ピリジル、キノリル、ピラジニル、ピリミジル、イミダゾリル、フラニル、ベンゾフラニル、ベンゾチアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、ピロリル、インドリル、ピロロピリジル、オキサゾリルおよびベンゾオキサゾリルから選ばれ;C〜Cシクロアルキルまたは(C〜Cアルキレン)(C〜Cシクロアルキル)で、ここで該シクロアルキルおよび該(C〜Cアルキレン)(C〜Cシクロアルキル)の5〜8員環シクロアルキル部分の1または2個の炭素原子は随意にかつ独立して酸素もしくは硫黄原子またはNZ(ここでZは水素、C〜Cアルキルまたはベンジル)に置き換えることができ、そしてここで前述のR群のそれぞれが随意に独立してクロロ、フルオロ、ヒドロキシ、およびC〜Cアルキルから選ばれた置換基の1〜3個で置換されるか、またはC〜Cアルコキシ、−OC(=O)(C〜Cアルキル)、−OC(=O)N(C〜Cアルキル)(C〜Cアルキル)、−S(C〜Cアルキル)、アミノ、−NH(C〜Cアルキル)、−N(C〜Cアルキル)(C〜Cアルキル)、−N(C〜Cアルキル)−CO−(C〜Cアルキル)、−NHCO(C〜Cアルキル)、−COOH、−COO(C〜Cアルキル)、−CONH(C〜Cアルキル)、−CON(C〜Cアルキル)(C〜Cアルキル)、−SH、−CN、−NO、−SO(C〜Cアルキル)、−SO(C〜Cアルキル)、−SONH(C〜Cアルキル)、および−SON(C〜Cアルキル)(C〜Cアルキル)から選ばれた置換基1個で置換されていてもよく;
【0082】−NRまたはCR10は飽和の3〜8員の炭化水素環から選んだ環を形成していてもよく、そのうちの5〜8員環では随意に1または2個の二重結合を持っていてもよく、ここでこの5〜8員環の1または2個の環炭素原子が随意に独立して酸素もしくは硫黄原子またはNZ(ここでZは水素、ベンジル、またはC〜Cアルキル)で置換されていてもよく;Rは水素、C〜Cアルキル、−O(C〜Cアルキル)、クロロ、フルオロ、ブロモ、ヨード、−S(C〜Cアルキル)、または−SO(C〜Cアルキル)であり;R,RおよびR12はそれぞれ独立して、水素およびC〜Cアルキルから選ばれ;
【0083】炭素原子に結合したRおよびRはそれぞれ独立して、水素およびC〜Cアルキル、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、ヒドロキシ、ヒドロキシ(C〜Cアルキル)、トリフルオロメチル、シアノ、アミノ、ニトロ、−O(C〜Cアルキル)、−N(C〜Cアルキル)(C〜Cアルキル)、−CHSCH、−S(C〜Cアルキル)、−CO(C〜Cアルキル)、−C(=O)H、−C(=O)O(C〜Cアルキル)から選ばれ、ここで前述のRおよびRにおけるC〜Cアルキル部分は随意に1個の二重結合または三重結合を含んでいてもよく;Rが窒素原子に結合している時には、Rは水素およびC〜Cアルキルから選ばれ;
【0084】Rは置換フェニル、ナフチル、ピリジルまたはピリミジルで、ここで前述のR群のそれぞれは2〜4個の置換基R13で置換され、ここで該置換基の3個まではそれぞれ独立に、クロロ、C〜Cアルキル、−O(C〜Cアルキル)および(C〜Cアルキレン)O(C〜Cアルキル)から選ぶことができ、また該置換基の1個はそれぞれ独立して、ブロモ、ヨード、ホルミル、シアノ、トリフルオロメチル、ニトロ、アミノ、−NH(C〜Cアルキル)、−N(C〜Cアルキル)(C〜Cアルキル)、−C(=O)O(C〜Cアルキル)、−C(=O)(C〜Cアルキル)、−COOH、−SONH(C〜Cアルキル)、―SON(C〜Cアルキル)(C〜Cアルキル)、−SONH、−NHSO(C〜Cアルキル)、−(C〜Cアルキレン)−S−(C〜Cアルキル)、−(C〜Cアルキレン)−SO−(C〜Cアルキル)、−(C〜Cアルキレン)−SO−(C〜Cアルキル)、および−(C〜Cアルキレン)−OHから選ばれたもので置換されていてもよく、ここで前述のR群におけるC〜CアルキルおよびC〜Cアルキル部分はいずれも随意に独立して、フルオロ、ヒドロキシ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、およびアセチルから選んだ1または2個の置換基で置換してもよく;
【0085】Rは水素、メチル、ハロ(例えば、クロロ、フルオロ、ヨードまたはブロム)、ヒドロキシ、メトキシ、−C(=O)(C〜Cアルキル)、−C(=O)O(C〜Cアルキル)、ヒドロキシメチル、トリフルオロメチル、またはホルミルであり;R10は水素、ヒドロキシ、メトキシ、またはフルオロであり;R11は水素またはC〜Cアルキルであり;そしてただし、式IのD、E、KおよびGを含む環において、互いに隣接した2個の二重結合は許されず;そして、それらの化合物の薬剤学的に許容される塩である。
【0086】IX.CRFアンタゴニストとしては、WO95/10506号に開示されている下記の式のもの、または薬剤学的に許容されるその塩またはプロドラッグもある。
【0087】
【化9】

【0088】ここで、YはCR3a、N、またはCR29であり;YがCR3aまたはNの場合には:Rは状況に応じて以下の基からなる群より独立して選ばれ、それらの基とは、C〜Cアルキル、C〜Cアルケニル、C〜Cアルキニル、ハロゲン、C〜Cハロアルキル、NR、OR、およびS(O);RはC〜Cアルキル、アリール、C〜Cシクロアルキル、C〜Cハロアルキル、ハロゲン、ニトロ、NR、OR、S(O)C(=O)R、C(=O)NR、C(=S)NR、−(CHR16NR、(CH2)OR、C(=O)NR10CH(R11)CO12、−C(OH)(R25)(R25a)、−(CHS(O)−アルキル、−(CHR16)R25、−C(CN)(R25)(R16)(但し、R25は−NH−を含まない環)、−C(=O)R25、−CH(CO16、NR10C(=O)CH(R11)NR1012、NR10CH(R11)CO12;置換C〜Cアルキル、置換C〜Cアルケニル、置換C〜Cアルキニル、置換C〜Cアルコキシ、アリール−(置換C〜C)アルキル、アリール−(置換C〜C)アルコキシ、置換C〜Cシクロアルキル、アミノ−(置換C〜C)アルキル、置換C〜Cアルキルアミノ、ここでR27による置換は置換基を含むすべての炭素で可能であり;2−ピリジニル、イミダゾリル、3−ピリジニル、4−ピリジニル、2−メチル−3−ピリジニル、4−メチル−3−ピリジニル、フラニル、5−メチル−2−フラニル、2,5−ジメチル−3−フラニル、2−チエニル、3−チエニル、5−メチル−2−チエニル、2−フェノ−チアジニル、4−ピラジニル、アゼチジニル、フェニル、1H−インダゾリル、2−ピロリドニル、2H,6H−1,5,2−ジチアジニル、2H−ピロリル、3H−インドリル、4−ピペリドニル、4aH−カルバゾリル、4H−キノリジニル、6H−1,2,5−チアジアジニル、アクリジニル、アゾシニル、アゼピニル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、カルバゾリル、クロマニル、クロメニル、シノリニル、デカヒドロキノリニル、フラザニル、イミダゾリジニル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル、ベンツイミダゾリル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、モルホリニル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリニル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノキサチイニル、フェノキサジニル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリニル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、β−カルボリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラゾリル、チアントレニル、チアゾリル、チオフェニル、トリアジニル、キサンテニル;または、1−テトラヒドロキノリニルもしくは2−テトラヒドロイソキノリニルであって、いずれもケトおよびC〜Cアルキルから選んだ0〜3個の基で置換することが可能であり;J、KおよびLは、状況に応じてそれぞれ独立して、N、CH、およびCX’の群から選ぶことが可能であり;
【0089】MはCRまたはNであり;VはCR1aまたはNであり;ZはCRまたはNであり;R1a、RおよびR3aは、状況に応じてそれぞれ独立して、水素、ハロ、ハロメチル、C〜Cアルキル、およびシアノからなる群より選ばれ;Rは(CHOR16、C〜Cアルキル、アリル、プロパルギル、(CH13、または−(CHOC(O)R16であり;Xはハロゲン、アリール、ヘテロアリール、S(O)、SR、ハロメチル、−(CHOR、シアノ、−(CHR16NR1415、−C(=O)R、C〜Cアルキル、C〜C10シクロアルキルアルキル、C〜C10アルケニル、C〜C10アルキニル、C〜C10アルコキシ、アリール−(C〜C10)−アルキル、C〜Cシクロアルキル、アリール−(C〜C10)−アルコキシ、ニトロ、チオ−(C〜C10)−アルキル、−C(=NOR16)−C〜Cアルキル、−C(=NOR16)H、または−C(=O)NR1415あり、ここでR18による置換は置換基を有するすべての炭素で可能であり;
【0090】X’は状況に応じてそれぞれ独立して次のものからなる群から選択でき、それらは、水素、ハロゲン、アリール、ヘテロアリール、S(O)、ハロメチル、−(CHR16OR、シアノ、−(CHR16NR1415、C(=O)R、C〜Cアルキル、C〜C10アルケニル、C〜C10アルキニル、C〜C10アルコキシ、アリール−(C〜C10)−アルキル、C〜Cシクロアルキル、アリール−(C〜C10)−アルコキシ、ニトロ、チオ−(C〜C10)−アルキル、−C(=NOR16)−C〜Cアルキル、−C(=NOR16)H、および−C(=O)NR1415であり、ここでR16による置換は置換基を有するすべての炭素で可能であり;
【0091】Rはハロ、−C(=NOR16)−C〜Cアルキル、C〜Cアルキル、C〜Cハロアルキル、−(CHR16OR、−(CHR16S(O)、−(CHRNR1415、C〜Cシクロアルキル、C〜C10アルケニル、C〜C10アルキニル、アリール−(C〜C10)−アルキル、アリール−(C〜C10)−アルコキシ、シアノ、C〜Cシクロアルコキシ、ニトロ、アミノ−(C〜C10)−アルキル、チオ−(C〜C10)−アルキル、SO(R)、C(=O)R−C(=NOR16)H、または−C(=O)NR1415で、ここでR18による置換は置換基を有するすべての炭素で可能であり;
【0092】RおよびRは状況に応じてそれぞれ独立して次のものからなる群から選択でき、それらは、水素、C〜Cアルキル、C〜C10シクロアルキル、C〜Cアルコキシ、(C〜C12)−シクロアルキルアルキル、−(CH2)13、(CHR16OR、−(C〜Cアルキル)−アリール、ヘテロアリール、−S(O)−アリール、または−(C〜Cアルキル)−ヘテロアリールまたはアリールであり、ここでアリールまたはヘテロアリール基は次のものからなる群より1〜3個の基により随意に置換でき、それらは水素、ハロゲン、C〜Cアルキル、C〜Cアルコキシ、アミノ、NHC(=O)(C〜Cアルキル)、NH(C〜Cアルキル)、N(C〜Cアルキル)、ニトロ、カルボキシ、CO(C〜Cアルキル)、シアノ、およびS(O)−(C〜Cアルキル)であり;あるいは、相互に結合して−(CHA(CH−を形成することも可能であり、その際随意に0〜3個のR17で置換でき;あるいは、一般的に結合している窒素も含めると、相互に結合してヘテロ環を形成し、該ヘテロ環は炭素のところで水素、C〜Cアルキル、ヒドロキシまたはC〜Cアルコキシからなる1〜3個の基で置換され;
【0093】AはCH、O、NR25、C(=O)、S(O)、N(C(=O)R17)、N(R19)、C(H)(NR1415)、C(H)(OR20)、C(H)(C(=O)R21)、またはN(S(O)nR21)であり;Rは状況に応じてそれぞれ独立して次のものからなる群から選択でき、それらは、水素;C〜Cアルキル;−(C〜C12)シクロアルキルアルキル;(CH22;C〜C10シクロアルキル;−NR;アリール;ヘテロアリール;−NR16(CH;−(CH25;および(CHヘテロアリールもしくは(CHアリールで、このいずれもが状況に応じてそれぞれ独立して次のものからなる群から選択でき、それらは、水素、ハロゲン、C〜Cアルキル、C〜Cアルコキシ、アミノ、NHC(=O)(C〜Cアルキル)、NH(C〜Cアルキル)、N(C〜Cアルキル)、ニトロ、カルボキシ、CO(C〜Cアルキル)、シアノ、およびS(O)(C〜Cアルキル)であり;
【0094】Rは状況に応じてそれぞれ独立して次のものからなる群から選択でき、それらは、R10、ヒドロキシ、C〜Cアルコキシ、C〜Cシクロアルキル、C〜Cアルケニル、0〜3個のR18で置換したアリール、それに0〜3個のR18で置換した−(C〜Cアルキル)−アリールであり;R10、R16、R24、およびRは状況に応じてそれぞれ独立して水素またはC〜Cアルキルから選択され;R11は次の群から選んだ0〜3個の置換基を有するC〜Cアルキルであり、それらは、ケト、アミノ、スルフヒドリル、ヒドロキシル、グアニジニル、p−ヒドロキシフェニル、イミダゾリル、フェニル、インドリル、インドリニルであるか、または、隣接するR10と相互に結合して(CHであり;
【0095】R12は水素または、窒素保護のための適当なアミン保護基、またはカルボキシル保護のための適当なカルボン酸保護基であり;R13は状況に応じてそれぞれ独立して、CN、OR19、SR19およびC〜Cシクロアルキルからなる群より選ばれ;R14およびR15は状況に応じてそれぞれ独立して、水素、C〜C10シクロアルキル−アルキル、およびR19からなる群より選ばれ;R17は状況に応じてそれぞれ独立して、R10、C〜Cアルコキシ、ハロ、OR23、SR23、NR2324および(C〜C)アルキル(C〜C)アルコキシからなる群より選ばれ;
【0096】R18は状況に応じてそれぞれ独立して、R10、ヒドロキシ、ハロゲン、C〜Cハロアルキル、C〜Cアルコキシ、C(=O)R24、およびシアノからなる群より選ばれ;R19は状況に応じてそれぞれ独立して、C〜Cアルキル、C〜Cシクロアルキル、(CH22、および0〜3個のR18で置換されたアリールからなる群より選ばれ;
【0097】R20は状況に応じてそれぞれ独立して、R10、C(=O)R31、およびC〜Cアルケニルからなる群より選ばれ;R21は状況に応じてそれぞれ独立して、R10、C〜Cアルコキシ、NR2324、およびヒドロキシルからなる群より選ばれ;R22は状況に応じてそれぞれ独立して、シアノ、OR24、SR24、NR24、C〜Cアルキル、C〜Cシクロアルキル、−S(O)、および−C(=O)R25からなる群より選ばれ;
【0098】R25は随意に0〜3個のR17で置換されていてもよいが、状況に応じてそれぞれ独立して次のものからなる群から選択でき、それらは、フェニル、ピラゾリル、イミダゾリル、2−メチル−3−ピリジニル、4−メチル−3−ピリジニル、フラニル、5−メチル−2−フラニル、2,5−ジメチル−3−フラニル、2−チエニル、3−チエニル、5−メチル−2−チエニル、2−フェノ−チアジニル、4−ピラジニル、アゼチジニル、1H−インダゾリル、2−ピロリドニル、2H,6H−1,5,2−ジチアジニル、2H−ピロリル、3H−インドリル、4−ピペリドニル、4aH−カルバゾリル、4H−キノリジニル、6H−1,2,5−チアジアジニル、アクリジニル、アゾシニル、アゼピニル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、カルバゾリル、クロマニル、クロメニル、シノリニル、デカヒドロキノリニル、フラザニル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル、ベンツイミダゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、モルホリニル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリニル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチイニル、フェノキサジニル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラゾリジニル、ピリダジニル、ピリジル、、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリニル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、B−カルボリニル、テトラヒドロフラニル、テトラゾリル、チアントレニル、チアゾリル、チオフェニル、トリアジニル、キサンテニル;および、1−テトラヒドロキノリニルもしくは2−テトラヒドロイソキノリニルであって、いずれもケトおよびC〜Cアルキルから選んだ0〜3個の基で置換することが可能であり;
【0099】R25aは随意に0〜3個のR17で置換されていてもよいが、状況に応じてそれぞれ独立してHおよびR25からなる群より選ばれ;R27は状況に応じてそれぞれ独立して、C〜Cアルキル、C〜Cアルケニル、C〜Cアルキニル、C〜Cアルコキシ、アリール、ニトロ、シアノ、ハロゲン、アリールオキシおよび随意にOを介して結合しているヘテロ環からなる群より選ばれ;R31は状況に応じてそれぞれ独立して、C〜Cアルキル、C〜Cシクロアルキル、C〜C10シクロアルキル−アルキル、およびアリール−(C〜C)アルキルであり;k、mおよびrは状況に応じてそれぞれ独立して1〜4の数値から選択し;nは状況に応じて独立して、0〜2の数値から選択し;p、qおよびzは状況に応じてそれぞれ独立して0〜3の数値から選択し;tおよびwは状況に応じてそれぞれ独立して1〜6の数値から選択し;
【0100】ただし、JがCX’、KとLが共にCH、MがCRの時には、(A)VとYがN、ZがCH、RおよびRがメチルで、(1)Rがメチルの場合、(a)XがOH、X’がHならば、Rはメチルであってはならず;
(b)XおよびX’が−OCHならば、Rは−NHCHや−N(CHであってはならず;
(c)XおよびX’が−OCHCHならば、Rは−N(CHであってはならず;
(2)Rがエチルの場合、(a)XおよびX’が−OCHならば、Rはメチルアミンであってはならず;
(b)XがBr、X’がOHならば、RはOHであってはならず;
(c)Xが−SCH、X’がHならば、Rは−CHOHや−CHN(CHであってはならず;
【0101】(B)VとYがN、ZがCH、Rがエチル、Rがイソプロピル、XがBr、X’がHで、(1)RがCHの場合、(a)RはOH、ピペラジン−1−イル、−CH、−ピペリジン−1−イル、−CH−(N−4−メチルピペラジン−1−イル)、−C(O)NH−フェニル、−COH、−CHO−(4−ピリジル)、−C(O)NH、2−インドリル、−CHO−(4−カルボキシフェニル)、−N(CHCH)(2−ブロモ−4−イソプロピルフェニル)のいずれでもなく;
(2)Rが−CHCHCHの場合、Rは−CHCHCHであってはならず;
【0102】(C)V、YおよびZがN、Rがエチルで(1)Rがイソプロピル、Xがブロモ、X’がHの場合、(a)RがCHなら、RはOHや−OCHCNであってはならず;
(b)Rが−N(CHなら、Rは−N(CHであってはならず;
(2)Rが−OCH、Xが−OCH、X’がHの場合、RとRが共にクロロであってはならず;さらに、J、KおよびLがすべてCHで、MがCRの時には、(D)V、Y、Zの内少なくとも1つはNでなければならず;
(E)VがCR1aなら、ZとYは共にNであってはならず;
(F)YがCR3aなら、ZとVは共にNであってはならず;
(G)ZがCRなら、VとYは共にNでなければならず;
(H)VとYが共にNか、VがCR1aでYがCR3aの場合にはZはNにしかなりえず;
【0103】(I)VとYがN、ZがCRで、RがHまたはC〜Cアルキル、RがC〜Cアルキルの場合には、Rは、2−ピリジニル、インドリル、インドリニル、イミダゾリル、3−ピリジニル、4−ピリジニル、2−メチル−3−ピリジニル、4−メチル−3−ピリジニル、フラニル、5−メチル−2−フラニル、2,5−ジメチル−3−フラニル、2−チエニル、3−チエニル、5−メチル−2−チエニル、2−フェノチアジニル、4−ピラジニルのいずれであってもならず;
【0104】(J)VとYがNで;ZがCR、RがHまたはC〜Cアルキル、RがC〜Cアルキル、R、X、および/またはX’がOH、ハロ、CF、C〜Cアルキル、C〜Cアルコキシ、C〜Cアルキルチオ、シアノ、アミノ、カルバモイル、またはC〜Cアルカノイル;RがC〜Cアルキルの場合には、Rは−NH(置換フェニル)や−N(C〜Cアルキル)(置換フェニル)であってはならず;YがCR29の場合には:J、K、L、M、Z、A、k、m、n、p、q、r、t、w、R,R10,R11,R12、R13、R16,R18、R19、R21、R23、R24、R25、およびR27は先に定義したものと同じであり、R25aは先に定義に加えてC〜Cアルキルであってもよいが、VはNであり;
【0105】RはC〜Cアルキル、C〜Cアルケニル、C〜Cアルキニル、C〜Cアルコキシ、ハロゲン、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、アミノメチル、またはN−メチルアミノメチルであり;Rは状況に応じてそれぞれ独立して、水素、ハロ、C〜Cアルキル、ニトロ、アミノ、および−CO10からなる群より選ばれ;RはR29と相互に結合して5員環を形成し、R29が−C(R30)=または−N=の時には−C(R26)=または−N=であり、R29が−CH(R)−の時には−CH(R26)−であり;
【0106】XはCl、Br、I、S(O)、O、ハロメチル、−(CHR16OR、シアノ、−(CHR16NR1415、C(=O)R、C〜Cアルキル、C〜C10アルケニル、C〜C10アルキニル、C〜C10アルコキシ、アリール−(C〜C10)−アルキル、C〜Cシクロアルキル、アリール−(C〜C10)−アルコキシ、ニトロ、チオ−(C〜C10)−アルキル、−C(=NOR16)−C〜Cアルキル、−C(=NOR16)H、またはC(=O)NR1415であって、ここでR18による置換は置換基を有するすべての炭素で可能であり;
【0107】X’は水素、Cl、Br、I、S(O)、−(CHR16OR、ハロメチル、シアノ、−(CHR16NR1415、C(=O)R、C〜Cアルキル、C〜C10アルケニル、C〜C10アルキニル、C〜C10アルコキシ、アリール−(C〜C10)−アルキル、C〜Cシクロアルキル、アリール−(C〜C10)−アルコキシ、ニトロ、チオ−(C〜C10)−アルキル、−C(=NOR16)−C〜Cアルキル、−C(=NOR16)H、またはC(=O)NR15であって、ここでR18による置換は置換基を有するすべての炭素で可能であり;
【0108】Rはハロ、―C(=NOR16)−C〜Cアルキル、C〜Cアルキル、C〜Cハロアルキル、C〜Cアルコキシ、(CHR16OR、(CHR16S(O)、(CHR16NR1415、C〜Cシクロアルキル、C〜C10アルケニル、C〜C10アルキニル、アリール−(C〜C10)−アルキル、アリール−(C〜C10)−アルコキシ、シアノ、C〜Cシクロアルコキシ、ニトロ、アミノ−(C〜C10)−アルキル、チオ−(C〜C10)−アルキル、SO(R)、C(=O)R、−C(=NOR16)H、またはC(=O)NR15で、ここでR18による置換は置換基を含むすべての炭素で可能であり;
【0109】RとRは状況に応じてそれぞれ独立して次のものからなる群から選択でき、それらは、水素、C〜Cアルキル、C〜C10シクロアルキル、−(CH13、(C〜C12)−シクロアルキルアルキル、C〜Cアルコキシ、−(C〜Cアルキル)−アリール、ヘテロアリール、アリール、−S(O)−アリールまたは−(C〜Cアルキル)−ヘテロアリールまたはアリールで、そこでアリールまたはヘテロアリール基は随意に、水素、ハロゲン、C〜Cアルキル、C〜Cアルコキシ、アミノ、NHC(=O)(C〜Cアルキル)、NH(C〜Cアルキル)、N(C〜Cアルキル)、ニトロ、カルボキシ、CO(C〜Cアルキル)およびシアノから選ばれた1〜3個の基で置換されており;または、相互に結合して−(CHA(CH−を形成し、これには随意に0〜3個のR17で置換されてもよく;または、通常結合する窒素を含めて、相互に結合してヘテロ環を形成し、該ヘテロ環はその炭素上で水素、C〜Cアルキル、ヒドロキシ、C〜Cアルコキシからなる1〜3個の基で置換されていてもよく;
【0110】Rは状況に応じてそれぞれ独立して次のものからなる群から選択でき、それらは、水素、C〜Cアルキル、−(C〜C12)シクロアルキルアルキル、(CH22、C〜C10シクロアルキル、−(C〜Cアルキル)−アリール、ヘテロアリール、−NR16、−N(CHNR;−(CH25、−(C〜Cアルキル)−ヘテロアリールまたはアリールで、水素、ハロゲン、C〜Cアルキル、C〜Cアルコキシ、アミノ、NHC(=O)(C〜Cアルキル)、NH(C〜Cアルキル)、N(C〜Cアルキル)、ニトロ、カルボキシ、CO(C〜Cアルキル)およびシアノから選んだ1〜3個の基で置換されたものであり;
【0111】Rは状況に応じてそれぞれ独立して、R10、ヒドロキシ、C〜Cアルコキシ、C〜Cシクロアルキル、C〜Cアルケニル、および0〜3個のR18で置換されたアリールからなる群より選ばれ;R14およびR15は、状況に応じてそれぞれ独立して、水素、C〜Cアルキル、C〜Cシクロアルキル、(CH22、および0〜3個のRで置換されたアリールからなる群より選ばれ;R17は状況に応じてそれぞれ独立して、R10、C〜Cアルコキシ、ハロ、OR23、SR23、およびNR2324からなる群より選ばれ;R20は状況に応じてそれぞれ独立して、R10およびC(=O)R31からなる群より選ばれ;R22は状況に応じてそれぞれ独立して、シアノ、OR24、SR24、NR24、C〜Cシクロアルキル、−S(O)31、および−C(=O)R25からなる群より選ばれ;R26は水素またはハロゲンであり;
【0112】R28はC〜Cアルキル、C〜Cアルケニル、C〜Cアルキニル、水素、C〜Cアルコキシ、ハロゲン、またはC〜Cアルキルアミノであり;R29はRとは相互に結合して5員環を形成し、Rが−CH(R28)の時は−CH(R30)−であり、Rが−C(R28)=または−N=の時は−C(R30)=または−N=であり;R30は水素、シアノ、C〜Cアルキル、C〜Cアルコキシ、ハロゲン、C〜Cアルケニル、ニトロ、アミド、カルボキシ、またはアミノであり;R31はC〜Cアルキル、C〜Cシクロアルキル、またはアリール−(C〜C)アルキルであり;ただし、J、K、LがすべてCH、MがCR、ZがCH、RがCH、RがH、Rがイソプロピル、XがBr、X’がH、がCHならば、RはH、−COH、−CHNHのいずれにもなり得ず;
【0113】さらに、J、K、LがすべてCH;MがCR;ZがNで;
(A)R29が−C(R30)=ならば、R28とR30のいずれかが水素で;
(B)R29がNならば、Rはハロ、NH、NO、CF,COH、CO−アルキル、アルキル、アシル、アルコキシ、OH、−(CHOアルキルのいずれでもなく;
(C)R29がNで、もしXまたはX’がブロモまたはメチルでRがニトロならば、R28はメチルではなく;
(D)R29がN、RがCH、Rがアミノならば、Rはハロゲンやメチルではない。
【0114】この群の化合物で好ましいものは、(i)VがN、Rがメチル;、Rがアリール、NR、またはOR
(ii)VがN、Rがメチル;Rがアリール、NR、またはOR;そしてRがメチルまたはエチル;
(iii)VがN、Rがメチル;Rがアリール、NRまたはOR;Rがメチルまたはエチル;XがO(C〜Cアルキル)、BrまたはC〜Cアルキル;
(iv)VがN、Rがメチル;Rがアリール、NRまたはOR;Rがメチル、エチル;XがOMe、Br、または(C〜Cアルキル)で、MがC〜Cアルキル、Br、Cl、またはO(C〜Cアルキル);および(v)VがN、Rがメチル;Rがアリール、NRまたはOR;Rがメチル、エチル;XがOMe、Br、または(C〜Cアルキル)で、MがC〜Cアルキル、Br、Cl、またはO(C〜Cアルキル)で、LがCHまたはNである。
【0115】X.本発明では、WO97/00868号に開示された次式のアミノチアゾール誘導体の使用も包含する。
【0116】
【化10】

【0117】ここで、RとRはそれぞれ独立してハロゲン原子;C〜Cヒドロキシアルキルラジカル;C〜Cアルキル;C〜C10アラルキル;Cアルコキシ;トリフルオロメチル;ニトロ;ニトリル;−SR基で、Rが水素、C〜CアルキルラジカルまたはC〜C10アラルキルラジカル;S−CO−R基で、RがC〜Cアルキルラジカルまたはアリール部分がC〜Cでアルキル部分がC〜Cのアラルキル;−COOR’基で、R’が水素またはC〜Cアルキル;−CONR’R”基で、R’とR”は上でR’として定義したもの;−NR’R”基で、R’とR”は先にR’として定義したもの;−CONRaRbまたはNRaRb基で、RaとRbは相互に結合し、それらが付いている窒素原子と共に5〜7員のヘテロ環を生成;または、−NHCONR’R”基で、R’とR”は上でR’として定義したものであり;
【0118】Rは水素またはRおよびRとして定義したもの;水素原子;C〜Cアルキル;ハロゲン;ヒドロキシメチル基;または、ホルミル基であり;RはC〜Cアルキル;C〜Cシクロアルキル基;シクロアルキルアルキル基で、シクロアルキル部分がC〜C、アルキル部分がC〜Cのもの;または、C〜Cアルケニルであり;nは0または1であり;
【0119】RはC〜Cアルキル;アルコキシアルキルで、アルキル部分がC〜Cのもの;C〜Cシクロアルキル;シクロアルキルアルキル基で、シクロアルキル部分がC〜C、アルキル部分がC〜Cのもの;シクロアルキルオキシアルキルラジカルで、シクロアルキルがC〜C、アルキルがC〜Cのもの;ヒドロキシアルキルオキシアルキルラジカルで、アルキルがC〜C10のもの;または、アルコキシアルキルオキシアルキルラジカルで、アルキルがC〜C12のものであり;そして、Zは随意に置換された2環または3環の芳香族またはヘテロ芳香族基であり;およびこれらの立体異性体および/または付加塩。
【0120】XI.WO97/29109号に開示された次式のCRFアンタゴニストも使用でき、その立体異性体および薬剤学的に許容される酸付加塩も包含される。
【0121】
【化11】

【0122】ここで、Rは、NRまたはORであり;Rは、C〜Cアルキル、C〜Cアルキルオキシ、またはC〜Cアルキルチオであり;Rは、水素、C〜Cアルキル、C〜Cアルキルスルホニル、C〜Cアルキルスルホキシ、またはC〜Cアルキルチオであり;Rは、水素、C〜Cアルキル、モノ−またはジ−(C〜Cシクロアルキルメチル、C〜Cシクロアルキル、C〜Cアルケニル、ヒドロキシC〜Cアルキル、C〜CアルキルカルボニルオキシC〜Cアルキル、またはC〜CアルキルオキシC〜Cアルキルであり;
【0123】Rは、C〜Cアルキル、モノ−またはジ−(C〜Cシクロアルキル)メチル、ArCH、C〜Cアルケニル、C〜CアルキルオキシC〜Cアルキル、ヒドロキシC〜Cアルキル、チエニルメチル、フラニルメチル、C〜CアルキルチオC〜Cアルキル、モルホリニル、モノ−またはジ−(C〜Cアルキル)アミノC〜Cアルキル、ジ(C〜Cアルキル)アミノ、C〜CアルキルカルボニルC〜Cアルキル、イミダゾリルで置換されたC〜Cアルキル、または−Alk−O−CO−Arの式で表されるラジカルであるか;RとRは相互に結合し、それらが付いている窒素原子と共に、ピロリジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、またはモルホリノ基を形成し、それは、随意にC〜CアルキルまたはC〜CアルキルオキシC〜Cアルキルで置換され;
【0124】Arはフェニル;1,2または3個の置換基で置換されたフェニルであって、その置換基は随意にそれぞれ独立して、ハロ、C〜Cアルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、シアノ、C〜Cアルキルオキシ、ベンジルオキシ、C〜Cアルキルチオ、ニトロ、アミノ、およびモノ−またはジ−(C〜Cアルキル)アミノから選ばれる;ピリジニル;1,2または3個の置換基で置換されたピリジニルであって、その置換基は随意にそれぞれ独立して、ハロ、C〜Cアルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、シアノ、C〜Cアルキルオキシ、ベンジルオキシ、C〜Cアルキルチオ、ニトロ、アミノ、およびモノ−またはジ−(C〜Cアルキル)アミノ、およびピペリジニルから選ばれる;さらにここで、置換されたフェニルはさらに1個以上のハロゲンで置換されていてもよく;
【0125】Arはフェニル;1,2または3個の置換基で置換されたフェニルであって、その置換基は随意にそれぞれ独立して、ハロ、C〜Cアルキル、C〜Cアルキルオキシ、ジ(C〜Cアルキル)アミノC〜Cアルキル、トリフルオロメチル、およびモルホリニルで置換されたC〜Cアルキル;またはピリジニルであり;およびAlkはC〜Cアルカンジイルであるが;ただし、5−メチル−3−フェニル−7−(フェニルメトキシ)−ピラゾロ[1,5−a]−ピリミジンおよび2,5−ジメチル−7−(メチルアミノ)−3−フェニル−ピラゾロ[1,5−a]−ピリミジンは包含されない。
【0126】この一般式の化合物で好ましいものは、Rがメチル、Rが水素またはC〜Cアルキル、Arが置換フェニルまたは3−ピリジルのものである。
【0127】XII.WO97/29110号に開示された次式のCRFアンタゴニストも使用でき、その立体異性体および薬剤学的に許容される酸付加塩も包含される。
【0128】
【化12】

【0129】ここで、XはS、SOまたはSOであり;Rは、NRまたはORであり;Rは、C〜Cアルキル、C〜Cアルキルオキシ、またはC〜Cアルキルチオであり;Rは、水素、C〜Cアルキル、C〜Cアルキルスルホニル、C〜Cアルキルスルホキシ、C〜Cアルキルチオであり;Rは、水素、C〜Cアルキル、モノ−またはジ−(C〜Cシクロアルキル)メチル、C〜Cシクロアルキル、C〜Cアルケニル、ヒドロキシC〜Cアルキル、C〜CアルキルカルボニルオキシC〜Cアルキル、またはC〜CアルキルオキシC〜Cアルキルであり;
【0130】Rは、C〜Cアルキル、モノ−またはジ(C〜Cシクロアルキル)メチル、ArCH、C〜Cアルケニル、C〜CアルキルオキシC〜Cアルキル、ヒドロキシC〜Cアルキル、チエニルメチル、フラニルメチル、C〜CアルキルチオC〜Cアルキル、モルホリニル、モノ−またはジ(C〜Cアルキル)アミノC〜Cアルキル、ジ(C〜Cアルキル)アミノ、C〜CアルキルカルボニルC〜Cアルキル、イミダゾリル置換C〜Cアルキル;または、−Alk−O−CO−Arの式のラジカル;または、RおよびRが相互に結合し、それらが付いている窒素原子と共にピロリジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、またはモルホリニル基を形成してもよく、その際随意にC〜CアルキルまたはC〜CアルキルオキシC〜Cアルキルで置換されていてもよく;
【0131】Arは、フェニル;1,2または3個の置換基で置換されたフェニルであって、その置換基は随意にそれぞれ独立して、ハロ、C〜Cアルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、シアノ、C〜Cアルキルオキシ、ベンジルオキシ、C〜Cアルキルチオ、ニトロ、アミノ、およびモノ−またはジ(C〜Cアルキル)アミノから選ばれ;ピリジニル;1,2または3個の置換基で置換されたピリジニルであって、その置換基は随意にそれぞれ独立して、ハロ、C〜Cアルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、シアノ、C〜Cアルキルオキシ、ベンジルオキシ、C〜Cアルキルチオ、ニトロ、アミノ、およびモノ−またはジ(C〜Cアルキル)アミノ、およびピペリジニルから選ばれる;さらにここで、置換されたフェニルはさらに1個以上のハロゲンで置換されていてもよく;
【0132】Arはフェニル;1,2または3個の置換基で置換されたフェニルであって、その置換基は随意にそれぞれ独立して、ハロ、C〜Cアルキル、C〜Cアルキルオキシ、ジ(C〜Cアルキル)アミノC〜Cアルキル、トリフルオロメチル、およびモルホリニルで置換されたC〜Cアルキル;またはピリジニルであり;およびAlkはC〜Cアルカンジイルである。
【0133】この群の化合物で好ましいものは、(i)Rがメチル;
(ii)Rがメチル;および、Arが置換フェニルまたは3−ピリジル;
(iii)Rがメチル;Rがメチル;Arが置換フェニルまたは3−ピリジルのものである。
【0134】本発明の実施に特に有用なCRFアンタゴニストには以下のような化合物があるが、これに限定されるものではない:4−(1−エチル−プロポキシ)−3,6−ジメチル−2−(2,4,6−トリメチルフェノキシ)−ピリジン;ブチル−[2,5−ジメチル−7−(2,4,6−トリメチルフェニル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]エチルアミノ;4−(ブチル−エチルアミノ)−2,5−ジメチル−7−(2,4,6−トリメチルフェニル)−5,7−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−オン;4−(1−エチルプロポキシ)−2,5−ジメチル−6−(2,4,6−トリメチルフェノキシ)−ピリミジン;
【0135】N−ブチル−N−エチル−2,5−ジメチル−NN−(2,4,6−トリメチルフェニル)−ピリミジン−4,6−ジアミン;[4−(1−エチル−プロポキシ)−3,6−ジメチル−ピリジン−2−イル]−(2,4,6−トリメチルフェニル)−アミン;6−(エチル−プロピル−アミノ)−2,7−ジメチル−9−(2,4,6−トリメチルフェニル)−7,9−ジヒドロ−プリン−8−オン;3−{(4−メチル−ベンジル)−[3,6−ジメチル−1−(2,4,6−トリメチルフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル]−アミノ}−プロパン−1−オル;
【0136】ジエチル−[6−メチル−3−メチルスルファニル−1−(2,4,6−トリクロロフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル]−アミン;2−{ブチル−[6−メチル−3−メチルスルファニル−1−(2,4,6−トリクロロフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル]−アミノ}−エタノール;ジブチル−[6−メチル−3−メチルスルファニル−1−(2,4,6−トリクロロフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル]−アミン;ブチル−エチル−[6−メチル−3−メチルスルファニル−1−(2,4,6−トリクロロフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル]−アミン;
【0137】ブチル−エチル−[6−メチル−3−メチルスルホニル−1−(2,4,6−トリクロロフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル]−アミン;ブチル−シクロプロピルメチル−[6−メチル−3−メチルスルファニル−1−(2,4,6−トリクロロフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル]−アミン;ジ−1−プロピル−[6−メチル−3−メチルスルファニル−1−(2,4,6−トリクロロフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル]−アミン;
【0138】ジアリル−[6−メチル−3−メチルスルファニル−1−(2,4,6−トリクロロフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル]−アミン;ブチル−エチル−[6−クロロ−3−メチルスルファニル−1−(2,4,6−トリクロロフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル]−アミン;ブチル−エチル−[6−メトキシ−3−メチルスルファニル−1−(2,4,6−トリクロロフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル]−アミン;
【0139】プロピル−エチル−[3,6−ジメチル−1−(2,4,6−トリメチルフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル]−アミン;4−(1−エチル−プロピル)−6−メチル−3−メチルスルファニル−1−(2,4,6−トリメチルフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン;n−ブチル−エチル−[2,5−ジメチル−7−(2,4,6−トリメチルフェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]アミン;ジ−n−プロピル−[2,5−ジメチル−7−(2,4,6−トリメチルフェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]アミン;
【0140】エチル−n−プロピル−[2,5−ジメチル−7−(2,4,6−トリメチルフェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]アミン;ジエチル−2,5−ジメチル−7−(2,4,6−トリメチルフェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]アミン;n−ブチル−エチル−[2,5,6−トリメチル−7−(2,4,6−トリメチルフェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]アミン;2−{N−n−ブチル−N−[2,5−ジメチル−7−(2,4,6−トリメチルフェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]アミノ}−エタノール;
【0141】4−(1−エチル−プロピル)−2,5,6−トリメチル−7−(2,4,6−トリメチルフェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン;n−ブチル−エチル−[2,5−ジメチル−7−(2,4−ジメチルフェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]アミン;2,5−ジメチル−7−(2,4,6−トリメチルフェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジル−4−イル]−(1−エチル−プロピル)アミン;ブチル−[3,6−ジメチル−1−(2,4,6−トリメチルフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−4−イル]−エチルアミン;[3,6−ジメチル−1−(2,4,6−トリメチルフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−4−イル]−(1−メトキシメチルプロピル)−アミン;
【0142】4−(1−メトキシメチルプロポキシ)−3,6−ジメチル−1−(2,4,6−トリメチルフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン;(1−エチルプロピル)−[3,5,6−トリメチル−1−(2,4,6−トリメチルフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−4−イル]−アミン;4−(1−エチルプロポキシ)−2,5−ジメチル−7−(2,4,6−トリメチルフェニル)−7H−ピロロ[2,3−b]ピリジン;4−(1−エチルプロポキシ)−2,5,6−トリメチル−7−(2,4,6−トリメチルフェニル)−7H−ピロロ[2,3−b]ピリジン;4−(1−エチルプロポキシ)−2,5−ジメチル−7−(2,6−ジメチル−4−ブロモフェニル)−7H−ピロロ[2,3−b]ピリジン;2,5,6−トリメチル−7−(1−プロピルブチル)−4−(2,4,6―トリメチルフェノキシ)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン;
【0143】1−(1−エチルプロピル)−6−メチル−4−(2,4,6−トリメチルフェニルアミノ)−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−オン;9−(1−エチルプロピル)−2−メチル−6−(2,4,6−トリメチルフェニルアミノ)−7,9−ジヒドロ−プリン−8−オン;1−(1−エチルプロピル)−6−メチル−4−(2,4,6−トリメチルフェノキシ)−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−オン;1−(1−エチルプロピル)−6−メチル−4−(2,4,6−トリメチルフェノキシ)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン;
【0144】1−(1−エチルプロピル)−3,6−ジメチル−4−(2,4,6−トリメチルフェノキシ)−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−オン;1−(1−エチルプロピル)−3,6−ジメチル−4−(2,4,6−トリメチルフェニルアミノ)−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−オン;1−(1−エチル−プロピル)−4,7−ジメチル−5−(2,4,6−トリメチル−フェノキシ)−1,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,4−b]ピラジン−3−オン;1−(1−エチル−プロピル)−4,7−ジメチル−5−(2,4,6−トリメチル−フェノキシ)−1,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,4−b]ピラジン−3−オン;
【0145】1−(1−エチル−プロピル)−4,7−ジメチル−5−(2,4,6−トリメチル−フェノキシ)−1,2,3,4−テトラヒドロ−ピリド[3,4−b]ピラジン;1−(1−エチル−プロピル)−7−メチル−5−(2,4,6−トリメチル−フェノキシ)−1,2,3,4−テトラヒドロ−ピリド[3,4−b]ピラジン;1−(1−エチル−プロピル)−7−メチル−2−オキソ−5−(2,4,6−トリメチル−フェノキシ)−1,2,3,4−テトラヒドロ−[1,6]ナフチリジン−3−カルボン酸メチルエステル;
【0146】1−(1−エチル−プロピル)−7−メチル−2−オキソ−5−(2,4,6−トリメチル−フェノキシ)−1,2,3,4−テトラヒドロ−[1,6]ナフチリジン−3−カルボン酸イソプロピルエステル;1−(1−エチル−プロピル)−7−メチル−5−(2,4,6−トリメチル−フェノキシ)−3,4−ジヒドロ−1H−[1,6]ナフチリジン−2−オン;1−(1−エチル−プロピル)−7−メチル−5−(2,4,6−トリメチル−フェノキシ)−1,2,3,4−テトラヒドロ−[1,6]ナフチリジン;1−(1−エチル−プロピル)−7−メチル−5−(2,4,6−トリメチル−フェノキシ)−1,4−ジヒドロ−2H−3−オキサ−1,6−ジアザ−ナフタレン;1−(1−エチル−プロピル)−4,7−ジメチル−5−(2,4,6−トリメチル−フェノキシ)−1,4−ジヒドロ−2H−3−オキサ−1,6−ジアザ−ナフタレン;
【0147】1−(1−エチル−プロピル)−3,7−ジメチル−5−(2,4,6−トリメチル−フェノキシ)−3,4−ジヒドロ−1H−3−オキサ−[1,6]−ナフチリジン−2−オン;1−(1−エチル−プロピル)−3,3,6−トリメチル−4−(2,4,6−トリメチル−フェノキシ)−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[3,2−c]ピリジン;7−(1−エチル−プロポキシ)−5−メチル−3−(2,4,6−トリメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン;[2,5−ジメチル−3−(2,4,6−トリメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−イル]−(1−エチル−プロピル)−アミン;(1−エチル−プロピル)−[5−メチル−3−(2,4,6−トリメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−イル]−アミン;
【0148】7−(1−エチル−プロポキシ)−2,5−ジメチル−3−(2,4,6−トリメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン;[2,5−ジメチル−3−(2,4,6−トリメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−イル]−エチル−プロピル−アミン;[6−ブロモ−5−ブロモメチル−3−(2,4,6−トリメチル−フェニル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−b]ピリジン−7−イル]−(1−エチル−プロピル)−アミン;(1−エチル−プロピル)−[5−メチル−3−(2,4,6−トリメチル−フェニル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−b]ピリジン−7−イル]−アミン;[6−ブロモ−5−メチル−3−(2,4,6−トリメチル−フェニル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−b]ピリジン−7−イル]−(1−エチル−プロピル)−メチル−アミン;
【0149】7−(1−エチル−プロポキシ)−5−メチル−3−(2,4,6−トリメチル−フェニル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−b]ピリジン;4(1−エチル−プロポキシ)−2,5−ジメチル−7−(2,4,6−トリメチルフェニル)−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン;(±)−2,5−ジメチル−4−(テトラヒドロ−フラン−3−イルオキシ)−7−(2,4,6−トリメチルフェニル)−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン;2,5−ジメチル−4−(S)−(テトラヒドロ−フラン−3−イルオキシ)−7−(2,4,6−トリメチルフェニル)−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン;2,5−ジメチル−4−(1−プロピル−ブトキシ)−7−(2,4,6−トリメチルフェニル)−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン;
【0150】4−sec−ブチルスルファニル−2,5−ジメチル−7−(2,4,6−トリメチルフェニル)−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン;4−(ブチル−エチル−アミノ)−2,6−ジメチル−8−(2,4,6−トリメチル−フェニル)−5,8−ジヒドロ−6H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−7−オン;8−(1−エチル−プロポキシ)−6−メチル−4−(2,4,6−トリメチル−フェニル)−3,4−ジヒドロ−1H−ピリド[2,3−b]ピラジン−2−オン;8−(1−エチル−プロポキシ)−6−メチル−4−(2,4,6−トリメチル−フェニル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−ピリド[2,3−b]ピラジン;4−(1−エチル−プロポキシ)−2−メチル−8−(2,4,6−トリメチル−フェニル)−キノリン;
【0151】5−(1−エチル−プロポキシ)−7−メチル−1−(2,4,6−トリメチル−フェニル)−1,4−ジヒドロ−2H−3−オキサ−1,8−ジアザ−ナフタレン;5−(1−エチル−プロポキシ)−7−メチル−1−(2,4,6−トリメチル−フェニル)−1,2−ジヒドロ−3−オキサ−1,8−ジアザ−ナフタレン−4−オン;
【0152】8−(1−エチル−プロポキシ)−1,6−ジメチル−4−(2,4,6−トリメチル−フェニル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−ピリド[2,3−b]ピラジン;(1−エチル−プロピル)−[2−メチル−8−(2,4,6−トリメチル−フェニル)−キノリン−4−イル]−アミン;
【0153】4−(ブチル−エチル−アミノ)−2,6−ジメチル−8−(2,6−ジメチル−4−ブロモ−フェニル)−5,8−ジヒドロ−6H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−7−オン;4−(ブチル−エチル−アミノ)−2−メチル−8−(2,6−ジメチル−4−ブロモ−フェニル)−5,8−ジヒドロ−6H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−7−オン;
【0154】4−(1−エチル−プロポキシ)−2−メチル−8−(2,6−ジメチル−4−ブロモ−フェニル)−5,8−ジヒドロ−6H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−7−オン;(ブチル−エチル)−[2−メチル−8−(2,6−ジメチル−4−ブロモ−フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−アミン;(プロピル−エチル)−[2−メチル−8−(2,6−ジメチル−4−ブロモ−フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−アミン;
【0155】(ジエチル)−[2−メチル−8−(2,6−ジメチル−4−ブロモ−フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−アミン;(1−エチル−プロピル)−[2−メチル−8−(2,6−ジメチル−4−ブロモ−フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−アミン;
【0156】(1−エチル−プロポキシ)−2−メチル−8−(2,6−ジメチル−4−ブロモ−フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[2,3−d]ピリミジン;4−(ブチル−エチル−アミノ)−2−メチル−8−(2,4,6−トリメチル−フェニル)−5,8−ジヒドロ−6H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−7−オン;4−(1−エチル−プロポキシ)−2−メチル−8−(2,4,6−トリメチル−フェニル)−5,8−ジヒドロ−6H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−7−オン;(ブチル−エチル)−[2−メチル−8−(2,4,6−トリメチル−フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−アミン;
【0157】(プロピル−エチル)−[2−メチル−8−(2,4,6−トリメチル−フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−アミン;(ジエチル)−[2−メチル−8−(2,4,6−トリメチル−フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−アミン;(1−エチル−プロピル)−[2−メチル−8−(2,4,6−トリメチル−フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−アミン;(1−エチル−プロポキシ)−2−メチル−8−(2,4,6−トリメチル−フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[2,3−d]ピリミジン;8−(1−エチル−プロポキシ)−6−メチル−4−(2,6−ジメチル−4−ブロモ−フェニル)−3,4−ジヒドロ−1H−ピリド[2,3−b]ピラジン−2−オン;
【0158】8−(1−エチル−プロポキシ)−6−メチル−4−(2,6−ジメチル−4−ブロモ−フェニル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−ピリド[2,3−b]ピラジン;4−(1−エチル−プロポキシ)−2−メチル−8−(2,6−ジメチル−4−ブロモ−フェニル)−キノリン;5−(1−エチル−プロポキシ)−7−メチル−1−(2,6−ジメチル−4−ブロモ−フェニル)−1,4−ジヒドロ−2H−3−オキサ−1,8−ジアザ−ナフタレン;5−(1−エチル−プロポキシ)−7−メチル−1−(2,6−ジメチル−4−ブロモ−フェニル)−1,2−ジヒドロ−3−オキサ−1,8−ジアザ−ナフタレン−4−オン;
【0159】8−(1−エチル−プロポキシ)−1,6−ジメチル−4−(2,6−ジメチル−4−ブロモ−フェニル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−ピリド[2,3−b]ピラジン;(1−エチル−プロピル)−[2−メチル−8−(2,6−ジメチル−4−ブロモ−フェニル)−キノリン−4−イル]−アミン;4−(ブチル−エチル−アミノ)−2,6−ジメチル−8−(2,6−ジメチル−4−クロロ−フェニル)−5,8−ジヒドロ−6H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−7−オン;
【0160】8−(1−エチル−プロポキシ)−6−メチル−4−(2,6−ジメチル−4−クロロ−フェニル)−3,4−ジヒドロ−1H−ピリド[2,3−b]ピラジン−2−オン;8−(1−エチル−プロポキシ)−6−メチル−4−(2,6−ジメチル−4−クロロ−フェニル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−ピリド[2,3−b]ピラジン;4−(1−エチル−プロポキシ)−2−メチル−8−(2,6−ジメチル−4−クロロ−フェニル)−キノリン;5−(1−エチル−プロポキシ)−7−メチル−1−(2,6−ジメチル−4−クロロ−フェニル)−1,4−ジヒドロ−2H−3−オキサ−1,8−ジアザ−ナフタレン;
【0161】5−(1−エチル−プロポキシ)−7−メチル−1−(2,6−ジメチル−4−クロロ−フェニル)−1,2−ジヒドロ−3−オキサ−1,8−ジアザ−ナフタレン−4−オン;8−(1−エチル−プロポキシ)−1,6−ジメチル−4−(2,6−ジメチル−4−クロロ−フェニル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−ピリド[2,3−b]ピラジン;(1−エチル−プロピル)−[2−メチル−8−(2,6−ジメチル−4−クロロ−フェニル)−キノリン−4−イル]−アミン;
【0162】8−(1−ヒドロキシメチル−プロポキシ)−6−メチル−4−(2,4,6−トリメチル−フェニル)−3,4−ジヒドロ−1H−ピリド[2,3−b]ピラジン−2−オン;8−(1−ヒドロキシメチル−プロピルアミノ)−6−メチル−4−(2,4,6−トリメチル−フェニル)−3,4−ジヒドロ−1H−ピリド[2,3−b]ピラジン−2−オン;8−(1−エチル−プロピルアミノ)−6−メチル−4−(2,4,6−トリメチル−フェニル)−3,4−ジヒドロ−1H−ピリド[2,3−b]ピラジン−2−オン;
【0163】8−ジエチルアミノ−6−メチル−4−(2,4,6−トリメチル−フェニル)−3,4−ジヒドロ−1H−ピリド[2,3−b]ピラジン−2−オン;8−(エチル−プロピル−アミノ)−6−メチル−4−(2,4,6−トリメチル−フェニル)−3,4−ジヒドロ−1H−ピリド[2,3−b]ピラジン−2−オン;8−(ブチル−エチル−アミノ)−6−メチル−4−(2,4,6−トリメチル−フェニル)−3,4−ジヒドロ−1H−ピリド[2,3−b]ピラジン−2−オン;8−(1−ヒドロキシメチル−プロポキシ)−6−メチル−4−(2,4,6−トリメチル−フェニル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−ピリド[2,3−b]ピラジン;
【0164】8−(1−ヒドロキシメチル−プロピルアミノ)−6−メチル−4−(2,4,6−トリメチル−フェニル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−ピリド[2,3−b]ピラジン;8−(1−エチル−プロピルアミノ)−6−メチル−4−(2,4,6−トリメチル−フェニル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−ピリド[2,3−b]ピラジン;8−ジエチルアミノ−6−メチル−4−(2,4,6−トリメチル−フェニル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−ピリド[2,3−b]ピラジン;8−(エチル−プロピル−アミノ)−6−メチル−4−(2,4,6−トリメチル−フェニル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−ピリド[2,3−b]ピラジン;
【0165】8−(ブチル−エチル−アミノ)−6−メチル−4−(2,4,6−トリメチル−フェニル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−ピリド[2,3−b]ピラジン;4−(1−ヒドロキシメチル−プロポキシ)−2−メチル−8−(2,4,6−トリメチル−フェニル)−キノリン;4−(1−ヒドロキシメチル−プロピルアミノ)−2−メチル−8−(2,4,6−トリメチル−フェニル)−キノリン;
【0166】4−(1−エチル−プロピルアミノ)−2−メチル−8−(2,4,6−トリメチル−フェニル)−キノリン;4−ジエチルアミノ−2−メチル−8−(2,4,6−トリメチル−フェニル)−キノリン;4−(エチル−プロピル−アミノ)−2−メチル−8−(2,4,6−トリメチル−フェニル)−キノリン;4−(ブチル−エチル−アミノ)−2−メチル−8−(2,4,6−トリメチル−フェニル)−キノリン;
【0167】5−(1−ヒドロキシメチル−プロポキシ)−7−メチル−1−(2,4,6−トリメチル−フェニル)−1,4−ジヒドロ−2H−3−オキサ−1,8−ジアザ−ナフタレン;5−(1−ヒドロキシメチル−プロピルアミノ)−7−メチル−1−(2,4,6−トリメチル−フェニル)−1,4−ジヒドロ−2H−3−オキサ−1,8−ジアザ−ナフタレン;5−(1−エチル−プロピルアミノ)−7−メチル−1−(2,4,6−トリメチル−フェニル)−1,4−ジヒドロ−2H−3−オキサ−1,8−ジアザ−ナフタレン;5−ジエチルアミノ−5−メチル−1−(2,4,6−トリメチル−フェニル)−1,4−ジヒドロ−2H−3−オキサ−1,8−ジアザ−ナフタレン;5−(エチル−プロピル−アミノ)−7−メチル−1−(2,4,6−トリメチル−フェニル)−1,4−ジヒドロ−2H−3−オキサ−1,8−ジアザ−ナフタレン;
【0168】8−(ブチル−エチル−アミノ)−6−メチル−4−(2,4,6−トリメチル−フェニル)−1,4−ジヒドロ−2H−3−オキサ−1,8−ジアザ−ナフタレン;4−(2,4−ジクロロフェニル)−5−メチル−2−[N−(1−(メトキシメチル)−1−(ナフト−2−イル)メチル)−N−プロピルアミノ]チアゾール;4−(2,4−ジクロロフェニル)−5−メチル−2−[N−(6−メトキシイソキノリ−5−イル)−N−プロピルアミノ]チアゾールのシュウ酸塩;4−(2−クロロ−4−メトキシフェニル)−5−メチル−2−[N−(6−メチルイソキノリ−5−イル)−N−プロピルアミノ]チアゾールのシュウ酸塩;
【0169】4−(2−クロロ−4−メトキシフェニル)−5−メチル−2−[N−(1−メトキシカルボニルメチルインドリ−5−イル)−N−プロピルアミノ]チアゾール;4−(2−クロロ−4−メトキシフェニル)−5−メチル−2−[N−(6−メトキシイソキノリ−5−イル)−N−プロピルアミノ]チアゾールのシュウ酸塩;4−(2−クロロ−4−メトキシフェニル)−5−メチル−2−[N−(6−クロロイソキノリ−5−イル)−N−プロピルアミノ]チアゾールのシュウ酸塩;4−(2−クロロ−4−メトキシフェニル)−5−メチル−2−[N−(6−メトキシイソキノリ−5−イル)−N−プロピルアミノ]チアゾールのシュウ酸塩;4−(2−クロロ−4−メトキシフェニル)−5−メチル−2−[N−1−メトキシナフト−2−イル)−N−プロピルアミノ]チアゾール;
【0170】4−(2−クロロ−4−トリフルオロメチルフェニル)−5−メチル−2−[N−6−メトキシイソキノリ−5−イル)−N−プロピルアミノ]チアゾールのシュウ酸塩;4−(2−クロロ−4−メトキシフェニル)−5−メチル−2−[N−(2−エトキシナフト−1−イル)−N−プロピルアミノ]チアゾールの塩酸塩;4−(2−クロロ−4−メトキシフェニル)−5−メチル−2[N−(2、3−ジメチルナフト−1−イル)−N−プロピルアミノ]チアゾールの塩酸塩;
【0171】4−(2−クロロ−4−メトキシフェニル)−5−メチル−2[N−(6−ブロモ−2−メトキシナフト−1−イル)−N−プロピルアミノ]チアゾールの塩酸塩;4−(2−クロロ−4−メトキシフェニル)−5−メチル−2−[N−(2、6−ジメチルナフト−1−イル)−N−プロピルアミノ]チアゾールの塩酸塩;4−(2−クロロ−4−メトキシフェニル)−5−メチル−2−[N−(1−(メトキシメチル)−1−(ナフト−2−イル)メチル)−N−プロピルアミノ]チアゾールの塩酸塩;4−(2−クロロ−4−メトキシフェニル)−5−メチル−2−[N−(1−(シクロプロピル)−1−(ナフト−2−イル)メチル)−N−プロピルアミノ]チアゾールの塩酸塩;
【0172】3−(2,4−ジクロロフェニル)−5−メチル−7(N−プロピル−N−シクロプロパンメチルアミノ)−ピラゾロ[2,3−a]ピリミジン;3−(2,4−ジクロロフェニル)−5−メチル−7(N−アリル−N−シクロプロパンメチルアミノ)−ピラゾロ[2,3−a]ピリミジン;2−メチルチオ−3−(2,4−ジクロロフェニル)−5−メチル−7−(N,N−ジアリルアミノ)−ピラゾロ[2,3−a]ピリミジン;2−メチルチオ−3−(2,4−ジクロロフェニル)−5−メチル−7−(N−ブチル−N−シクロプロパンメチル−アミノ)−ピラゾロ[2,3−a]ピリミジン;2−メチルチオ−3−(2,4−ジクロロフェニル)−5−メチル−7−(N−プロピル−N−シクロプロパンメチル−アミノ)−ピラゾロ[2,3−a]ピリミジン;
【0173】2−メチル−3−(4−クロロフェニル)−5−メチル−7−(N,N−ジプロピルアミノ)−ピラゾロ[2,3−a]ピリミジン;3−[6−(ジメチルアミノ)−3−ピリジニル−2,5−ジメチル−N,N−ジプロピルピラゾロ[2,3−a]ピリミジン−7−アミン;3−[6−(ジメチルアミノ)−4−メチル−3−ピリジニル]−2,5−ジメチル−N,N−ジプロピル−ピラゾロ[2,3−a]ピリミジン−7−アミン;3−(2,4−ジメトキシフェニル)−2,5−ジメチル−7−(N−プロピル−N−メチルオキシエチルアミノ)−ピラゾロ[2,3−a]ピリミジン;7−(N−ジエチルアミノ)−2,5−ジメチル−3−(2−メチル−4−メトキシフェニル[1,5−a]−ピラゾロピリミジン;
【0174】7−(N−(3−シアノプロピル)−N−プロピルアミノ−2,5−ジメチル−3−(2,4−ジメチルフェニル)−[1,5−a]−ピラゾロピリミジン;[3,6−ジメチル−2−(2,4,6−トリメチル−フェノキシ)−ピリジン−4−イル]−(1−エチル−プロピル)−アミン;[2−(4−クロロ−2,6−ジメチル−フェノキシ)−3,6−ジメチル−ピリジン−4−イル]−(1−エチル−プロピル)−アミン;シクロプロピルメチル−[3−(2,4−ジメチル−フェニル)−2,5−ジメチル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−イル]−プロピル−アミン;
【0175】シクロプロピルメチル−[3−(2−メチル−4−クロロ−フェニル)−2,5−ジメチル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−イル]−プロピル−アミン;シクロプロピルメチル−[3−(2,4−ジクロロ−フェニル)−2,5−ジメチル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−イル]−プロピル−アミン;[3−(2−メチル−4−クロロ−フェニル)−2,5−ジメチル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−イル]−ジ−プロピル−アミン;[2,5−ジメチル−3−(2,4−ジメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−イル]−(1−エチル−プロピル)−アミン;[2,5−ジメチル−3−(2,4−ジクロロ−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−イル]−(1−エチル−プロピル)−アミン;および4−(1−エチル−プロピルアミノ)−6−メチル−2−(2,4,6−トリメチル−フェノキシ)−ニコチン酸メチルエステル。
【0176】上記のCRFアンタゴニストの製造方法は、本明細書に参考として引用した前述の一連の特許や特許出願公開に記載されている。
【0177】他の実施態様として、本発明はa)異常概日リズムb)うつ病からなる群から選ばれた病状の治療のための薬剤学的組成物に関する。この組成物には薬剤学的に許容されるキャリアーと組み合わせた病状を治療するのに有効な量のCRFアンタゴニストが含まれている。その病状がうつ病の場合には、うつ病を治療する第2の化合物でも治療が施され、この第2の化合物はCRFアンタゴニストの作用開始に比べると遅れて作用を開始するようなものである。
【0178】他の実施態様では、本発明は心血管疾患の治療および予防のための方法に関するものであり、CRFアンタゴニストまたはそれの薬剤学的に許容される塩類、異性体もしくはプロドラッグを、これらの疾患の治療をするための第2の化合物である非CRF系のアンタゴニストと組み合わせて投与することを含んでいる。疾患治療用の第2の化合物としては、たとえば、アデノシン、アルテプラーゼ、アミオダロン、アナグレライド、アルデパリン、アルガトロバン、アテノロール、アトルバスタチン、ベナゼプリル、カプトプリル、カルベディロール、セリバスタチン、クロニジン、クロピドログレル、ダルテパリン、 ダナパロイド、ジルチアゼム、エナラプリル、フルバスタチン、フォシノプリル、ゲムフィブロジル、ヒドロクロロチアジド、イルベサルタン、レピルジン、リジノプリル、ロバスタチン、オプレルベキン、プラバスタチン、プラゾシン、キナプリル、ラミプリル、サルプラーゼ、シンバスタチン、テラゾシン、バルサルタン、ベラパミルがある。
【0179】また別の実施態様では、本発明は片頭痛および片頭痛ではない頭痛の治療に関するものであり、CRFアンタゴニストを、そのような疾患の治療をするための非CRF系のアンタゴニスト化合物と組み合わせて投与することを含んでいる。たとえば、CRFアンタゴニストと組み合わせて投与可能なものには、アスピリン、アセトアミノフェン、イブプロフェンのような非ステロイド系抗炎症剤(NSAID)、鎮吐剤、ジヒドロエルゴタミンのようなエルゴタミン含有製剤、ステロイド受容体を調節するような薬剤(5HT1B、5HT1D、5HT1F、および5HT2B受容体調節剤を含む)、あるいはセロトニン疑似効果を有するものである。薬剤の例を特にあげれば、スマトリプタン、ナラトリプタン、ゾルミトリプタン、リザトリプタン、エレトリプタン、およびアルモトリプタンがある。これらの化合物は、公知の剤形・用量にしたがって投与される。
【0180】また別な実施態様では、本発明はCRFアンタゴニストを嘔吐治療のための非CRF系のアンタゴニスト化合物と組み合わせた嘔吐治療に関する。そのような非CRF系のアンタゴニスト化合物の例をあげればタキキニンアンタゴニストがあり、それにはNk1アンタゴニスト(たとえば、WO99/24423号、EP第867182号、EP第980324号、およびWO99/24423号に記載されたもの)および5HTアンタゴニスト(たとえば、メトクロプラミド、グラニセトロン、ドラセトロン、オンダンセトロン、およびトロピセトロン)が含まれる。
【0181】いかなる種類の嘔吐でも治療可能であるが、それには、妊娠誘発性の嘔吐、前庭性障害、術後疾患、胃腸閉塞、胃腸運動の減退、内臓痛、片頭痛、頭蓋内圧の変動、化学療法、放射線、毒素、オピオイド鎮痛薬などによるものが含まれる。
【0182】本発明はまた、CRFアンタゴニスト、以上および以下で定義される非CRF系のアンタゴニスト、それに薬剤学的に許容されるキャリアーを含む複合医薬品組成物をも包含している。そのような組成物には次のようなものが含まれるが、これに制限されるわけではない:(1)異常概日リズムを治療するための組成物であって、CRFアンタゴニストと、異常概日リズム治療用の非CRF系のアンタゴニストの組合せを有効量含むもの;
(2)うつ病を治療する組成物であって、CRFアンタゴニストとうつ病の治療に遅延性効果を有する第2の化合物の組合せを有効量含むもの;
(3)心血管疾患の治療および予防をする組成物であって、CRFアンタゴニストを該疾患の治療に用いられる第2の非CRF系のアンタゴニスト化合物と組み合わせて、有効量を含むもの;
(4)片頭痛あるいは片頭痛ではない頭痛を治療する組成物であって、CRFアンタゴニストを該病状を治療する非CRF系のアンタゴニスト化合物と組み合わせて、有効量含むもの;
(5)嘔吐を治療する組成物であって、CRFアンタゴニストを嘔吐治療用の非CRF系のアンタゴニスト化合物と組み合わせたもの。
【0183】本発明による併用治療は、単一の医薬品組成物の一部として投与することも可能であるし、また、併用治療の効果をあげるための処方計画の一部として主成分を別々に投与することも可能である。
【0184】本発明で使用されれCRFアンタゴニストおよび他の薬剤の酸付加塩は常法にしたがい、相当する遊離塩基の溶液または懸濁液を、薬剤学的に許容される酸の1化学的当量で処理することによって製造することができる。一般的な濃縮や結晶化方法を採用して塩を単離することが可能である。適切な酸を例示すると、酢酸、乳酸、コハク酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、グルコン酸、アスコルビン酸、安息香酸、ケイ皮酸、フマル酸、硫酸、リン酸、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、スルファミン酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸などのスルホン酸類、およびこれらに類する酸類である。
【0185】CRFアンタゴニストとそれらの薬剤学的に許容される塩類、および第2の薬剤学的有効成分は単独で、あるいは薬剤学的に許容されるキャリアーと共に投与され、単回投与でも複数回投与でもよい。適切な薬剤キャリアーとしては、不活性固体希釈剤や充填剤、無菌水溶液、油類(たとえば、ピーナッツ油やゴマ油)、各種の有機溶媒などがある。CRFアンタゴニストと薬剤学的に許容されるキャリアーを組み合わせた医薬品組成物は各種の投与形態、たとえば、錠剤、散剤、トローチ剤、乳剤、油性軟ゼラチン、シロップ、注射剤などがある。これらの医薬品組成物には、必要に応じて、嬌味剤、結合剤、賦形剤のような付加成分を加えてもよい。したがって、経口投与の目的で、錠剤にはクエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム、リン酸カルシウムのような賦形剤、デンプン、メチルセルロース、アルギン酸、ある種の複合ケイ酸塩のような崩壊剤、ポリビニルピロリドン、スクロース、ゼラチン、アラビアゴムといった結合材などが含まれていてもよい。さらに、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム、およびタルクのような滑沢剤も錠剤製剤に際して有用である。同様の固形成分は、軟カプセル剤や硬カプセル剤の充填剤としても使用できる。この目的に適したものとしては、ラクトースや乳糖それに高分子ポリエチレングリコールがある。経口投与のために水性懸濁液やエリキシル剤とする場合には、その必須有効成分は甘味剤、嬌味剤、着色剤や色素、さらに必要に応じて、乳化剤や懸濁剤、それに水、エタノール、プロピレングリコール、グリセリンあるいはそれらの混合物のような希釈剤と混合してもよい。
【0186】非経口投与のためには、ゴマ油もしくはピーナッツ油中、水性プロピレングリコール中、または無菌水溶液としてCRFアゴニストまたは薬剤学的に許容されるその塩の溶液が用いられる。この水溶液は必要あれば適当な緩衝溶液にせねばならず、希釈液は十分な食塩液またはグルコースでまず等張にする。このように特別に調製された水溶液は、静脈内、筋肉内、皮下、腹腔内投与に特に適している。使用する無菌の水性媒質は当業者公知の標準的な方法によって容易に製造することができる。
【0187】本発明の方法において用いられるCRFアンタゴニストの有効投与量は、一般に医師が熟知しているように、意図する投与経路や患者の年齢・体重などの要因の影響を受ける。用量はまた、治療すべき病状にもよるが、1日量は一般に患者の体重1kgあたり約0.1〜約300mgであり、単回または分割して投与される。
【0188】本発明を実施するために使用される化合物のCRFアンタゴニスト活性を測定する方法は、たとえば、Endocrinology, 116, 1653-1659 (1985) や Peptides,10, 179-188 (1985) に記載されている。
【0189】本発明を実施するために使用される化合物のCRF結合タンパク抑制活性を測定する方法は、Brain Research, (1997), 745 (1,2), 248-256 に記載されている。使用されるCRFアンタゴニストの結合活性は通常、約0.5ナノモルから約32マイクロモル濃度の範囲である。




 

 


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