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発明の名称 ラソフォキシフェンの投与計画
発行国 日本国特許庁(JP)
公報種別 公開特許公報(A)
公開番号 特開2001−97862(P2001−97862A)
公開日 平成13年4月10日(2001.4.10)
出願番号 特願2000−297908(P2000−297908)
出願日 平成12年9月29日(2000.9.29)
代理人 【識別番号】100089705
【弁理士】
【氏名又は名称】社本 一夫 (外5名)
発明者 デーヴィッド・デュアン・トンプソン
要約 目的


構成
特許請求の範囲
【請求項1】 エストロゲンアゴニスト/アンタゴニストの安全且つ有効な血中濃度を長期間維持するための方法であって、該方法は、前記有効な血中濃度を前記長期間維持するのに十分な量を経口投与することを含む方法。
【請求項2】 前記エストロゲンアゴニスト/アンタゴニストがラソフォキシフェンである、請求項1に記載の方法。
【請求項3】 前記長期間が1週間である、請求項2に記載の方法。
【請求項4】 前記十分な量が1投与量当たり0.8mgである、請求項3に記載の方法。
【請求項5】 前記長期間が1〜4週間であり、前記十分な量が0.8mg〜20mgである、請求項2に記載の方法。
発明の詳細な説明
【0001】
【発明の属する技術分野】本発明は、エストロゲンアゴニスト/アンタゴニストのラソフォキシフェン(lasofoxifene)、すなわち(−)−シス−6−フェニル−5−[4−(2−ピロリジン−1−イル−エトキシ)−フェニル]−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−オール,D−酒石酸塩(エステル)の長期投与計画に関する。
【0002】
【従来の技術】ラソフォキシフェン及び関連のエストロゲンアゴニスト/アンタゴニストは、米国特許第5,552,421号(当該特許は参照により本発明に取り込まれる)に、雄又は雌の哺乳動物における肥満、乳がん、骨粗鬆症、子宮内膜症、及び心臓血管疾患と高コレステロール血症、並びに雄の哺乳動物における良性前立腺肥大及び前立腺がんから選ばれる疾患及び状態の処置又は予防のための有効な薬剤として開示されている。
【0003】本特許はエストロゲンアゴニスト/アンタゴニストの製剤及び投与法を以下のように記述する:“本発明の化合物の製薬学的に許容しうる酸付加塩は、該化合物そのもの又はその任意のエステルで構成されることができ、製薬化学でよく使用される製薬学的に許容しうる塩を含む。例えば、塩は、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、スルホン酸類(ナフタレンスルホン酸、メタンスルホン酸及びトルエンスルホン酸のような薬品を含む)、硫酸、硝酸、リン酸、酒石酸、ピロ硫酸、メタリン酸、コハク酸、ギ酸、フタル酸、乳酸などのような無機酸又は有機酸、最も好ましくは、塩酸、クエン酸、安息香酸、マレイン酸、酢酸及びプロピオン酸で形成され得る。通常、本発明の化合物は酸付加塩の形態で投与するのが好ましいが、これはピロリジノ環のような塩基性基を有する製薬を投与する際の慣行である。
【0004】前述のように、本発明の化合物は酸付加塩の形態で投与されることが非常に多い。塩は、有機化学ではよく行われることであるが、本発明の化合物を前述のような適切な塩と反応させることによって都合よく形成される。塩は中等度の温度で高収率で迅速に形成され、また合成の最終ステップとして適切な酸性洗浄から化合物を単離するだけで製造されることが多い。塩を形成する酸を適切な有機溶媒又は水性有機溶媒、例えばアルコール、ケトン又はエステル中に溶解させる。一方、本発明の化合物を遊離塩基の形態で所望するのであれば、通常のやり方に従って塩基性の最終洗浄ステップから単離させる。塩酸塩を製造するための好適な技術は、溶液を分子ふるいにかけるなどして、適切な溶媒中に遊離塩基を溶解し、徹底的に乾燥させ、次いで塩化水素ガスをその中に泡出させる。
【0005】ヒトに投与される本発明の化合物の用量はかなり広範囲に変動可能で、担当医師の判断に委ねられる。化合物をラウリン酸塩のような塩の形態で投与する場合、塩形成部分がかなりの分子量を有しているので化合物の用量を調整する必要があり得ることに注意せねばならない。本発明の化合物の一般的な有効投与量の範囲は約0.05mg/日〜約50mg/日である。好適な範囲は約0.25mg/日〜25mg/日である。当然ながら、化合物の1日量を一日の様々な時間に分割して投与することが実用的であることが多い。しかしながら、いずれの場合も、投与される化合物の量は活性成分の溶解度、使用される調合及び投与経路といった要因によって異なってくる。
【0006】本発明の化合物の投与経路は重要でない。本化合物は消化管から吸収されることが知られているので、通常は化合物を経口投与することが便宜上好適である。しかしながら、本化合物は所定の場合に所望であれば経皮的に、又は直腸吸収用の坐剤としても同等に有効に投与されうる。
【0007】本発明の化合物は通常製薬学的組成物として投与されるが、化合物の存在のためにこれが本発明の重要且つ新規な実施態様となる。通常のすべての種類の組成物、例えば錠剤、咀嚼錠、カプセル、溶液、非経口用溶液、トローチ、坐剤及び懸濁液が使用されうる。組成物は、1日量又は1日量の好都合な一部分が投与単位すなわち1個の錠剤又はカプセル又は手頃な量の液体中に含まれるように調合される。
【0008】任意の化合物が錠剤、カプセルなどに容易に製剤されうる。塩酸塩のような水溶性塩から溶液を製造するのが好ましい。一般に、すべての組成物が製薬化学で通例の方法に従って製造される。
【0009】カプセルは化合物を適切な希釈剤と混合し、適当な量の混合物をカプセルに充填することによって製造される。通常の希釈剤は不活性な粉末物質、例えば、多くの異なる種類のデンプン、粉末セルロース(特に結晶性及び微結晶性セルロース)、糖類(例えば果糖、マンニトール及びショ糖)、穀物粉及び類似の食用粉末などである。
【0010】錠剤は、直接打錠法、湿式造粒法、又は乾式造粒法によって製造される。これらの製剤には、化合物のほかに通常希釈剤、結合剤、潤滑剤及び崩壊剤が配合される。標準的な希釈剤は、例えば多様な種類のデンプン、乳糖、マンニトール、カオリン、リン酸又は硫酸カルシウム、塩化ナトリウムのような無機塩及び粉糖などである。粉末のセルロース誘導体類も有用である。標準的な錠剤結合剤は、デンプン、ゼラチン及び糖類(乳糖、果糖、ブドウ糖など)のような物質である。天然及び合成ゴム、例えばアカシア、アルギネート類、メチルセルロース、ポリビニルピロリドンなども都合がよい。ポリエチレングリコール、エチルセルロース及びワックス類も結合剤として機能しうる。
【0011】潤滑剤は、錠剤とパンチがダイの中で接着するのを防止するために錠剤の製剤に必要である。潤滑剤は、タルク、ステアリン酸マグネシウム及びカルシウム、ステアリン酸及び硬化植物油のような滑りやすい固体から選ばれる。
【0012】錠剤の崩壊剤は、湿ると膨潤して錠剤を解体し、化合物を放出するような物質である。それらには、デンプン類、粘土類、セルロース類、アルギン類及びゴム類が含まれる。さらに具体的には、例えば、トウモロコシ及びジャガイモデンプン類、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、木材セルロース、粉末天然海綿、陽イオン交換樹脂類、アルギン酸、グアルゴム、シトラスパルプ及びカルボキシメチルセルロースがラウリル硫酸ナトリウムと同様に使用されうる。
【0013】錠剤は香味料及びシーラントとして糖類で被覆されたり、錠剤の溶解性を変更するためにフィルム形成保護剤で被覆されることが多い。化合物は咀嚼錠として製剤されてもよく、この場合、当該技術分野で現在よく確立されているようにマンニトールなどの味の良い物質を製剤中に多量使用する。
【0014】化合物を坐剤として投与することを所望する場合、標準的な基剤が使用されうる。ココアバターは伝統的な坐剤基剤であるが、これにワックス類を添加することによってその融点をわずかに上昇させるように変性させてもよい。特に様々な分子量のポリエチレングリコール類を含む水混和性の坐剤基剤は汎用されている。
【0015】化合物の効果は適当な製剤により遅延させたり延長させることができる。例えば、ゆっくり溶解する化合物のペレットを製造して錠剤又はカプセルに配合することができる。いくつかの異なる溶解速度を持つペレットを製造し、そのペレットの混合物をカプセルに充填することによって技術を改良することができる。錠剤又はカプセルを予測可能な期間のあいだ溶解に対して抵抗性のあるフィルムで被覆することもできる。非経口用製剤の場合でも、血清中で化合物をゆっくり分散させる油状又は乳化ビヒクルに化合物を溶解又は懸濁させることによって、持続性にすることができる。
【0016】活性成分は通常ヒト患者に1日1〜4回、0.1mg〜50mgの単位用量で投与しうるが、上述の用量は患者の年齢、体重及び医学的状態、並びに投与様式によって適当に変化しうる。好適な用量はヒト患者で0.25mgである。1日1回の投与が好ましい。**下線部強調【0017】
【課題を解決するための手段】今回我々は米国特許第5,552,421号の教えとは反対に、長い生物学的半減期、高い薬効及び好都合な安全係数のために、ラソフォキシフェンを7〜30日間に1回経口投与し、薬物を毎日投与したのと同等の効果を達成することが可能であることを見出した。
【0018】本発明は、エストロゲンアゴニスト/アンタゴニストの安全で有効な血中濃度を長期間維持するための方法を提供するが、該方法は、前記有効な血中濃度を前記長期間維持するのに十分な量を経口投与することを含む。
【0019】本発明はまた、エストロゲンアゴニスト/アンタゴニストの安全で有効な血中濃度を長期間維持するための方法を提供するが、該方法は、前記有効な血中濃度を前記長期間維持するのに十分な量を経口投与することを含み、前記エストロゲンアゴニスト/アンタゴニストはラソフォキシフェンである。
【0020】本発明はまた、エストロゲンアゴニスト/アンタゴニストの安全で有効な血中濃度を長期間維持するための方法を提供するが、該方法は、前記有効な血中濃度を前記長期間維持するのに十分な量を経口投与することを含み、前記長期間は7日間である。
【0021】本発明はまた、エストロゲンアゴニスト/アンタゴニストの安全で有効な血中濃度を長期間維持するための方法を提供するが、該方法は、前記有効な血中濃度を前記長期間維持するのに十分な量を経口投与することを含み、前記十分な量は投与量当たり0.8〜10.0mgである。
【0022】
【発明の実施の形態】先行技術、例えば米国特許第5,552,421号は、ラソフォキシフェン及び関連化合物は小用量ずつ頻繁に投与すべきであると教えている。0.1mgを1日4回というのがヒト患者に示唆されている。
【0023】今回我々は健常女性に投与した1回量0.8mgのラソフォキシフェンが数時間以内に初期血中濃度0.7ng/mlを達成することを思いがけず見出した。血中濃度はこの後ゆっくり低下していき、168時間(1週間)後に約0.3ng/mlの濃度になった。0.3ng/mlは治療的有効量とみなされている。
【0024】10〜20mgの用量のラソフォキシフェンが許容可能である。このような用量であれば最大30日間治療的有効量が提供されることになろう。表2参照。
【0025】
【実施例】実施例1ヒト血漿中のラソフォキシフェンについてのLS−MS−MS法の有効性確認0.8mgのラソフォキシフェンを12人の健常な閉経後の女性に投与し、血液試料を定期的に分析した結果を表1に示す。
【0026】1.0mlのヒト血漿試料をCEDRA法TM−234(CEDRAのアドレス)に従ってラソフォキシフェンについて分析した。この方法に使用した内部標準はペンタジュウテリウム化ラソフォキシフェンであった。ラソフォキシフェンと内部標準を含有する血漿試料をMTBEで抽出した。分相後、有機層を別の管に移して蒸発させた。次に、還元した試料抽出物の一部を、短イオン交換HPLCカラムを備えたSCIEX APIIII-Plus LC−MS−MS器具に注入した。ラソフォキシフェンのm/z414→97.9娘イオンのピーク面積を、内部標準のm/z419→97.9娘のピーク面積に対して測定した。定量は、試験化合物を加えた血漿検量試料(spiked plasma calibration samples)から得られた1/x重みつき最小二乗回帰直線を用いて実施した。
【0027】ラソフォキシフェンの168時間の血漿中濃度を以下の表1に示す。
実施例2実施例1の手順を10mgの用量のラソフォキシフェンを8人の健常な閉経後の女性に投与して繰り返した。ラソフォキシフェンの672時間の血漿中濃度を表2に示す。
【0028】
【表1】

【0029】
【表2】





 

 


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