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発明の名称 末梢又は中枢神経系障害治療用のマトリックスメタロプロテイナーゼのα−スルホニルアミノヒドロキサム酸インヒビター
発行国 日本国特許庁(JP)
公報種別 公開特許公報(A)
公開番号 特開2001−97854(P2001−97854A)
公開日 平成13年4月10日(2001.4.10)
出願番号 特願2000−298071(P2000−298071)
出願日 平成12年9月29日(2000.9.29)
代理人 【識別番号】100092783
【弁理士】
【氏名又は名称】小林 浩
発明者 バーバラ ゲイル サハガン / アナベラ ヴィラゴロス
要約 目的


構成
特許請求の範囲
【請求項1】 式(I):【化1】

[式中、Aは、水素原子又は−(CH2n(C=O)−Z基であり、nは、1〜6であり、そしてZは、ヒドロキシ基、(C1−C6)アルコキシ基、又はNR12基であり、R1及びR2は、それぞれ、水素原子、(C1−C6)アルキル基、ピペリジル基、(C1−C6)アルキルピペリジル基、(C6−C10)アリールピペリジル基、(C2−C9)ヘテロアリールピペリジル基、(C6−C10)アリール(C1−C6)アルキルピペリジル基、(C2−C9)ヘテロアリール(C1−C6)アルキルピペリジル基、(C1−C6)アシルピペリジル基、(C6−C10)アリール基、(C2−C9)ヘテロアリール基、(C6−C10)アリール(C1−C6)アルキル基、(C2−C9)ヘテロアリール(C1−C6)アルキル基、(C6−C10)アリール(C6−C10)アリール基、(C6−C10)アリール(C6−C10)アリール(C1−C6)アルキル基、(C3−C6)シクロアルキル基、(C3−C6)シクロアルキル(C1−C6)アルキル基、R5(C2−C6)アルキル基、(C1−C5)アルキル(CHR3)(C1−C6)アルキル基〔ここで、R3は、ヒドロキシ基、(C1−C6)アシルオキシ基、(C1−C6)アルコキシ基、ピペラジノ基、(C1−C6)アシルアミノ基、(C1−C6)アルキルチオ基、(C6−C10)アリールチオ基、(C1−C6)アルキルスルフィニル基、(C6−C10)アリールスルフィニル基、(C1−C6)アルキルスルホキシル基、(C6−C10)アリールスルホキシル基、アミノ基、(C1−C6)アルキルアミノ基、((C1−C6)アルキル)2アミノ基、(C1−C6)アシルピペラジノ基、(C1−C6)アルキルピペラジノ基、(C6−C10)アリール(C1−C6)アルキルピペラジノ基、(C2−C9)ヘテロアリール(C1−C6)アルキルピペラジノ基、モルホリノ基、チオモルホリノ基、ピペリジノ基、又はピロリジノ基である〕;R4(C1−C6)アルキル基、(C1−C5)アルキル(CHR4)(C1−C6)アルキル基〔これらにおいて、R4は、ピペリジル基、(C1−C6)アルキルピペリジル基、(C6−C10)アリールピペリジル基、(C6−C10)アリール(C1−C6)アルキルピペリジル基、(C2−C9)ヘテロアリールピペリジル基、又は(C2−C9)ヘテロアリール(C1−C6)アルキルピペリジル基である〕;及びCH(R5)COR6基{ここで、R5は、水素原子、(C1−C6)アルキル基、(C6−C10)アリール(C1−C6)アルキル基、(C2−C9)ヘテロアリール(C1−C6)アルキル基、(C1−C6)アルキルチオ(C1−C6)アルキル基、(C6−C10)アリールチオ(C1−C6)アルキル基、(C1−C6)アルキルスルフィニル(C1−C6)アルキル基、(C6−C10)アリールスルフィニル(C1−C6)アルキル基、(C1−C6)アルキルスルホニル(C1−C6)アルキル基、(C6−C10)アリールスルホニル(C1−C6)アルキル基、ヒドロキシ(C1−C6)アルキル基、アミノ(C1−C6)アルキル基、(C1−C6)アルキルアミノ(C1−C6)アルキル基、((C1−C6)アルキルアミノ)2(C1−C6)アルキル基、R78NCO(C1−C6)アルキル基、又はR7OCO(C1−C6)アルキル基〔ここで、R7及びR8は、それぞれ、水素原子、(C1−C6)アルキル基、(C6−C10)アリール(C1−C6)アルキル基、及び(C2−C9)ヘテロアリール(C1−C6)アルキル基からなる群から独立して選択した基である〕であり;そしてR6は、R9O基又はR910N基〔ここで、R9及びR10は、それぞれ、水素原子、(C1−C6)アルキル基、(C6−C10)アリール(C1−C6)アルキル基、及び(C2−C9)へテロアリール(C1−C6)アルキル基からなる群から独立して選択した基である〕である}からなる群から独立して選択した基であるか;あるいはR1及びR2、R7及びR8、又はR9及びR10は、一緒になって、アゼチジニル基、ピロリジニル基、モルホリニル基、チオモルホリニル基、インドリニル基、イソインドリニル基、テトラヒドロキノリニル基、テトラヒドロイソキノリニル基、(C1−C6)アシルピペラジニル基、(C1−C6)アルキルピペラジニル基、(C6−C10)アリールピペラジニル基、(C2−C9)ヘテロアリールピペラジニル基、又は式(J1):【化2】

で表される基、式(J2):【化3】

で表される基、式(J3):【化4】

で表される基、式(J4):【化5】

で表される基、及び式(J5):【化6】

で表される基からなる群から選択した橋状ジアザビシクロアルキル環を形成することができ、ここで、前記のそれぞれの式中、pは、1、2、又は3であり;qは、1又は2であり;rは、0又は1であり;Lは、水素原子、(C1−C3)アルキル基、又は(C1−C6)アシル基であり;X1及びX2は、それぞれ、水素原子、(C1−C6)アルキル基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメチル(C1−C6)アルキル基、(C1−C6)アルキル(ジフルオロメチレン)基、(C1−C3)アルキル(ジフルオロメチレン)(C1−C3)アルキル基、(C6−C10)アリール基、(C2−C9)ヘテロアリール基、(C6−C10)アリール(C1−C6)アルキル基、(C2−C9)ヘテロアリール(C1−C6)アルキル基、(C6−C10)アリール(C6−C10)アリール基、(C6−C10)アリール(C6−C10)アリール(C1−C6)アルキル基、(C3−C6)シクロアルキル基、(C3−C6)シクロアルキル(C1−C6)アルキル基、ヒドロキシ(C1−C6)アルキル基、(C1−C6)アシルオキシ(C1−C6)アルキル基、(C1−C6)アルコキシ(C1−C6)アルキル基、ピペラジニル(C1−C6)アルキル基、(C1−C6)アシルアミノ(C1−C6)アルキル基、ピペリジル基、(C1−C6)アルキルピペリジル基、(C6−C10)アリール(C1−C6)アルコキシ(C1−C6)アルキル基、(C2−C9)ヘテロアリール(C1−C6)アルコキシ(C1−C6)アルキル基、(C1−C6)アルキルチオ(C1−C6)アルキル基、(C6−C10)アリールチオ(C1−C6)アルキル基、(C1−C6)アルキルスルフィニル(C1−C6)アルキル基、(C6−C10)アリールスルフィニル(C1−C6)アルキル基、(C1−C6)アルキルスルホニル(C1−C6)アルキル基、(C6−C10)アリールスルホニル(C1−C6)アルキル基、アミノ(C1−C6)アルキル基、(C1−C6)アルキルアミノ(C1−C6)アルキル基、((C1−C6)アルキルアミノ)2(C1−C6)アルキル基、R11CO(C1−C6)アルキル基〔ここでR11は、R12O基又はR1213N基であり、これらにおいてR12及びR13は、それぞれ、水素原子、(C1−C6)アルキル基、(C6−C10)アリール(C1−C6)アルキル基、又は(C2−C9)ヘテロアリール(C1−C6)アルキル基からなる群から独立して選択した基である〕、及びR14(C1−C6)アルキル基〔ここでR14は、(C1−C6)アシルピペラジノ基、(C6−C10)アリールピペラジノ基、(C2−C9)ヘテロアリールピペラジノ基、(C1−C6)アルキルピペラジノ基、(C6−C10)アリール(C1−C6)アルキルピペラジノ基、(C2−C9)ヘテロアリール(C1−C6)アルキルピペラジノ基、モルホリノ基、チオモルホリノ基、ピペリジノ基、ピロリジノ基、ピペリジル基、(C1−C6)アルキルピペリジル基、(C6−C10)アリールピペリジル基、(C2−C9)ヘテロアリールピペリジル基、(C6−C10)アリール(C1−C6)アルキルピペリジル基、(C2−C9)ヘテロアリール(C1−C6)アルキルピペリジル基、又は(C1−C6)アシルピペリジル基である〕からなる群から独立して選択した基であるか;又はX1及びX2は、一緒になって、(C3−C6)シクロアルキル環、ベンゾ縮合(C3−C6)シクロアルキル環、又は式(J7):【化7】

〔式中、アステリスクが付されている炭素原子は、X1及びX2が結合する炭素原子であり、s及びtは、それぞれ独立して、1又は2であり、そしてWは、CF2基、酸素原子、イオウ原子、SO2基、又はNR15基〔ここで、R15は、水素原子、(C1−C6)アルキル基、(C6−C10)アシル基、(C6−C10)アリール基、(C2−C9)ヘテロアリール基、(C6−C10)アリール(C1−C6)アルキル基、(C2−C9)ヘテロアリール(C1−C6)アルキル基、(C1−C6)アルキルスルホニル基、(C6−C10)アリールスルホニル基、又は(C1−C6)アルキル(C=O)−基である〕である}で表される基を形成することができ;Qは、(C1−C6)アルキル基、(C6−C10)アリール基、(C6−C10)アリールオキシ(C6−C10)アリール基、(C6−C10)アリール(C6−C10)アリール基、(C6−C10)アリール(C6−C10)アリール(C1−C6)アルキル基、(C6−C10)アリール(C2−C9)ヘテロアリール基、(C6−C10)アリールオキシ(C2−C9)ヘテロアリール基、(C2−C9)ヘテロアリール基、(C2−C9)ヘテロアリール(C2−C9)ヘテロアリール基、(C2−C9)ヘテロアリール(C6−C10)アリール基、(C1−C6)アルキル(C6−C10)アリール基、(C1−C6)アルコキシ(C6−C10)アリール基、((C1−C6)アルコキシ)2(C6−C10)アリール基、(C6−C10)アリール(C1−C6)アルコキシ(C6−C10)アリール基、(C6−C10)アリール(C1−C6)アルコキシ(C1−C6)アルキル基、(C2−C9)ヘテロアリールオキシ(C6−C10)アリール基、(C1−C6)アルキル(C2−C9)ヘテロアリール基、(C1−C6)アルコキシ(C2−C9)ヘテロアリール基、((C1−C6)アルコキシ)2(C2−C9)ヘテロアリール基、(C6−C10)アリール(C1−C6)アルコキシ(C2−C9)ヘテロアリール基、(C2−C9)ヘテロアリールオキシ(C2−C9)ヘテロアリール基、(C6−C10)アリールオキシ(C1−C6)アルキル基、(C2−C9)ヘテロアリールオキシ(C1−C6)アルキル基、(C1−C6)アルキル(C6−C10)アリールオキシ(C6−C10)アリール基、(C1−C6)アルキル(C2−C9)ヘテロアリールオキシ(C6−C10)アリール基、(C1−C6)アルキル(C6−C10)アリールオキシ(C2−C9)ヘテロアリール基、(C1−C6)アルコキシ(C6−C10)アリールオキシ(C6−C10)アリール基、(C1−C6)アルコキシ(C2−C9)ヘテロアリールオキシ(C6−C10)アリール基、又は(C1−C6)アルコキシ(C6−C10)アリールオキシ(C2−C9)ヘテロアリール基であり、ここで、前記アリール基は、それぞれ、場合により、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、ジフルオロメトキシ基、(C1−C6)アルキル基、(C1−C6)アルコキシ基、又はペルフルオロ(C1−C3)アルキル基で置換されていることがあるが;但し、X1又はX2のいずれかがCH(R5)COR6基(R5及びR6は、前記と同じ意味)である場合は、X1又はX2のもう一方が、水素原子、(C1−C6アルキル基、又はベンジル基であるものとする]で表される化合物、又は薬剤学的に許容することのできるその塩を含む、哺乳動物における末梢又は中枢神経系疾患、状態、又は障害治療用医薬組成物。
【請求項2】 Aが−(CH2n(C=O)−Z基であり、Z及びnが請求項1に記載の意味と同じ意味である、請求項1に記載の医薬組成物。
【請求項3】 nが2である、請求項2に記載の医薬組成物。
【請求項4】 Qが、場合により、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、ジフルオロメトキシ基、(C1−C6)アルキル基、(C1−C6)アルコキシ基、又はペルフルオロ(C1−C3)アルキル基で置換されていることのある4−メトキシフェニル基又は4−フェノキシフェニル基である、請求項2に記載の医薬組成物。
【請求項5】 Zがヒドロキシ基であり、Qが、場合により、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、ジフルオロメトキシ基、(C1−C6)アルキル基、(C1−C6)アルコキシ基、又はペルフルオロ(C1−C3)アルキル基で置換されていることのある4−メトキシフェニル基又は4−フェノキシフェニル基であり、そしてX1又はX2のどちらか一方が水素原子以外の基である、請求項2に記載の医薬組成物。
【請求項6】 Qが、場合により、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、ジフルオロメトキシ基、(C1−C6)アルキル基、(C1−C6)アルコキシ基、又はペルフルオロ(C1−C3)アルキル基で置換されていることのある4−メトキシフェニル基又は4−フェノキシフェニル基であり、そしてX1とX2とが一緒になって、(C3−C6)シクロアルキル基、オクタシクロヘキサニル基、チオシクロヘキサニル基、インダニル基、又は式:【化8】

[式中、R15は、(C1−C6)アシル基、(C1−C6)アルキル基、(C6−C10)アリール(C1−C6)アルキル基、(C2−C9)へテロアリール(C1−C6)アルキル基、又は(C1−C6)アルキルスルホニル基である]で表される基を形成する、請求項2に記載の医薬組成物。
【請求項7】 式(Ic):【化9】

[式中、X1は、(C1−C6)アルキル基であり;X2は、(C1−C6)アルキル基であるか;又はX1及びX2は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、(C5−C7)シクロアルキル基、4−テトラヒドロピラニル基、及び4−ピペリジニル基から選択した環を形成し;Zは、ヒドロキシ基又は(C1−C6)アルコキシ基であり;そしてYは、水素原子、フッ素原子、塩素原子、トリフルオロメチル基、(C1−C6)アルコキシ基、トリフルオロメトキシ基、ジフルオロメトキシ基、及び(C1−C6)アルキル基から独立して選択した、追加的結合を支持することが可能なフェニル環の任意の炭素原子上の置換基である]で表される化合物又は薬剤学的に許容することのできるその塩を含む、請求項1に記載の医薬組成物。
【請求項8】 Yが、フッ素原子又は塩素原子である、請求項7に記載の医薬組成物。
【請求項9】 Yが、フェノキシ環の4位に位置するフッ素原子又は塩素原子である、請求項7に記載の医薬組成物。
【請求項10】 X1及びX2が、それらが結合する炭素原子と一緒になって、シクロペンチル環又は4−テトラヒドロピラニル環を形成する、請求項7に記載の医薬組成物。
【請求項11】 Zがヒドロキシ基である、請求項7に記載の医薬組成物。
【請求項12】 3−[[4−(4−フルオロフェノキシ)ベンゼンスルホニル]−(1−ヒドロキシカルバモイルシクロペンチル)アミノ]−プロピオン酸エチルエステル;3−[[4−(4−フルオロフェノキシ)ベンゼンスルホニル]−(1−ヒドロキシカルバモイルシクロペンチル)アミノ]プロピオン酸;3−[[4−(4−フルオロフェノキシ)ベンゼンスルホニル]−(1−ヒドロキシカルバモイル−1−メチルエチル)アミノ]プロピオン酸エチルエステル;3−[[4−(4−フルオロフェノキシ)ベンゼンスルホニル]−(1−ヒドロキシカルバモイル−1−メチルエチル)アミノ]プロピオン酸;3−[[4−(4−フルオロフェノキシ)ベンゼンスルホニル]−(4−ヒドロキシカルバモイルテトラヒドロ−ピラン−4−イル)−アミノ]プロピオン酸;3−[[4−(4−フルオロフェノキシ)ベンゼンスルホニル]−(4−ヒドロキシカルバモイルテトラヒドロ−ピラン−4−イル)−アミノ]プロピオン酸エチルエステル;3−[[4−(4−クロロフェノキシ)ベンゼンスルホニル]−(4−ヒドロキシカルバモイルテトラヒドロ−ピラン−4−イル)−アミノ]プロピオン酸;3−[[4−(4−クロロフェノキシ)ベンゼンスルホニル]−(4−ヒドロキシカルバモイルテトラヒドロ−ピラン−4−イル)−アミノ]プロピオン酸エチルエステル;3−[(4−ヒドロキシカルバモイルテトラヒドロピラン−4−イル)−(4−フェノキシベンゼンスルホニル)アミノ]−プロピオン酸;3−[(4−ヒドロキシカルバモイルテトラヒドロピラン−4−イル)−(4−フェノキシベンゼンスルホニル)アミノ]−プロピオン酸エチルエステル;3−[[4−(4−フルオロフェノキシ)ベンゼンスルホニル]−(4−ヒドロキシカルバモイルピペリジン−4−イル)−アミノ]プロピオン酸エチルエステル;3−[[4−(4−クロロフェノキシ)ベンゼンスルホニル]−(1−ヒドロキシカルバモイル−1−メチルエチル)アミノ]−プロピオン酸;3−[[4−(4−クロロフェノキシ)ベンゼンスルホニル]−(1−ヒドロキシカルバモイル−1−メチルエチル)アミノ]−プロピオン酸エチルエステル;3−[[4−(4−フルオロフェノキシ)ベンゼンスルホニル]−(1−ヒドロキシカルバモイルシクロヘキシル)アミノ]−プロピオン酸;3−[(1−ヒドロキシカルバモイルシクロペンチル)−(4−フェノキシベンゼンスルホニル)アミノ]プロピオン酸;3−[[4−(4−クロロフェノキシ)ベンゼンスルホニル]−(1−ヒドロキシカルバモイルシクロペンチル)アミノ]−プロピオン酸及び薬剤学的に許容することのできるそれらの塩からなる群から選択した化合物を含む、請求項7に記載の医薬組成物。
【請求項13】 式(Id):【化10】

[式中、X1は、(C1−C6)アルキル基であり;X2は、(C1−C6)アルキル基であるか;又はX1及びX2は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、(C5−C7)シクロアルキル基、4−テトラヒドロピラニル基、及び4−ピペリジニル基から選択した環を形成し;Yは、水素原子、フッ素原子、塩素原子、トリフルオロメチル基、(C1−C6)アルコキシ基、トリフルオロメトキシ基、ジフルオロメトキシ基、及び(C1−C6)アルキル基から独立して選択した、追加的結合を支持することが可能なフェニル環の任意の炭素原子上の置換基であり;そしてU及びVは、それぞれ独立して、カルボニル基、メチレン基、SO2基、又はSO3基であり、bは、1〜3の整数であって、ここで、それぞれのメチレン基は、場合によりヒドロキシ基で置換されていることができる]で表されるプロドラッグ化合物を含む、哺乳動物における末梢又は中枢神経系疾患、状態、又は障害治療用医薬組成物。
発明の詳細な説明
【0001】
【発明の属する技術分野】本発明は、哺乳動物における末梢又は中枢神経系疾患、状態、又は障害(以下に限定されるものでないが、アルツハイマー病、発作/大脳虚血、頭部外傷、脊髄損傷、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症、ハンティングトン病、パーキンソン病、偏頭痛、脳のアミロイドアンギオパチー、エイズ、年齢−関連認識衰弱;軽度認識障害、及びプリオン疾患を含む)の治療における、マトリックスメタロプロテイナーゼの或るα−スルホニルアミノヒドロキサム酸インヒビターの新規使用方法、並びにそのために有用な医薬組成物に関する。
【0002】
【従来の技術及び発明が解決しようとする課題】本発明の化合物は、亜鉛メタロエンドペプチダーゼ、特に、メチンシン(metzincin)のマトリックスメタロプロテイナーゼ(MMP又はマトリキシンとも呼ばれる)及びレプロリシン(reprolysin)(アダミルシンとしても知られている)サブファミリーに属するもののインヒビターである〔Rawlingsら,Methods in Enzymology,248,183−228(1995);及びStockerら,Protein Science,4,823−840(1995)〕。
【0003】酵素のMMPサブファミリーは、現在、17種のメンバー(MMP−1,MMP−2,MMP−3,MMP−7,MMP−8,MMP−9,MMP−10,MMP−11,MMP−12,MMP−13,MMP−14,MMP−15,MMP−16,MMP−17,MMP−18,MMP−19,MMP−20)を含む。MMPは、細胞外マトリックス(ECM)タンパク質のターンオーバーの調節におけるそれらの役割に関して最もよく知られており、従って、正常な生理学的過程(例えば、生殖、増殖、及び分化)において重要な役割を演じている。
【0004】中枢神経系において、ECMは、構造的及び接着的機能を提供するだけでなく、マトリックスと細胞表面タンパク質との関係に応じて細胞内信号伝達経路も刺激する〔Yongら,Trends in Neuroscience,21,75−80(1998)〕。MMPが過剰発現することは、組織破壊的疾患〔例えば、関節炎、多発性硬化症(MS)、及び癌〕並びに炎症及び侵襲性工程が重要な役割を果たす状態の発生に貢献すると考えられている。アルツハイマー病(AD)及び年齢一致対照サンプルにおいて、MMP(特に、MMP−9及びMMP−2)の発現が増加される。MMP、AD、及びECMの間の結び付きが、イン・ビトロ及びイン・ビボの証拠によって支持されている。発作患者、MS患者、及び筋萎縮性側索硬化症(ALS)患者から採取した臨床サンプルにおいてMMP発現が増加していることも、文献的に証明されている。ADにおいて、星状細胞は、炎症性媒体及びECMタンパク質(これらは、神経炎性プラークを包囲する)を生成する。
【0005】マトリックスメタロプロテイナーゼファミリーの他のメンバーと同様に、MMP−2(72kDaのIV型コラゲナーゼ又はゼラチナーゼA)及びMMP−9(92kDaのIV型コラゲナーゼ又はゼラチナーゼB)は、潜在的なプロ酵素形態で細胞から分泌され、カルシウム要求性で、亜鉛を含有するエンドペプチダーゼである(Yongら,前出)。これらのMMPは、大脳血管を取り囲むECMの主要な成分であるIV型コラーゲン、ラミネン(laminen)、及びフィブロネクチンを攻撃する。不適切な又は不均衡な活性のがもたらす極端な重大性のために、それらは3つの独立した機構:すなわち、プロ酵素活性化、遺伝子転写、及びそれらの内因性インヒビターTIMP−1による阻害によって、緊密に調整される〔Borden及びHeller,Critical Reviews in Eurkaryotic Gene Expression,7,159−178(1997)〕。MMP−9の発現は、NF−κB及びAP−1に依存する方法で、増殖因子及び炎症性のサイトカインにより誘導される〔Bondら,FEBS Letters,435,29−34(1998)〕。一般的に、MMP−2は、構成的に(constitutively)発現されるが;しかしながら、そのmRNAは、MMP−9発現を調節する因子群と同じ因子群の一部の因子により調節することができる〔Gottschall及びDeb,Neuroimmunomodulation,3,69−75(1996)〕。
【0006】更に、ADの海馬において、MMP−9タンパク質は4倍も増加する〔Backstromら,J.Neurochemistry,58,983−92(1992)〕。前記酵素は、主に、細胞外のアミロイドプラークにきわめて接近して、その潜在的な又はプロ酵素の形態で見いだされる〔Backstromら,J.Neuroscience,16,7910−19(1996)〕。同様な観察は老いたビーグルにおいてもなされた。アミロイド陰性サンプルと比較して、アミロイド陽性サンプルにおいて、潜在的MMP−9の統計学的に有意な増加が見られた〔Limら,J.Neurochemistry,68,1606−11(1997)〕。
【0007】MMP、AD、及びECMの間の結びつきは、更なる証拠により支持されている〔Perimutterら,J.Neuroscience Res.,30,673−81(1991);Brandan及びInestrosa,Gen.Pharmacology,24,1063−8(1993);Eikelenboomら,Virchows Archiv,424,421−7(1994);Luckenbill−Edds,Brain Res.Revs.,23,1−27(1997)〕。ラミニンは、ADにおいて、脳の損傷によって誘導され、そしてアミロイド沈着物と共に局在する。ADの組織において、天然のヒトラミニンは、プラークと共に局在する大きな斑点状の細胞外沈着物中に局在した。ラミニンB2鎖又はA鎖の軸索派生(neurite−outgrowth)促進ドメインに対する抗体は、それぞれ、グリア又は毛細管基底膜に局在する。対照の脳におけるラミニン免疫反応性は、毛細管のみに見られる〔Murtomakiら,J.Neuroscience Res.,32,261−73(1993)〕。神経変性のネズミモデル〔Chen及びStricklandら,Cell,91,917−25(1997)〕において、カイニン酸処理(challenged)ニューロンは、tPAを分泌する。このことは、プラスミノゲンからプラスミンへの変換に始まり、そしてラミニンの分解及びそれに続くニューロンの死に終わるタンパク質分解事象のカスケードを開始させる。プラスミンは、ニューロンの終局的な破壊を生じるこのタンパク質分解カスケードの一部となることができる、公知のMMP−9の活性化剤である。
【0008】PC12細胞において、ラミニン又は特定のラミニンペプチドは、MMP分泌を刺激することができ、そしてこの機構は、ラミニンに媒介される軸索派生に結びついている〔Weeksら,Exp.Cell Res.,243,375−82(1998)〕。これらの特定のラミニン部位は、ADにおいて観察されるように、基底膜でのみ露出されることができるという示唆がなされている〔Kibbyら,Proc.Nat.Acad.Sci.,90,10150−3(1993)〕。Aβのさらなる沈着は、神経炎プラークに見られるこれらのラミニンフラグメントにより核形成されることができる。従って、ラミニンの分解を干渉することは、ECMを保護し、ニューロンの生存性を高め、そしてAβの核形成の種子として働くことができる少なくとも1種類のタンパク質を除去するという結果をもたらすことができる。
【0009】MMP−9及びMMP−2の高められた発現も、発作、MS、及びALSにおいて文献的に証明されている。ヒトにおける病巣(focal)虚血後、MMP−9は、梗塞形成後2日目に、梗塞形成された組織中で著しく増加し、数ヶ月間にわたり増加状態を維持する。MMP−2の増加は、2〜5日目では潜行的(subtle)であり、MMP−9と同様に数ヶ月間にわたり著しくて際だった状態を維持した〔Clarkら,Neuroscience Letters、238、53−6(1997)〕。ALS患者からの脳及び脊髄サンプルの分析は、酵素活性の主要なバンドをMMP−2及びMMP−9として同定した(脊髄の運動皮質及び運動ニューロンの錐体ニューロン中にMMP−9、及び星状細胞中にMMP−2)。MMP−9の増加は、対照サンプルに対してALSの前頭皮質、後頭皮質、及び脊髄で観察された。高レベルのMMP−9及びシナプスにおけるそれの可能な放出は、取り囲んでいるマトリックスの構造的完全性を破壊し、それによってALSの病因の一因となり得る〔Limら,J.Neurochemistry,67,251−9(1996)〕。MMP−9は、MS患者のCSF中で増加し、そして活動的な及び慢性の病変において免疫化学的に検出される。正常な脳からの剖検サンプルにおいて、MMP様の免疫反応性(MMP−1、−2、−3、及び−9)は小膠細胞及び星状細胞に局在している。MS患者サンプルにおいて、MMP発現は、これらのグリア細胞中で、そして更に、活動的な脳病変に存在する脈管周囲のマクロファージ中で、アップレギュレートされる〔Chandlerら,J.Neuroimmunology,72,155−61(1997);Liedtkeら,Annals of Neurology,44,35−46(1998)〕。
【0010】前記のことに加えて、MMPは、多数の動物モデルにおけるニューロンの変性と関連している。これらのモデルは、インヒビター活性を追跡し、そして前臨床的な効能を予測するためのMMPインヒビタープログラムに用いることができる。ラットにおける病巣虚血後、MMP−9は、初日の間に梗塞形成された領域において増加を示した〔Rosenbergら,J.Cerebral Blood Flow & Metabolism,16,360−6(1996)〕。MMP−2は損傷後5日目まで同じ量を保ち、5日目に有意に増加した。この誘発のタイムコースは、ヒトの臨床的発作サンプルにおいて、前出のClarkらにより観察されたタイムコースときわめて類似している。「Rosenberg及びNavratil,Neurology,48,921−6(1997)」も、メタロプロテイナーゼ阻害がラットにおいて脳内出血の水腫を遮断することを示した。ラット脳中へのMMPの直接的注入のモデルも、MMP−9又はMMP−2(MMP−8ではない)注入後のニューロン損失並びにGFAP及びミエリン免疫反応性の損失を証明した〔Anthonyら,J.Neuroimmunology,87,62−72(1998)〕。
【0011】MMP−9は、実験的自己免疫性脳脊髄炎(EAE)を有するマウス(MS用の動物モデル)のCSF中に検出された。MMPのヒドロキサメートインヒビターであるGM6001は、EAEの進行を抑制するか又は定着したEAEを後退させることが見いだされた〔Gijbels,J.Clinical Invest.,94,2177−82(1994)〕。このモデルに基づくと、MMPインヒビターは、大脳の内皮を取り囲む基底膜又はECMバリアを横切って炎症性細胞が流入するのを阻止することによって働くであろう。MMP及びTNF−αプロセシング/放出の兼用の(combined)インヒビターである別のヒドロキサム酸系化合物、BB−1101〔Redfordら,Brain,120,1895−905(1997)〕は、ギヤン−バレー症候群のモデルである実験的自己免疫性神経炎(EAN)を弱める。
【0012】最後に、イン・ビトロの実験は、神経炎プラークの進行又は発展におけるMMPの役割を示唆している。Deb及びGottschall〔J.Neurochemistry、66、1641−7(1996)〕は、Aβが星状細胞及び混合された海馬の培養物においてMMP−9及びMMP−2発現を誘発することを証明した。更に、ラットの小膠細胞におけるAβによるMMP−9の誘発は、抗炎症剤デキサメタゾン及びインドメタシンにより阻害することができる〔Gottschall,Neuroreport,7,3077−80(1996)〕。このことは、抗炎症薬の投与がADの進行を遅らせることができるということを示唆する臨床データ〔Rogersら,Arzeimittelforschung,45,439−42(1995)〕と結びつけて考えた場合に、とりわけ重要である。
【0013】本発明者らは、末梢及び中枢神経系の疾患、状態、又は障害(以下に限定されるものでないが、アルツハイマー病、発作/大脳虚血、頭部外傷、脊髄損傷、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症、ハンティングトン病、パーキンソン病、偏頭痛、脳のアミロイドアンギオパチー、エイズ、年齢−関連認識衰弱;軽度認識障害、及びプリオン疾患を含む)の治療方法であって、ニューロン損傷を軽減し神経炎症(neuroinflammation)を抑制することができるMMP−9又はMMP−2の低分子インヒビター又は混合されたMMPインヒビターの投与を含む治療方法をここに開示する。
【0014】しかしながら、MMPの阻害が治療上の利益を与える疾患としては、以下に限定されるものではないが、関節炎(変形性関節症及び慢性関節リウマチを含む)、炎症性腸疾患、クーロン病、気腫、急性呼吸窮迫症候群、ぜん息慢性閉塞性肺疾患、アルツハイマー病、臓器移植毒性、悪液質、アレルギー性反応、アレルギー性接触過敏症、癌、組織潰瘍化、再狭窄、歯周病、表皮水疱症、骨粗しょう症、人工的関節インプラントのゆるみ、アテローム性動脈硬化症{アテローム硬化プラーク断裂(atherosclerotic plaque rupture)を含む}、大動脈瘤(腹部大動脈瘤及び脳大動脈瘤を含む)、うっ血性心不全、心筋梗塞、発作、大脳虚血、頭部外傷、脊髄損傷、神経変性障害(急性及び慢性)、炎症性及び自己免疫障害、ハンティングトン病、パーキンソン病、偏頭痛、うつ病、末梢神経障害、痛み、脳のアミロイドアンギオパチー、ヌートロピック(nootropic)又は認識増強、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、眼脈管形成、角膜損傷、黄プラーク変性、異常創傷治癒、やけど、糖尿病、腫瘍浸潤、腫瘍増殖、腫瘍転移、角膜瘢痕、強膜炎、エイズ、敗血症、敗血症性ショック、及びメタロプロテイナーゼ又はADAMの発現により特徴付けられる他の疾患を含む。また、本発明は、哺乳動物(特に、ヒト)における前記疾患、状態、及び障害の治療に本明細書に記載のヒドロキサム酸化合物を用いる方法、及び前記方法に有用な、これらの化合物を含有する医薬組成物に関する。
【0015】MMPの異なる組み合わせは異なる病理学的状態において発現されることが認識されている。個々のMMPに対する特異的な選択性を有する前記インヒビターが、個々の疾患に好ましいことがある。
【0016】
【課題を解決するための手段】本発明は、式(I):【化11】

[式中、Aは、水素原子又は−(CH2n(C=O)−Z基であり、nは、1〜6であり、そしてZは、ヒドロキシ基、(C1−C6)アルコキシ基、又はNR12基であり、R1及びR2は、それぞれ、水素原子、(C1−C6)アルキル基、ピペリジル基、(C1−C6)アルキルピペリジル基、(C6−C10)アリールピペリジル基、(C2−C9)ヘテロアリールピペリジル基、(C6−C10)アリール(C1−C6)アルキルピペリジル基、(C2−C9)ヘテロアリール(C1−C6)アルキルピペリジル基、(C1−C6)アシルピペリジル基、(C6−C10)アリール基、(C2−C9)ヘテロアリール基、(C6−C10)アリール(C1−C6)アルキル基、(C2−C9)ヘテロアリール(C1−C6)アルキル基、(C6−C10)アリール(C6−C10)アリール基、(C6−C10)アリール(C6−C10)アリール(C1−C6)アルキル基、(C3−C6)シクロアルキル基、(C3−C6)シクロアルキル(C1−C6)アルキル基、R5(C2−C6)アルキル基、(C1−C5)アルキル(CHR3)(C1−C6)アルキル基〔ここで、R3は、ヒドロキシ基、(C1−C6)アシルオキシ基、(C1−C6)アルコキシ基、ピペラジノ基、(C1−C6)アシルアミノ基、(C1−C6)アルキルチオ基、(C6−C10)アリールチオ基、(C1−C6)アルキルスルフィニル基、(C6−C10)アリールスルフィニル基、(C1−C6)アルキルスルホキシル基、(C6−C10)アリールスルホキシル基、アミノ基、(C1−C6)アルキルアミノ基、((C1−C6)アルキル)2アミノ基、(C1−C6)アシルピペラジノ基、(C1−C6)アルキルピペラジノ基、(C6−C10)アリール(C1−C6)アルキルピペラジノ基、(C2−C9)ヘテロアリール(C1−C6)アルキルピペラジノ基、モルホリノ基、チオモルホリノ基、ピペリジノ基、又はピロリジノ基である〕;R4(C1−C6)アルキル基、(C1−C5)アルキル(CHR4)(C1−C6)アルキル基〔これらにおいて、R4は、ピペリジル基、(C1−C6)アルキルピペリジル基、(C6−C10)アリールピペリジル基、(C6−C10)アリール(C1−C6)アルキルピペリジル基、(C2−C9)ヘテロアリールピペリジル基、又は(C2−C9)ヘテロアリール(C1−C6)アルキルピペリジル基である〕;及びCH(R5)COR6基{ここで、R5は、水素原子、(C1−C6)アルキル基、(C6−C10)アリール(C1−C6)アルキル基、(C2−C9)ヘテロアリール(C1−C6)アルキル基、(C1−C6)アルキルチオ(C1−C6)アルキル基、(C6−C10)アリールチオ(C1−C6)アルキル基、(C1−C6)アルキルスルフィニル(C1−C6)アルキル基、(C6−C10)アリールスルフィニル(C1−C6)アルキル基、(C1−C6)アルキルスルホニル(C1−C6)アルキル基、(C6−C10)アリールスルホニル(C1−C6)アルキル基、ヒドロキシ(C1−C6)アルキル基、アミノ(C1−C6)アルキル基、(C1−C6)アルキルアミノ(C1−C6)アルキル基、((C1−C6)アルキルアミノ)2(C1−C6)アルキル基、R78NCO(C1−C6)アルキル基、又はR7OCO(C1−C6)アルキル基〔ここで、R7及びR8は、それぞれ、水素原子、(C1−C6)アルキル基、(C6−C10)アリール(C1−C6)アルキル基、及び(C2−C9)ヘテロアリール(C1−C6)アルキル基からなる群から独立して選択した基である〕であり;そしてR6は、R9O基又はR910N基〔ここで、R9及びR10は、それぞれ、水素原子、(C1−C6)アルキル基、(C6−C10)アリール(C1−C6)アルキル基、及び(C2−C9)へテロアリール(C1−C6)アルキル基からなる群から独立して選択した基である〕である}からなる群から独立して選択した基であるか;あるいはR1及びR2、R7及びR8、又はR9及びR10は、一緒になって、アゼチジニル基、ピロリジニル基、モルホリニル基、チオモルホリニル基、インドリニル基、イソインドリニル基、テトラヒドロキノリニル基、テトラヒドロイソキノリニル基、(C1−C6)アシルピペラジニル基、(C1−C6)アルキルピペラジニル基、(C6−C10)アリールピペラジニル基、(C2−C9)ヘテロアリールピペラジニル基、又は式(J1):【化12】

で表される基、式(J2):【化13】

で表される基、式(J3):【化14】

で表される基、式(J4):【化15】

で表される基、及び式(J5):【化16】

で表される基からなる群から選択した橋状ジアザビシクロアルキル環を形成することができ、ここで、前記のそれぞれの式中、pは、1、2、又は3であり;qは、1又は2であり;rは、0又は1であり;Lは、水素原子、(C1−C3)アルキル基、又は(C1−C6)アシル基であり;X1及びX2は、それぞれ、水素原子、(C1−C6)アルキル基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメチル(C1−C6)アルキル基、(C1−C6)アルキル(ジフルオロメチレン)基、(C1−C3)アルキル(ジフルオロメチレン)(C1−C3)アルキル基、(C6−C10)アリール基、(C2−C9)ヘテロアリール基、(C6−C10)アリール(C1−C6)アルキル基、(C2−C9)ヘテロアリール(C1−C6)アルキル基、(C6−C10)アリール(C6−C10)アリール基、(C6−C10)アリール(C6−C10)アリール(C1−C6)アルキル基、(C3−C6)シクロアルキル基、(C3−C6)シクロアルキル(C1−C6)アルキル基、ヒドロキシ(C1−C6)アルキル基、(C1−C6)アシルオキシ(C1−C6)アルキル基、(C1−C6)アルコキシ(C1−C6)アルキル基、ピペラジニル(C1−C6)アルキル基、(C1−C6)アシルアミノ(C1−C6)アルキル基、ピペリジル基、(C1−C6)アルキルピペリジル基、(C6−C10)アリール(C1−C6)アルコキシ(C1−C6)アルキル基、(C2−C9)ヘテロアリール(C1−C6)アルコキシ(C1−C6)アルキル基、(C1−C6)アルキルチオ(C1−C6)アルキル基、(C6−C10)アリールチオ(C1−C6)アルキル基、(C1−C6)アルキルスルフィニル(C1−C6)アルキル基、(C6−C10)アリールスルフィニル(C1−C6)アルキル基、(C1−C6)アルキルスルホニル(C1−C6)アルキル基、(C6−C10)アリールスルホニル(C1−C6)アルキル基、アミノ(C1−C6)アルキル基、(C1−C6)アルキルアミノ(C1−C6)アルキル基、((C1−C6)アルキルアミノ)2(C1−C6)アルキル基、R11CO(C1−C6)アルキル基〔ここでR11は、R12O基又はR1213N基であり、これらにおいてR12及びR13は、それぞれ、水素原子、(C1−C6)アルキル基、(C6−C10)アリール(C1−C6)アルキル基、又は(C2−C9)ヘテロアリール(C1−C6)アルキル基からなる群から独立して選択した基である〕、及びR14(C1−C6)アルキル基〔ここでR14は、(C1−C6)アシルピペラジノ基、(C6−C10)アリールピペラジノ基、(C2−C9)ヘテロアリールピペラジノ基、(C1−C6)アルキルピペラジノ基、(C6−C10)アリール(C1−C6)アルキルピペラジノ基、(C2−C9)ヘテロアリール(C1−C6)アルキルピペラジノ基、モルホリノ基、チオモルホリノ基、ピペリジノ基、ピロリジノ基、ピペリジル基、(C1−C6)アルキルピペリジル基、(C6−C10)アリールピペリジル基、(C2−C9)ヘテロアリールピペリジル基、(C6−C10)アリール(C1−C6)アルキルピペリジル基、(C2−C9)ヘテロアリール(C1−C6)アルキルピペリジル基、又は(C1−C6)アシルピペリジル基である〕からなる群から独立して選択した基であるか;又はX1及びX2は、一緒になって、(C3−C6)シクロアルキル環、ベンゾ縮合(C3−C6)シクロアルキル環、又は式(J7):【化17】

〔式中、アステリスクが付されている炭素原子は、X1及びX2が結合する炭素原子であり、s及びtは、それぞれ独立して、1又は2であり、そしてWは、CF2基、酸素原子、イオウ原子、SO2基、又はNR15基〔ここで、R15は、水素原子、(C1−C6)アルキル基、(C6−C10)アシル基、(C6−C10)アリール基、(C2−C9)ヘテロアリール基、(C6−C10)アリール(C1−C6)アルキル基、(C2−C9)ヘテロアリール(C1−C6)アルキル基、(C1−C6)アルキルスルホニル基、(C6−C10)アリールスルホニル基、又は(C1−C6)アルキル(C=O)−基である〕である}で表される基を形成することができ;Qは、(C1−C6)アルキル基、(C6−C10)アリール基、(C6−C10)アリールオキシ(C6−C10)アリール基、(C6−C10)アリール(C6−C10)アリール基、(C6−C10)アリール(C6−C10)アリール(C1−C6)アルキル基、(C6−C10)アリール(C2−C9)ヘテロアリール基、(C6−C10)アリールオキシ(C2−C9)ヘテロアリール基、(C2−C9)ヘテロアリール基、(C2−C9)ヘテロアリール(C2−C9)ヘテロアリール基、(C2−C9)ヘテロアリール(C6−C10)アリール基、(C1−C6)アルキル(C6−C10)アリール基、(C1−C6)アルコキシ(C6−C10)アリール基、((C1−C6)アルコキシ)2(C6−C10)アリール基、(C6−C10)アリール(C1−C6)アルコキシ(C6−C10)アリール基、(C6−C10)アリール(C1−C6)アルコキシ(C1−C6)アルキル基、(C2−C9)ヘテロアリールオキシ(C6−C10)アリール基、(C1−C6)アルキル(C2−C9)ヘテロアリール基、(C1−C6)アルコキシ(C2−C9)ヘテロアリール基、((C1−C6)アルコキシ)2(C2−C9)ヘテロアリール基、(C6−C10)アリール(C1−C6)アルコキシ(C2−C9)ヘテロアリール基、(C2−C9)ヘテロアリールオキシ(C2−C9)ヘテロアリール基、(C6−C10)アリールオキシ(C1−C6)アルキル基、(C2−C9)ヘテロアリールオキシ(C1−C6)アルキル基、(C1−C6)アルキル(C6−C10)アリールオキシ(C6−C10)アリール基、(C1−C6)アルキル(C2−C9)ヘテロアリールオキシ(C6−C10)アリール基、(C1−C6)アルキル(C6−C10)アリールオキシ(C2−C9)ヘテロアリール基、(C1−C6)アルコキシ(C6−C10)アリールオキシ(C6−C10)アリール基、(C1−C6)アルコキシ(C2−C9)ヘテロアリールオキシ(C6−C10)アリール基、又は(C1−C6)アルコキシ(C6−C10)アリールオキシ(C2−C9)ヘテロアリール基であり、ここで、前記アリール基は、それぞれ、場合により、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、ジフルオロメトキシ基、(C1−C6)アルキル基、(C1−C6)アルコキシ基、又はペルフルオロ(C1−C3)アルキル基で置換されていることがあるが;但し、X1又はX2のいずれかがCH(R5)COR6基(R5及びR6は、前記と同じ意味)である場合は、X1又はX2のもう一方が、水素原子、(C1−C6)アルキル基、又はベンジル基であるものとする]で表される化合物、又は薬剤学的に許容することのできるその塩を含む、哺乳動物における末梢又は中枢神経系疾患、状態、又は障害(以下に限定されるものでないが、アルツハイマー病、発作/大脳虚血、頭部外傷、脊髄損傷、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症、ハンティングトン病、パーキンソン病、偏頭痛、脳のアミロイドアンギオパチー、エイズ、年齢−関連認識衰弱;軽度認識障害、及びプリオン疾患を含む)治療用医薬組成物に関する。
【0017】本発明による好ましい態様は、Aが−(CH2n(C=O)−Z基であり、Z及びnが前記と同じ意味である前記医薬組成物である。また、本発明の更に好ましい態様は、nが2である前記医薬組成物である。また、本発明の更に好ましい別の態様は、Qが、場合により、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、ジフルオロメトキシ基、(C1−C6)アルキル基、(C1−C6)アルコキシ基、又はペルフルオロ(C1−C3)アルキル基で置換されていることのある4−メトキシフェニル基又は4−フェノキシフェニル基である、前記医薬組成物である。また、本発明の更に好ましい別の態様は、Zがヒドロキシ基であり、Qが、場合により、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、ジフルオロメトキシ基、(C1−C6)アルキル基、(C1−C6)アルコキシ基、又はペルフルオロ(C1−C3)アルキル基で置換されていることのある4−メトキシフェニル基又は4−フェノキシフェニル基であり、そしてX1又はX2のどちらか一方が水素原子以外の基である、前記医薬組成物である。
【0018】また、本発明の更に好ましい別の態様は、Qが、場合により、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、ジフルオロメトキシ基、(C1−C6)アルキル基、(C1−C6)アルコキシ基、又はペルフルオロ(C1−C3)アルキル基で置換されていることのある4−メトキシフェニル基又は4−フェノキシフェニル基であり、そしてX1とX2とが一緒になって、(C3−C6)シクロアルキル基、オクタシクロヘキサニル基、チオシクロヘキサニル基、インダニル基、又は式:【化18】

[式中、R15は、(C1−C6)アシル基、(C1−C6アルキル基、(C6−C10)アリール(C1−C6)アルキル基、(C2−C9)へテロアリール(C1−C6)アルキル基、又は(C1−C6)アルキルスルホニル基である]で表される基を形成する、前記医薬組成物である。
【0019】本発明による別の好ましい態様は、式(Ic):【化19】

[式中、X1は、(C1−C6)アルキル基であり;X2は、(C1−C6)アルキル基であるか;又はX1及びX2は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、(C5−C7)シクロアルキル基、4−テトラヒドロピラニル基、及び4−ピペリジニル基から選択した環を形成し;Zは、ヒドロキシ基又は(C1−C6)アルコキシ基であり;そしてYは、水素原子、フッ素原子、塩素原子、トリフルオロメチル基、(C1−C6)アルコキシ基、トリフルオロメトキシ基、ジフルオロメトキシ基、及び(C1−C6)アルキル基から独立して選択した、追加的結合を支持することが可能なフェニル環の任意の炭素原子上の置換基(好ましくは、1〜2個の置換基、より好ましくは1個の置換基、最も好ましくは4位における置換基1個)である]で表される化合物又は薬剤学的に許容することのできるその塩を含む、前記医薬組成物である。
【0020】また、本発明の更に好ましい態様は、Yが、フッ素原子又は塩素原子である、前記医薬組成物である。また、本発明の更に好ましい別の態様は、Yが、フェノキシ環の4位に位置するフッ素原子又は塩素原子である、前記医薬組成物である。また、本発明の更に好ましい別の態様は、X1及びX2が、それらが結合する炭素原子と一緒になって、シクロペンチル環又は4−テトラヒドロピラニル環を形成する、前記医薬組成物である。また、本発明の更に好ましい別の態様は、Zがヒドロキシ基である、前記医薬組成物である。
【0021】本発明の好ましい態様は、3−[[4−(4−フルオロフェノキシ)ベンゼンスルホニル]−(1−ヒドロキシカルバモイルシクロペンチル)アミノ]−プロピオン酸エチルエステル;3−[[4−(4−フルオロフェノキシ)ベンゼンスルホニル]−(1−ヒドロキシカルバモイルシクロペンチル)アミノ]プロピオン酸;3−[[4−(4−フルオロフェノキシ)ベンゼンスルホニル]−(1−ヒドロキシカルバモイル−1−メチルエチル)アミノ]プロピオン酸エチルエステル;3−[[4−(4−フルオロフェノキシ)ベンゼンスルホニル]−(1−ヒドロキシカルバモイル−1−メチルエチル)アミノ]プロピオン酸;3−[[4−(4−フルオロフェノキシ)ベンゼンスルホニル]−(4−ヒドロキシカルバモイルテトラヒドロ−ピラン−4−イル)−アミノ]プロピオン酸;3−[[4−(4−フルオロフェノキシ)ベンゼンスルホニル]−(4−ヒドロキシカルバモイルテトラヒドロ−ピラン−4−イル)−アミノ]プロピオン酸エチルエステル;3−[[4−(4−クロロフェノキシ)ベンゼンスルホニル]−(4−ヒドロキシカルバモイルテトラヒドロ−ピラン−4−イル)−アミノ]プロピオン酸;3−[[4−(4−クロロフェノキシ)ベンゼンスルホニル]−(4−ヒドロキシカルバモイルテトラヒドロ−ピラン−4−イル)−アミノ]プロピオン酸エチルエステル;3−[(4−ヒドロキシカルバモイルテトラヒドロピラン−4−イル)−(4−フェノキシベンゼンスルホニル)アミノ]−プロピオン酸;3−[(4−ヒドロキシカルバモイルテトラヒドロピラン−4−イル)−(4−フェノキシベンゼンスルホニル)アミノ]−プロピオン酸エチルエステル;3−[[4−(4−フルオロフェノキシ)ベンゼンスルホニル]−(4−ヒドロキシカルバモイルピペリジン−4−イル)−アミノ]プロピオン酸エチルエステル;3−[[4−(4−クロロフェノキシ)ベンゼンスルホニル]−(1−ヒドロキシカルバモイル−1−メチルエチル)アミノ]−プロピオン酸;3−[[4−(4−クロロフェノキシ)ベンゼンスルホニル]−(1−ヒドロキシカルバモイル−1−メチルエチル)アミノ]−プロピオン酸エチルエステル;3−[[4−(4−フルオロフェノキシ)ベンゼンスルホニル]−(1−ヒドロキシカルバモイルシクロヘキシル)アミノ]−プロピオン酸;3−[(1−ヒドロキシカルバモイルシクロペンチル)−(4−フェノキシベンゼンスルホニル)アミノ]プロピオン酸;3−[[4−(4−クロロフェノキシ)ベンゼンスルホニル]−(1−ヒドロキシカルバモイルシクロペンチル)アミノ]−プロピオン酸及び薬剤学的に許容することのできるそれらの塩からなる群から選択した化合物を含む、前記医薬組成物である。
【0022】また、本発明は、式(Id):【化20】

[式中、X1は、(C1−C6)アルキル基であり;X2は、(C1−C6)アルキル基であるか;又はX1及びX2は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、(C5−C7)シクロアルキル基、4−テトラヒドロピラニル基、及び4−ピペリジニル基から選択した環を形成し;Yは、水素原子、フッ素原子、塩素原子、トリフルオロメチル基、(C1−C6)アルコキシ基、トリフルオロメトキシ基、ジフルオロメトキシ基、及び(C1−C6)アルキル基から独立して選択した、追加的結合を支持することが可能なフェニル環の任意の炭素原子上の置換基(好ましくは、1〜2個の置換基、より好ましくは1個の置換基、最も好ましくは4位における置換基1個)であり;そしてU及びVは、それぞれ独立して、カルボニル基、メチレン基、SO2基、又はSO3基であり、bは、1〜3の整数であって、ここで、それぞれのメチレン基は、場合によりヒドロキシ基で置換されていることができる]で表されるプロドラッグ化合物を含む、哺乳動物における末梢又は中枢神経系疾患、状態、又は障害(以下に限定されるものでないが、アルツハイマー病、発作/大脳虚血、頭部外傷、脊髄損傷、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症、ハンティングトン病、パーキンソン病、偏頭痛、脳のアミロイドアンギオパチー、エイズ、年齢−関連認識衰弱;軽度認識障害、及びプリオン疾患を含む)治療用医薬組成物にも関する。
【0023】本発明は、哺乳動物における末梢又は中枢神経系の疾患又は障害(以下に限定されるものでないが、アルツハイマー病、発作/大脳虚血、頭部外傷、脊髄損傷、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症、ハンティングトン病、パーキンソン病、偏頭痛、脳のアミロイドアンギオパチー、エイズ、年齢−関連認識衰弱;軽度認識障害、及びプリオン疾患を含む)の治療方法であって、治療有効量の式(I):【化21】

[式中、Aは、水素原子又は−(CH2n(C=O)−Z基であり、nは、0〜6であり、そしてZは、ヒドロキシ基、(C1−C6)アルコキシ基、又はNR12基であり、R1及びR2は、それぞれ、水素原子、(C1−C6)アルキル基、ピペリジル基、(C1−C6)アルキルピペリジル基、(C6−C10)アリールピペリジル基、(C2−C9)ヘテロアリールピペリジル基、(C6−C10)アリール(C1−C6)アルキルピペリジル基、(C2−C9)ヘテロアリール(C1−C6)アルキルピペリジル基、(C1−C6)アシルピペリジル基、(C6−C10)アリール基、(C2−C9)ヘテロアリール基、(C6−C10)アリール(C1−C6)アルキル基、(C2−C9)ヘテロアリール(C1−C6)アルキル基、(C6−C10)アリール(C6−C10)アリール基、(C6−C10)アリール(C6−C10)アリール(C1−C6)アルキル基、(C3−C6)シクロアルキル基、(C3−C6)シクロアルキル(C1−C6)アルキル基、R5(C2−C6)アルキル基、(C1−C5)アルキル(CHR3)(C1−C6)アルキル基〔ここで、R3は、ヒドロキシ基、(C1−C6)アシルオキシ基、(C1−C6)アルコキシ基、ピペラジノ基、(C1−C6)アシルアミノ基、(C1−C6)アルキルチオ基、(C6−C10)アリールチオ基、(C1−C6)アルキルスルフィニル基、(C6−C10)アリールスルフィニル基、(C1−C6)アルキルスルホキシル基、(C6−C10)アリールスルホキシル基、アミノ基、(C1−C6)アルキルアミノ基、((C1−C6)アルキル)2アミノ基、(C1−C6)アシルピペラジノ基、(C1−C6)アルキルピペラジノ基、(C6−C10)アリール(C1−C6)アルキルピペラジノ基、(C2−C9)ヘテロアリール(C1−C6)アルキルピペラジノ基、モルホリノ基、チオモルホリノ基、ピペリジノ基、又はピロリジノ基である〕;R4(C1−C6)アルキル基、(C1−C5)アルキル(CHR4)(C1−C6)アルキル基〔これらにおいて、R4は、ピペリジル基、(C1−C6)アルキルピペリジル基、(C6−C10)アリールピペリジル基、(C6−C10)アリール(C1−C6)アルキルピペリジル基、(C2−C9)ヘテロアリールピペリジル基、又は(C2−C9)ヘテロアリール(C1−C6)アルキルピペリジル基である〕;及びCH(R5)COR6基{ここで、R5は、水素原子、(C1−C6)アルキル基、(C6−C10)アリール(C1−C6)アルキル基、(C2−C9)ヘテロアリール(C1−C6)アルキル基、(C1−C6)アルキルチオ(C1−C6)アルキル基、(C6−C10)アリールチオ(C1−C6)アルキル基、(C1−C6)アルキルスルフィニル(C1−C6)アルキル基、(C6−C10)アリールスルフィニル(C1−C6)アルキル基、(C1−C6)アルキルスルホニル(C1−C6)アルキル基、(C6−C10)アリールスルホニル(C1−C6)アルキル基、ヒドロキシ(C1−C6)アルキル基、アミノ(C1−C6)アルキル基、(C1−C6)アルキルアミノ(C1−C6)アルキル基、((C1−C6)アルキルアミノ)2(C1−C6)アルキル基、R78NCO(C1−C6)アルキル基、又はR7OCO(C1−C6)アルキル基〔ここで、R7及びR8は、それぞれ、水素原子、(C1−C6)アルキル基、(C6−C10)アリール(C1−C6)アルキル基、及び(C2−C9)ヘテロアリール(C1−C6)アルキル基からなる群から独立して選択した基である〕であり;そしてR6は、R9O基又はR910N基〔ここで、R9及びR10は、それぞれ、水素原子、(C1−C6)アルキル基、(C6−C10)アリール(C1−C6)アルキル基、及び(C2−C9)へテロアリール(C1−C6)アルキル基からなる群から独立して選択した基である〕である}からなる群から独立して選択した基であるか;あるいはR1及びR2、R7及びR8、又はR9及びR10は、一緒になって、アゼチジニル基、ピロリジニル基、モルホリニル基、チオモルホリニル基、インドリニル基、イソインドリニル基、テトラヒドロキノリニル基、テトラヒドロイソキノリニル基、(C1−C6)アシルピペラジニル基、(C1−C6)アルキルピペラジニル基、(C6−C10)アリールピペラジニル基、(C2−C9)ヘテロアリールピペラジニル基、又は式(J1):【化22】

で表される基、式(J2):【化23】

で表される基、式(J3):【化24】

で表される基、式(J4):【化25】

で表される基、及び式(J5):【化26】

で表される基からなる群から選択した橋状ジアザビシクロアルキル環を形成することができ、ここで、前記のそれぞれの式中、pは、1、2、又は3であり;qは、1又は2であり;rは、0又は1であり;Lは、水素原子、(C1−C3)アルキル基、又は(C1−C6)アシル基であり;X1及びX2は、それぞれ、水素原子、(C1−C6)アルキル基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメチル(C1−C6)アルキル基、(C1−C6)アルキル(ジフルオロメチレン)基、(C1−C3)アルキル(ジフルオロメチレン)(C1−C3)アルキル基、(C6−C10)アリール基、(C2−C9)ヘテロアリール基、(C6−C10)アリール(C1−C6)アルキル基、(C2−C9)ヘテロアリール(C1−C6)アルキル基、(C6−C10)アリール(C6−C10)アリール基、(C6−C10)アリール(C6−C10)アリール(C1−C6)アルキル基、(C3−C6)シクロアルキル基、(C3−C6)シクロアルキル(C1−C6)アルキル基、ヒドロキシ(C1−C6)アルキル基、(C1−C6)アシルオキシ(C1−C6)アルキル基、(C1−C6)アルコキシ(C1−C6)アルキル基、ピペラジニル(C1−C6)アルキル基、(C1−C6)アシルアミノ(C1−C6)アルキル基、ピペリジル基、(C1−C6)アルキルピペリジル基、(C6−C10)アリール(C1−C6)アルコキシ(C1−C6)アルキル基、(C2−C9)ヘテロアリール(C1−C6)アルコキシ(C1−C6)アルキル基、(C1−C6)アルキルチオ(C1−C6)アルキル基、(C6−C10)アリールチオ(C1−C6)アルキル基、(C1−C6)アルキルスルフィニル(C1−C6)アルキル基、(C6−C10)アリールスルフィニル(C1−C6)アルキル基、(C1−C6)アルキルスルホニル(C1−C6)アルキル基、(C6−C10)アリールスルホニル(C1−C6)アルキル基、アミノ(C1−C6)アルキル基、(C1−C6)アルキルアミノ(C1−C6)アルキル基、((C1−C6)アルキルアミノ)2(C1−C6)アルキル基、R11CO(C1−C6)アルキル基〔ここでR11は、R12O基又はR1213N基であり、これらにおいてR12及びR13は、それぞれ、水素原子、(C1−C6)アルキル基、(C6−C10)アリール(C1−C6)アルキル基、又は(C2−C9)ヘテロアリール(C1−C6)アルキル基からなる群から独立して選択した基である}、又はR14(C1−C6)アルキル基〔ここでR14は、(C1−C6)アシルピペラジノ基、(C6−C10)アリールピペラジノ基、(C2−C9)ヘテロアリールピペラジノ基、(C1−C6)アルキルピペラジノ基、(C6−C10)アリール(C1−C6)アルキルピペラジノ基、(C2−C9)ヘテロアリール(C1−C6)アルキルピペラジノ基、モルホリノ基、チオモルホリノ基、ピペリジノ基、ピロリジノ基、ピペリジル基、(C1−C6)アルキルピペリジル基、(C6−C10)アリールピペリジル基、(C2−C9)ヘテロアリールピペリジル基、(C6−C10)アリール(C1−C6)アルキルピペリジル基、(C2−C9)ヘテロアリール(C1−C6)アルキルピペリジル基、又は(C1−C6)アシルピペリジル基である〕からなる群から独立して選択した基であるか;又はX1及びX2は、一緒になって、(C3−C6)シクロアルキル環、ベンゾ縮合(C3−C6)シクロアルキル環、又は式(J7):【化27】

〔式中、アステリスクが付されている炭素原子は、X1及びX2が結合する炭素原子であり、s及びtは、それぞれ独立して、1又は2であり、そしてWは、CF2基、酸素原子、イオウ原子、SO2基、又はNR15基〔ここで、R15は、水素原子、(C1−C6)アルキル基、(C6−C10)アシル基、(C6−C10)アリール基、(C2−C9)ヘテロアリール基、(C6−C10)アリール(C1−C6)アルキル基、(C2−C9)ヘテロアリール(C1−C6)アルキル基、(C1−C6)アルキルスルホニル基、(C6−C10)アリールスルホニル基、又は(C1−C6)アルキル(C=O)−基である〕である}で表される基を形成することができ;Qは、(C1−C6)アルキル基、(C6−C10)アリール基、(C6−C10)アリールオキシ(C6−C10)アリール基、(C6−C10)アリール(C6−C10)アリール基、(C6−C10)アリール(C6−C10)アリール(C1−C6)アルキル基、(C6−C10)アリール(C2−C9)ヘテロアリール基、(C6−C10)アリールオキシ(C2−C9)ヘテロアリール基、(C2−C9)ヘテロアリール基、(C2−C9)ヘテロアリール(C2−C9)ヘテロアリール基、(C2−C9)ヘテロアリール(C6−C10)アリール基、(C1−C6)アルキル(C6−C10)アリール基、(C1−C6)アルコキシ(C6−C10)アリール基、((C1−C6)アルコキシ)2(C6−C10)アリール基、(C6−C10)アリール(C1−C6)アルコキシ(C6−C10)アリール基、(C6−C10)アリール(C1−C6)アルコキシ(C1−C6)アルキル基、(C2−C9)ヘテロアリールオキシ(C6−C10)アリール基、(C1−C6)アルキル(C2−C9)ヘテロアリール基、(C1−C6)アルコキシ(C2−C9)ヘテロアリール基、((C1−C6)アルコキシ)2(C2−C9)ヘテロアリール基、(C6−C10)アリール(C1−C6)アルコキシ(C2−C9)ヘテロアリール基、(C2−C9)ヘテロアリールオキシ(C2−C9)ヘテロアリール基、(C6−C10)アリールオキシ(C1−C6)アルキル基、(C2−C9)ヘテロアリールオキシ(C1−C6)アルキル基、(C1−C6)アルキル(C6−C10)アリールオキシ(C6−C10)アリール基、(C1−C6)アルキル(C2−C9)ヘテロアリールオキシ(C6−C10)アリール基、(C1−C6)アルキル(C6−C10)アリールオキシ(C2−C9)ヘテロアリール基、(C1−C6)アルコキシ(C6−C10)アリールオキシ(C6−C10)アリール基、(C1−C6)アルコキシ(C2−C9)ヘテロアリールオキシ(C6−C10)アリール基、又は(C1−C6)アルコキシ(C6−C10)アリールオキシ(C2−C9)ヘテロアリール基であり、ここで、前記アリール基は、それぞれ、場合により、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、ジフルオロメトキシ基、(C1−C6)アルキル基、(C1−C6)アルコキシ基、又はペルフルオロ(C1−C3)アルキル基で置換されていることがあるが;但し、X1又はX2のいずれかがCH(R5)COR6基(R5及びR6は、前記と同じ意味)である場合は、X1又はX2のもう一方が、水素原子、(C1−C6)アルキル基、又はベンジル基であるものとする]で表される化合物、又は薬剤学的に許容することのできるその塩を前記哺乳動物に投与することを含む、前記治療方法に用いることができる。
【0024】本発明を利用する前記の或る好ましい態様は、哺乳動物における末梢又は中枢神経系疾患、障害、又は状態の治療方法であって、治療有効量の式(Ia):【化28】

[式中、X1、X2、Q、及びZは、前記と同じ意味であり、nは、1〜6の整数である]で表される化合物又は薬剤学的に許容することのできるその塩を前記哺乳動物に投与することを含む、前記治療方法に用いることができる。
【0025】本発明を利用する前記の好ましい方法は、nが2である式(Ia)で表される化合物を投与することを含む。本発明を利用する前記の別の好ましい方法は、Qが、場合により、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、ジフルオロメトキシ基、(C1−C6)アルキル基、(C1−C6)アルコキシ基、又はペルフルオロ(C1−C3)アルキル基で置換されていることのある4−メトキシフェニル基又は4−フェノキシフェニル基である式(Ia)で表される化合物を投与することを含む。本発明を利用する前記の別の好ましい方法は、X1又はX2のどちらか一方が水素原子以外の基である式(Ia)で表される化合物を投与することを含む。本発明を利用する前記の別の好ましい方法は、Zがヒドロキシ基であり、Qが、場合により、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、ジフルオロメトキシ基、(C1−C6)アルキル基、(C1−C6)アルコキシ基、又はペルフルオロ(C1−C3)アルキル基で置換されていることのある4−メトキシフェニル基又は4−フェノキシフェニル基であり、そしてX1又はX2のどちらか一方が水素原子以外の基である式(Ia)で表される化合物を投与することを含む。
【0026】本発明を利用する前記の別の好ましい方法は、Qが、4−メトキシフェニル基又は4−フェノキシフェニル基であり、そしてX1とX2とが一緒になって、(C3−C6)シクロアルキル基、オクタシクロヘキサニル基、チオシクロヘキサニル基、インダニル基、又は式:【化29】

[式中、R15は、(C1−C6)アシル基、(C1−C6)アルキル基、(C6−C10)アリール(C1−C6)アルキル基、(C2−C9)へテロアリール(C1−C6)アルキル基、又は(C1−C6)アルキルスルホニル基である]で表される基を形成する式(Ia)で表される化合物を投与することを含む。
【0027】本発明のより好ましい態様は、哺乳動物における末梢又は中枢神経系疾患、状態、又は障害の治療方法であって、治療有効量の式(Ic):【化30】

[式中、X1は、(C1−C6)アルキル基であり;X2は、(C1−C6)アルキル基であるか;又はX1及びX2は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、(C5−C7)シクロアルキル基、4−テトラヒドロピラニル基、及び4−ピペリジニル基から選択した環を形成し;Zは、ヒドロキシ基又は(C1−C6)アルコキシ基であり;そしてYは、水素原子、フッ素原子、塩素原子、トリフルオロメチル基、(C1−C6)アルコキシ基、トリフルオロメトキシ基、ジフルオロメトキシ基、及び(C1−C6)アルキル基から独立して選択した、追加的結合を支持することが可能なフェニル環の任意の炭素原子上の置換基(好ましくは、1〜2個の置換基、より好ましくは1個の置換基、最も好ましくは4位における置換基1個)である]で表される化合物又は薬剤学的に許容することのできるその塩を前記哺乳動物に投与することを含む、前記治療方法に用いることができる。
【0028】本発明を利用する前記のより好ましい方法は、Yが、水素原子、フッ素原子、又は塩素原子、好ましくは4−フルオロ基又は4−クロロ基である式(Ic)で表される化合物を投与することを含む。別のより好ましい方法は、X1及びX2が、それらが結合する炭素原子と一緒になって、シクロペンチル環又は4−テトラヒドロピラニル環を形成する式(Ic)で表される化合物を投与することを含む。本発明を利用する前記の別の好ましい方法は、X1及びX2が両方ともメチル基である式(Ic)で表される化合物を投与することを含む。別の好ましい方法は、Zがヒドロキシ基である式(Ic)で表される化合物を投与することを含む。
【0029】本発明を利用する前記の最も好ましい方法は、具体的には、3−[[4−(4−フルオロフェノキシ)ベンゼンスルホニル]−(1−ヒドロキシカルバモイルシクロペンチル)アミノ]−プロピオン酸エチルエステル;3−[[4−(4−フルオロフェノキシ)ベンゼンスルホニル]−(1−ヒドロキシカルバモイルシクロペンチル)アミノ]プロピオン酸;3−[[4−(4−フルオロフェノキシ)ベンゼンスルホニル]−(1−ヒドロキシカルバモイル−1−メチルエチル)アミノ]プロピオン酸エチルエステル;3−[[4−(4−フルオロフェノキシ)ベンゼンスルホニル]−(1−ヒドロキシカルバモイル−1−メチルエチル)アミノ]プロピオン酸;3−[[4−(4−フルオロフェノキシ)ベンゼンスルホニル]−(4−ヒドロキシカルバモイルテトラヒドロ−ピラン−4−イル)−アミノ]プロピオン酸;3−[[4−(4−フルオロフェノキシ)ベンゼンスルホニル]−(4−ヒドロキシカルバモイルテトラヒドロ−ピラン−4−イル)−アミノ]プロピオン酸エチルエステル;3−[[4−(4−クロロフェノキシ)ベンゼンスルホニル]−(4−ヒドロキシカルバモイルテトラヒドロ−ピラン−4−イル)−アミノ]プロピオン酸;3−[[4−(4−クロロフェノキシ)ベンゼンスルホニル]−(4−ヒドロキシカルバモイルテトラヒドロ−ピラン−4−イル)−アミノ]プロピオン酸エチルエステル;3−[(4−ヒドロキシカルバモイルテトラヒドロピラン−4−イル)−(4−フェノキシベンゼンスルホニル)アミノ]−プロピオン酸;3−[(4−ヒドロキシカルバモイルテトラヒドロピラン−4−イル)−(4−フェノキシベンゼンスルホニル)アミノ]−プロピオン酸エチルエステル;3−[[4−(4−フルオロフェノキシ)ベンゼンスルホニル]−(4−ヒドロキシカルバモイルピペリジン−4−イル)−アミノ]プロピオン酸エチルエステル;3−[[4−(4−クロロフェノキシ)ベンゼンスルホニル]−(1−ヒドロキシカルバモイル−1−メチルエチル)アミノ]−プロピオン酸;3−[[4−(4−クロロフェノキシ)ベンゼンスルホニル]−(1−ヒドロキシカルバモイル−1−メチルエチル)アミノ]−プロピオン酸エチルエステル;3−[[4−(4−フルオロフェノキシ)ベンゼンスルホニル]−(1−ヒドロキシカルバモイルシクロヘキシル)アミノ]−プロピオン酸;3−[(1−ヒドロキシカルバモイルシクロペンチル)−(4−フェノキシベンゼンスルホニル)アミノ]プロピオン酸;3−[[4−(4−クロロフェノキシ)ベンゼンスルホニル]−(1−ヒドロキシカルバモイルシクロペンチル)アミノ]−プロピオン酸、及び薬剤学的に許容することのできるそれらの塩からなる群から選択した式(Ic)で表される化合物を投与することを含む。
【0030】また、本発明を利用する前記の方法は、式(I)で表される化合物のプロドラッグを投与することを含む、治療又は予防方法も包含する。遊離アミノ、アミド、ヒドロキシ、又はカルボン酸基を有する式(I)で表される化合物は、プロドラッグに変換することができる。プロドラッグとしては、アミノ酸残基、又はアミノ酸残基が2個以上(例えば、2、3、又は4個)のポリペプチド鎖が、ペプチド結合を介して式(I)で表される化合物の遊離アミノ基、ヒドロキシ基、又はカルボキシル基に共有結合した化合物が含まれる。前記アミノ酸残基としては、一般に3文字標記で表される20種類の天然アミノ酸が含まれ、そして4−ヒドロキシプロリン、ヒドロキシリシン、デモシン(demosine)、イソデモシン(isodemosine)、3−メチルヒスチジン、ノルバリン、β−アラニン、γ−アミノ酪酸、シトルリン、ホモシステイン、ホモセリン、オルニチン、及びメチオニンスルホンも含まれる。また、プロドラッグには、プロドラッグ側鎖のカルボニル炭素を介して、式(I)で表される化合物の前記置換基に共有結合したカーボネート、カルバメート、アミド、及びアルキルエステルである化合物も含まれる。また、プロドラッグとしては、式(I)で表される化合物中においてヒドロキサム酸及びカルボニル部分が一緒になって、例えば、式(Id):【化31】

[式中、X1、X2、及びYは、前記と同じ意味であり;そしてU及びVは、それぞれ独立して、カルボニル基、メチレン基、SO2基、又はSO3基であり、そしてbは、1〜3の整数であって、ここで、それぞれのメチレン基は、場合によりヒドロキシ基で置換されていることができる]で表される基を形成する場合の式(I)で表される化合物も含まれる。
【0031】前記の好ましい方法とは別に、更に好ましい本発明の態様は、式(Ib):【化32】

[式中、X1、X2、及びQは、前記と同じ意味である]で表される化合物を前記哺乳動物に投与することを含む、哺乳動物における末梢又は中枢神経系状態、疾患、又は障害の治療方法に用いることができる。
【0032】別の好ましい方法は、X1及びX2が、一緒になって、(C3−C6)シクロアルキル環、ベンゾ縮合(C3−C6)シクロアルキル環、又は式(J7):【化33】

〔式中、アステリスクが付されている炭素原子は、X1及びX2が結合する炭素原子であり、s及びtは、それぞれ独立して、1又は2であり;Wは、CF2基、イオウ原子、酸素原子、又はNR16基であり、そしてR16は、水素原子、(C1−C6)アルキル基、(C6−C10)アリール基、(C2−C9)ヘテロアリール基、(C6−C10)アリール(C1−C6)アルキル基、(C2−C9)ヘテロアリール(C1−C6)アルキル基、(C1−C6)アルキルスルホニル基、(C6−C10)アリールスルホニル基、又はアシル基である〕で表される基を形成する式(Ib)で表される化合物を投与することを含む。
【0033】別の好ましい方法は、X1及びX2が、一緒になって、(C3−C6)シクロアルキル環又はベンゾ縮合(C3−C6)シクロアルキル環を形成する式(Ib)で表される化合物を投与することを含む。別の好ましい方法は、Qが、(C6−C10)アリール基、(C6−C10)アリール(C6−C10)アリール基、(C6−C10)アリールオキシ(C6−C10)アリール基、(C6−C10)アリールオキシ(C2−C9)ヘテロアリール基、(C2−C9)ヘテロアリール基、(C2−C9)ヘテロアリール(C2−C9)ヘテロアリール基、(C6−C10)アリール(C2−C9)ヘテロアリール基、(C2−C9)ヘテロアリール(C6−C10)アリール基、又は(C2−C9)ヘテロアリールオキシ(C6−C10)アリール基である式(Ib)で表される化合物を投与することを含む。別の好ましい方法は、Qが、(C6−C10)アリールオキシ(C6−C10)アリール基である式(Ib)で表される化合物を投与することを含む。別の好ましい方法は、X1及びX2が、それぞれ独立して、(C1−C6)アルキル基である式(Ib)で表される化合物を投与することを含む。
【0034】別のより好ましい方法は、X1及びX2が、一緒になって、(C3−C6)シクロアルキル環、ベンゾ縮合(C3−C6)シクロアルキル環、又は式(J7):【化34】

〔式中、アステリスクが付されている炭素原子は、X1及びX2が結合する炭素原子であり、s及びtは、それぞれ独立して、1又は2であり、そしてQ9は、CF2基、イオウ原子、酸素原子、又はNR16基であり、ここで、R16は、水素原子、(C1−C6)アルキル基、(C6−C10)アリール基、(C2−C9)ヘテロアリール基、(C6−C10)アリール(C1−C6)アルキル基、(C2−C9)ヘテロアリール(C1−C6)アルキル基、(C1−C6)アルキルスルホニル基、(C6−C10)アリールスルホニル基、又はアシル基である〕で表される基を形成し、そしてQが、(C6−C10)アリール基、(C6−C10)アリール(C6−C10)アリール基、(C6−C10)アリールオキシ(C6−C10)アリール基、(C6−C10)アリールオキシ(C2−C9)ヘテロアリール基、(C2−C9)ヘテロアリール基、(C2−C9)ヘテロアリール(C2−C9)ヘテロアリール基、(C6−C10)アリール(C2−C9)ヘテロアリール基、(C2−C9)ヘテロアリール(C6−C10)アリール基、又は(C2−C9)ヘテロアリールオキシ(C6−C10)アリール基である式(Ib)で表される化合物を投与することを含む。
【0035】より好ましい方法は、X1及びX2が、一緒になって、(C3−C6)シクロアルキル環又はベンゾ縮合(C3−C6)シクロアルキル環を形成し、そしてQが、(C6−C10)アリール基、(C6−C10)アリール(C6−C10)アリール基、(C6−C10)アリールオキシ(C6−C10)アリール基、(C6−C10)アリールオキシ(C2−C9)ヘテロアリール基、(C2−C9)ヘテロアリール基、(C2−C9)ヘテロアリール(C2−C9)ヘテロアリール基、(C6−C10)アリール(C2−C9)ヘテロアリール基、(C2−C9)ヘテロアリール(C6−C10)アリール基、又は(C2−C9)ヘテロアリールオキシ(C6−C10)アリール基である式(Ib)で表される化合物を投与することを含む。
【0036】より好ましい方法は、X1及びX2が、それぞれ独立して、(C1−C6)アルキル基であり、そしてQが、(C6−C10)アリール基、(C6−C10)アリール(C6−C10)アリール基、(C6−C10)アリールオキシ(C6−C10)アリール基、(C6−C10)アリールオキシ(C2−C9)ヘテロアリール基、(C2−C9)ヘテロアリール基、(C2−C9)ヘテロアリール(C2−C9)ヘテロアリール基、(C6−C10)アリール(C2−C9)ヘテロアリール基、(C2−C9)ヘテロアリール(C6−C10)アリール基、又は(C2−C9)ヘテロアリールオキシ(C6−C10)アリール基である式(Ib)で表される化合物を投与することを含む。より好ましい方法は、X1及びX2が、それぞれ独立して、(C1−C6)アルキル基であり、そしてQが、(C6−C10)アリールオキシ(C6−C10)アリール基である式(Ib)で表される化合物を利用する。
【0037】前記方法とは別の、更なる別の好ましい方法は、nが1であり、そしてR1又はR2のいずれかが水素原子である前記式(Ia)で表される化合物を投与することを含む。別の好ましい方法は、Zがアルコキシ基であり、Qが4−メトキシフェニル基又は4−フェノキシフェニル基であり、そしてX1又はX2のいずれかが水素原子以外の基である式(Ia)で表される化合物を投与することを含む。より好ましい方法は、nが2であり、Qが4−メトキシフェニル基又は4−フェノキシフェニル基であり、R1及びR2が一緒になって、ピペラジニル基、(C1−C6)アルキルピペラジニル基、(C6−C10)アリールピペラジニル基、又は(C2−C9)ヘテロアリール(C1−C6)アルキルピペラジニル基を形成し、そしてX1又はX2のいずれかが水素原子以外の基であるか、X1及びX2の両方とも水素原子以外の基である式(Ia)で表される化合物を投与することを含む。より好ましい方法は、nが2であり、Qが4−メトキシフェニル基又は4−フェノキシフェニル基であり、R1が水素原子又は(C1−C6)アルキル基であり、R2が2−ピリジルメチル基、3−ピリジルメチル基、又は4−ピリジルメチル基であり、そしてX1又はX2のいずれかが水素原子以外の基であるか、X1及びX2の両方とも水素原子以外の基である式(Ia)で表される化合物を投与することを含む。より好ましい方法は、nが1であり、Qが4−メトキシフェニル基又は4−フェノキシフェニル基であり、R1が水素原子であり、R2が2−ピリジルメチル基、3−ピリジルメチル基、又は4−ピリジルメチル基であり、そしてX1又はX2のいずれかが水素原子以外の基であるか、X1及びX2の両方とも水素原子以外の基である式(Ia)で表される化合物を投与することを含む。より好ましい方法は、nが2であり、Qが4−メトキシフェニル基であり、R1が水素原子又は(C1−C6)アルキル基であり、R2がR3(C2−C6)アルキル基{ここで、R3は、モルホリノ基、チオモルホリノ基、ピペリジノ基、ピロリジノ基、(C1−C6)アシルピペラジノ基、(C1−C6)アルキルピペラジノ基、(C6−C10)アリールピペラジノ基、(C2−C9)ヘテロアリールピペラジノ基、(C6−C10)アリール(C1−C6)アルキルピペラジノ基、又は(C2−C9)ヘテロアリール(C1−C6)アルキルピペラジノ基である}であり、そしてX1又はX2のいずれかが水素原子以外の基であるか、X1及びX2の両方とも水素原子以外の基である式(Ia)で表される化合物を投与することを含む。より好ましい方法は、nが1であり、Qが4−メトキシフェニル基又は4−フェノキシフェニル基であり、R1が水素原子であり、R2がR3(C2−C6)アルキル基{ここで、R3は、モルホリノ基、チオモルホリノ基、ピペリジノ基、ピロリジノ基、(C1−C6)アシルピペラジノ基、(C1−C6)アルキルピペラジノ基、(C6−C10)アリールピペラジノ基、(C2−C9)ヘテロアリールピペラジノ基、(C6−C10)アリール(C1−C6)アルキルピペラジノ基、又は(C2−C9)ヘテロアリール(C1−C6)アルキルピペラジノ基である}であり、そしてX1又はX2のいずれかが水素原子以外の基であるか、X1及びX2の両方とも水素原子以外の基である式(Ia)で表される化合物を投与することを含む。
【0038】本明細書において、用語「アルキル」には、特に断らない限り、直鎖状、分枝鎖状、若しくは環状部分又はそれらの組合わせを有する一価の飽和炭化水素基が含まれる。本明細書において、用語「アルコキシ」には、O−アルキル基(ここで「アルキル」は、前記定義のとおりである)が含まれる。本明細書において、用語「アリール」には、特に断らない限り、芳香族炭化水素から水素原子1個を除去することにより誘導され、場合により、フッ素原子、塩素原子、ペルフルオロ(C1−C6)アルキル基(例えば、トリフルオロメチル基)、(C1−C6)アルコキシ基、(C6−C10)アリールオキシ基、ペルフルオロ(C1−C3)アルコキシ基(例えば、トリフルオロメトキシ基及びジフルオロメトキシ基)、及び(C1−C6)アルキル基からなる群から選択した置換基1〜3個で置換されていることがある有機基、例えばフェニル基又はナフチル基が含まれる。
【0039】本明細書において、用語「ヘテロアリール」には、特に断らない限り、芳香族複素環式化合物から水素原子1個を除去することにより誘導され、場合により、フッ素原子、塩素原子、トリフルオロメチル基、(C1−C6)アルコキシ基、(C6−C10)アリールオキシ基、トリフルオロメトキシ基、ジフルオロメトキシ基、及び(C1−C6)アルキル基からなる群から選択した置換基1〜2個で置換されていることのある有機基、例えばピリジル基、フリル基、ピロリル基、チエニル基、イソチアゾリル基、イミダゾリル基、ベンゾイミダゾリル基、テトラゾリル基、ピラジニル基、ピリミジル基、キノリル基、イソキノリル基、ベンゾフリル基、イソベンゾフリル基、ベンゾチエニル基、ピラゾリル基、インドリル基、イソインドリル基、プリニル基、カルバゾリル基、イソオキサゾリル基、チアゾリル基、オキサゾリル基、ベンゾチアゾリル基、又はベンゾオキサゾリル基が含まれる。好ましいヘテロアリール基としては、ピリジル基、フリル基、チエニル基、イソチアゾリル基、ピラジニル基、ピリミジル基、ピラゾリル基、イソオキサゾリル基、チアゾリル基、又はオキサゾリル基を挙げることができる。最も好ましいヘテロアリール基としては、ピリジル基、フリル基、又はチエニル基を挙げることができる。
【0040】本明細書において、用語「アシル」には、特に断らない限り、一般式RCO(式中、Rはアルキル基、アルコキシ基、アリール基、アリールアルキル基、又はアリールアルキルオキシ基であり、そして用語「アルキル」又は「アリール」は、前記定義のとおりである)で表される基が含まれる。本明細書において、用語「アシルオキシ」には、O−アシル基(ここで「アシル」は、前記定義のとおりである)が含まれる。
【0041】用語「治療する」は、疾患、障害、若しくは状態、又はそれらの症状1個以上の進行を、逆転、緩和、若しくは阻害するか、又は予防することを意味する。また、「治療」及び「治療的」は、治療(前記定義のとおり)する行為を意味する。「治療有効量」は、疾患、障害、若しくは状態、又はそれらの症状1個以上の進行を、逆転、緩和、若しくは阻害するのに充分な、本明細書に記載の発明を実施する上で用いられる任意の化合物の任意の量である。
【0042】本発明の方法は、不整中心を有し、従って種々のエナンチオマー形態で存在することがある式(I)で表される化合物を投与することも含む。本発明は、式(I)で表される化合物の全ての光学異性体、互変異性体、及び立体異性体、並びにそれらの混合物に関する。また、本発明は、式(I)で表される化合物の薬剤学的に許容することのできる酸付加塩を投与することを含む方法にも関する。本発明の前記塩基化合物の薬剤学的に許容することのできる酸付加塩を調製するのに用いることができる酸は、無毒の酸付加塩、すなわち薬剤学的に許容することのできるアニオンを含む塩、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、酸性リン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、酸性クエン酸塩、酒石酸塩、重酒石酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、糖酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、p−トルエンスルホン酸塩、及びパモエート〔すなわち、1,1’−メチレン−ビス−(2−ヒドロキシ−3−ナフトエート)〕塩を形成する酸である。
【0043】また、本発明は、式(I)で表される化合物の塩基付加塩を投与することを含む方法にも関する。本質的に酸性である式(I)で表される化合物の薬剤学的に許容することのできる塩基塩を調製するための試薬として使用することができる化学的塩基は、その化合物と無毒の塩基塩を形成する塩基である。そのような無毒の塩基塩としては、以下に限定されるものではないが、薬理学的に許容できるカチオン、例えばアルカリ金属カチオン(例えば、カリウム及びナトリウム)及びアルカリ土類金属カチオン(例えば、カルシウム及びマグネシウム)に由来する塩、アンモニウム又は水溶性アミン付加塩、例えばN−メチルグルカミン−(メグルミン)、並びに薬剤学的に許容することのできる有機アミンの低級アルカノールアンモニウム及び他の塩基塩を挙げることができる。
【0044】また、本発明は、実際は、原子1個以上が、天然に通常発見される原子量及び質量数と異なる原子量及び質量数を有する原子によって置換されていることを除けば式(I)に記載の化合物と同じである同位体標識化合物に関する治療方法にも関する。本発明に関する化合物中に含まれることのできる同位体としては、例えば、水素原子、炭素原子、窒素原子、酸素原子、リン原子、イオウ原子、フッ素原子、及び塩素原子の同位体、例えば、それぞれ、2H、3H、13C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18F、及び36Clを挙げることができる。前記同位体及び/又は別の原子の別の同位体を含有する本発明に関する化合物、そのプロドラッグ、及び前記化合物若しくは前記プロドラッグの薬剤学的に許容することのできる塩は、本発明の範囲内に含まれるものとする。本発明の或る同位体標識化合物〔例えば、放射性同位体(例えば、3H及び14C)を含むもの〕は、薬剤及び/又は基質組織分配アッセイにおいて有用である。トリチウム化(tritiated)(すなわち、3H)及び炭素−14(すなわち、14C)同位体が、調製及び検出が容易なので、特に好ましい。更に、より重い同位体、例えば、ジューテリウム(すなわち、2H)による置換は、代謝安定性がより大きくなるという或る治療的有利性(例えば、イン・ビボ半減期の増加、又は必要投与量の減少)を得ることができ、従って、いくらかの状況において好ましいことがある。
【0045】また、本発明は、末梢又は中枢神経系の疾患、状態、又は障害(ここで、前記疾患、状態、又は障害は、アルツハイマー病、発作/大脳虚血、頭部外傷、脊髄損傷、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症、ハンティングトン病、パーキンソン病、偏頭痛、脳のアミロイドアンギオパチー、エイズ、年齢−関連認識衰弱;軽度認識障害、及びプリオン疾患である)の治療用医薬組成物にも関する。
【0046】また、本発明は、治療有効量の式(I)で表される化合物又は薬剤学的に許容することのできるその塩、及び薬剤学的に許容することのできる担体を含む、哺乳動物(ヒトを含む)における疾患、障害、又は状態〔ここで、前記疾患、障害、又は状態は、関節炎(変形性関節症及び慢性関節リウマチを含む)、炎症性腸疾患、クーロン病、気腫、慢性閉塞性肺疾患、アルツハイマー病、臓器移植毒性、悪液質、アレルギー性反応、アレルギー性接触過敏症、癌、組織潰瘍化、再狭窄、歯周病、表皮水疱症、骨粗しょう症、人工的関節インプラントのゆるみ、アテローム性動脈硬化症(アテローム硬化プラーク断裂{atherosclerotic plaque rupture}を含む)、大動脈瘤(腹部大動脈瘤及び脳大動脈瘤を含む)、うっ血性心不全、心筋梗塞、発作、大脳虚血、頭部外傷、脊髄損傷、神経変性障害(急性及び慢性)、炎症性及び自己免疫障害、ハンティングトン病、パーキンソン病、偏頭痛、うつ病、末梢神経障害、痛み、脳のアミロイドアンギオパチー、ヌートロピック(nootropic)又は認識増強、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、眼脈管形成、、角膜損傷、黄プラーク変性、異常創傷治癒、やけど、糖尿病、腫瘍浸潤、腫瘍増殖、腫瘍転移、角膜瘢痕、強膜炎、エイズ、敗血症、敗血症性ショック、メタロプロテイナーゼ活性により特徴付けられる他の疾患、又は哺乳類レプロリシン活性により特徴付けられる他の疾患である〕の治療用医薬組成物にも関する。
【0047】また、本発明は、式(I)で表される化合物のプロドラッグを含む医薬組成物も含む。また、本発明は、マトリックスメタロプロテイナーゼを阻害すること、又は哺乳動物レプロリシンを阻害することによって治療又は予防することができる障害の治療又は予防方法であって、式(I)で表される化合物のプロドラッグを投与することを含む、前記方法も包含する。遊離アミノ、アミド、ヒドロキシ、又はカルボキシル基を有する式(I)で表される化合物は、プロドラッグに変換することができる。プロドラッグとしては、アミノ酸残基、又はアミノ酸残基が2個以上(例えば、2、3、又は4個)のポリペプチド鎖(前記アミノ酸残基は、ペプチド結合を介して共有結合をしている)が、式(I)で表される化合物の遊離アミノ基、ヒドロキシ基、又はカルボキシル基と結合した化合物が含まれる。前記アミノ酸残基としては、一般に3文字標記で表される20種類の天然アミノ酸が含まれ、そして4−ヒドロキシプロリン、ヒドロキシリシン、デモシン(demosine)、イソデモシン(isodemosine)、3−メチルヒスチジン、ノルバリン、β−アラニン、γ−アミノ酪酸、シトルリン、ホモシステイン、ホモセリン、オルニチン、及びメチオニンスルホンも含まれる。また、プロドラッグには、プロドラッグ側鎖のカルボニル炭素を介して、式(I)で表される化合物の前記置換基に共有結合したカーボネート、カルバメート、アミド、及びアルキルエステルである化合物も含まれる。
【0048】当業者であれば、本発明の方法が、多様な疾患の治療に有用であることを理解するであろう。また、当業者であれば、特定の疾患の治療に本発明による方法を使用する場合に、本発明の方法と、その疾患の治療に用いられる存在する種々の治療方法及び薬剤とを組み合わせることができることを理解するであろう。また、本発明は、式(I)で表される化合物、及び例えば、標準的非ステロイド抗炎症剤(NSAID)、例えばピロキシカム、ジクロフェナク(diclofenac)、プロピオン酸〔例えば、ナプロキセン、フルビプロフェン(flubiprofen)、フェノプロフェン、ケトプロフェン、及びイブプロフェン〕、フェナメート(例えば、メフェナム酸)、インドメタシン、スリンダク、アパゾン、及びピラゾロン(例えば、フェニルブタゾン);サリチレート(例えば、アスピリン);鎮痛剤及び関節内治療剤〔例えば、コルチコステロイド及びヒアルロン酸(例えば、ヒアルガン及びシンビクス)〕;免疫抑制剤〔例えば、シクロスポリン、インターフェロンなど(例えば、臓器移植治療におけるもの)〕;TNF−αインヒビター〔例えば、抗−TNFモノクローナル抗体、TNFレセプター免疫グロブリン{例えば、Enbrel(商標)}、低投与量メトトレキサート、レフンイミド(lefunimide)、ヒドロキシクロロキン、d−ペニシラミン、オーラノフィン、非経口金、経口金〕などを含む組合せ医薬組成物、又はそれを使用する組合せ治療にも関する。
【0049】また、本発明の方法は、式(I)で表される化合物、及び例えば、CNS剤、例えば抗うつ病剤〔例えば、セルトラリン、フルオキセチン、パロキセチン(paroxetine)など〕;抗−パーキンソン薬剤〔例えば、デプレニル、L−ドーパ、レクィップ(requip)、ミラテックスなど〕;MAOBインヒビター(例えば、セレジン、ラサギリンなど);COMPインヒビター〔例えば、トルカポン(tolcapone)(すなわち、Tasmar);A−2インヒビター;ドパミン再取込インヒビター;NMDAアンタゴニスト;ニコチンアゴニスト;ドパミンアゴニスト;神経酸化窒素シンターゼのインヒビター;抗−アルツハイマー薬剤;アセチルコリンエステラーゼインヒビター〔例えば、メトリホナート、ドネペジル(donepezil)(すなわち、Aricept)、エクセロン(Exelon){すなわち、ENA713又はリバスチクミン(rivastigmine)}など〕;テトラヒドロアミノアクリジン(すなわち、Tacrine、Cognex、又はTHA);COX−1又はCOX−2インヒビター〔例えば、セレコキシブ(すなわち、Celebrex)、ロフェコキシブ(すなわち、Vioxx)など〕;プロペントフィリン(propentofylline);抗発作薬剤;NR2B選択的アンタゴニスト;グリシン部位アンタゴニスト;好中球阻害因子(NIF)などを含む組合せ医薬組成物、又はそれを使用する組合せ治療にも関する。更に、本発明の方法は、式(I)で表される化合物、及び例えば、エストロゲン;選択的エストロゲンモジュレーター〔例えば、エストロゲン、ラロキシフェン、タモキシフェン、ドロロキシフェン(droloxifene)、ラソフォキシフェン(lasofoxifene)など〕を含む組合せ医薬組成物、又はそれを使用する組合せ治療にも関する。また、本発明の方法は、式(I)で表される化合物、及び例えば、Aβ1−40/1−42減少剤(例えば、アミロイド凝集インヒビター、セクレターゼインヒビターなど)を含む組合せ医薬組成物、又はそれを使用する組合せ治療にも関する。
【0050】更に、本発明の方法は、式(I)で表される化合物、及び例えば、骨粗しょう症インヒビター〔例えば、ドロロキシフェン又はフォソマックス(fosomax)〕及び免疫抑制剤〔例えば、FK−506及びラパマイシン(rapamycin)〕を含む組合せ医薬組成物、又はそれを使用する組合せ治療にも関する。また、本発明の方法は、式(I)で表される化合物、及び例えば、抗癌剤(例えば、エンドスタチン及びアンジオスタチン);細胞毒性薬剤〔例えば、アドリアマイシン、ダウノマイシン、シス−プラチナム(cis−platinum)、エトポシド、タキソール、タキソテレ(taxotere)、又はアルカロイド(例えば、ビンクリスチン)〕;抗代謝剤(例えば、メトトレキサート);心臓血管剤(例えば、カルシウムチャネル遮断剤);脂質低下剤〔例えば、スタチン(statin)〕、フィブレート(fibrate)、β−遮断剤、Aceインヒビター、アンジオテンシン−2受容体アンタゴニスト、又は血小板凝集インヒビターを含む組合せ医薬組成物、又はそれを使用する組合せ治療にも関する。また、本発明の方法は、式(I)で表される化合物を投与すること、及び別の治療、例えば、胎児移植手術治療、遺伝子治療などを含む組合せ治療にも関する。
【0051】
【発明の実施の形態】本発明の方法により使用されるマトリックスメタロプロテイナーゼインヒビター(MMP−2及びMMP−9選択的インヒビターを含む)は、当業者に周知の方法に従って調製することができる。具体的に、本発明の方法において使用するα−スルホニルアミノヒドロキサム酸マトリックスメタロプロテイナーゼインヒビターが、PCT国際公開公報WO96/27583(公開日:1996年3月7日;1995年3月8日に米国特許出願第08/401,049号として出願);PCT国際公開公報WO98/33768(公開日:1998年8月6日;1998年1月12日に米国特許出願第09/355,163号として出願);及びPCT国際公開公報WO99/07675(公開日:1999年2月18日;1997年8月8日に米国特許出願第60/055,207号として出願)に記載されている。これらの米国特許出願の内容を参照されたい。本発明の式(I)で表される化合物及びそのプロドラッグの同位体で標識した化合物は、一般的に、同位体で標識されていない試薬を、容易に入手できる同位体標識試薬に置き換えることによって、前記参照出願の反応工程式、及び/又は実施例及び調製例に開示されている手順を実施することによって調製する。
【0052】広範な活性を有する別のマトリックスメタロプロテイナーゼ及びそれらの調製方法に特に関する以下に記載の更なる米国特許出願も、参照とされたい:米国特許出願第09/154,969号明細書(1998年9月17日出願;これは、非選択的環状アリールスルホンアミノヒドロキサム酸に言及している);米国特許出願第08/855,023号明細書(1997年5月13日出願;これは、MMPインヒビターとしての環状イミドに言及している);米国特許出願第08/881,092号明細書(1997年7月9日出願;これは、MMPインヒビターとして有用な環状スルホンヒドロキサム酸に言及している);米国特許出願第09/242,504号明細書(1997年7月25日出願;これは、アリールスルホンアミノヒドロキサム酸に言及している);米国特許出願第08/892,417号明細書(1997年7月14日出願;これは、MMPインヒビターとして有用なホスファネートに言及している);米国特許出願第09/125,055号明細書(1998年1月16日出願;これは、MMPインヒビター中で有用な環状アリールスルホンアミノヒドロキサム酸に言及している);米国特許出願第09/341,226号明細書(1998年1月27日出願;これは、MMPインヒビターとして有用なN−ヒドロキシ−β−スルホニルプロピオンアミドに言及している);米国特許出願第09/331,275号明細書(1997年12月18日出願;これは、有用なMMPインヒビターとしての環状スルホン類に言及している);米国特許出願第09/233,883号明細書(1999年1月20日出願);米国特許出願第09/216,402号明細書(1998年12月18日出願);米国特許出願第09/130,922号明細書(1998年8月6日出願);米国特許出願第09/290,022号明細書(1999年4月9日出願);米国特許出願第09/287,930号明細書(1999年4月7日出願);及び米国特許出願第09/287,508号明細書(1999年4月7日出願)。
【0053】本明細書の参照となる、マトリックスメタロプロテイナーゼインヒビター化合物に関する更なる出願は、以下の通りである:国際特許出願PCT/EP98/08565(1998年12月23日出願);及び国際特許出願PCT/EP98/06640(1998年10月9日出願)。マトリックスメタロプロテイナーゼインヒビター又はそれらの薬剤学的に許容することのできる塩(以下において、「本発明で用いるインヒビター」とも称する)がマトリックスメタロプロテイナーゼを阻害する能力、及び末梢及び中枢神経系の疾患の治療に対するそれらの有効性は、以下のイン・ビトロアッセイ試験によって示される。
【0054】サイトカイン刺激されたヒト星状細胞における遺伝子調節の研究において、内因性MMPインヒビターの1種であるTIMP−1(メタロプロテイナーゼ1の組織インヒビター:Tissue Inhibitor of Metalloproteinase 1)の過剰発現が検出されている。AD及び年齢一致対照脳中で、TIMP−1、MMP−2、及びMMP−9の発現増加が観察されている。TIMP−1、MMP−2、及びMMP−9によって阻害されることが知られている前記MMP2種の発現増加を示す(表1を参照されたい)。AD変性によって大きく影響されるので、分析用に海馬及び上前頭回(SFG)からの脳組織を選択し;疾患の進行によって比較的影響を受けないので、小脳を研究した。MMP−2、MMP−9、及びTIMP−1の発現が、海馬及びSFG中でいずれも増加していることが決定された。また、MMP−2及びMMP−9は、小脳においてもアップ−レギュレートされているが、おそらく、その程度は大きくない。
【0055】
【表1】

【0056】
【生物学的アッセイ】マトリックスメタロプロテイナーゼインヒビターの確認に、以下のアッセイを用いることができる。
【0057】
【ヒトコラゲナーゼ(MMP−1)の阻害】ヒト組換えコラゲナーゼをトリプシンにより(トリプシン10μg/コラゲナーゼ100μgの割合で用いる)活性化する。前記トリプシン及びコラゲナーゼを、室温で10分間インキュベートし、次に、5倍過剰量(50μg/10μgトリプシン)の大豆トリプシンインヒビターを添加する。インヒビターの10mM原液を、ジメチルスルホキシド中で製造し、次いで以下の手順を用いて希釈する:10mM→120μM→12μM→1.2μM→0.12μM次に、各濃度液(25μL)を、96ウェルマイクロフルオア(microfluor)プレートの適切なウェルにそれぞれ3カ所ずつ添加する。インヒビターの最終濃度は、酵素及び基質の添加の後に、1:4の希釈度となろう。陽性対照(酵素剤,インヒビターなし)をウェルD1−D6に設定し、そしてブランク(酵素なし;インヒビターなし)をウェルD7−D12に設定する。
【0058】コラゲナーゼを240ng/mLに希釈し、そして次に、25μLをマイクロフルオアプレートの適切なウェルに添加する。アッセイにおけるコラゲナーゼの最終濃度は、60ng/mLである。基質(DNP−Pro−Cha−Gly−Cys(Me)−His−Ala−Lys(NMA)−NH2)を、ジメチルスルホキシド中の5mM原液として製造し、そして次に、アッセイ緩衝液により20μMに希釈する。マイクロフルオアプレートのウェル当たり基質50μLを添加して最終濃度10μMを得ることにより、前記アッセイを開始する。時間0で、螢光読取り(励起:360nM,発光:460nm)を実施し、そして次に、20分間隔で実施した。このアッセイは、3時間の典型的アッセイ時間で、室温で実施する。
【0059】次に、螢光対時間を、ブランク、及びコラーゲン含有サンプルの両者に関してプロットする(3カ所の測定からのデータを平均する)。良好なシグナルを提供する時点(ブランク)、及び曲線の直線部分上に存在する時点(通常、120分頃)を選択し、IC50値を測定する。ゼロ時点を、個々の濃度における個々の化合物についてのブランクとして使用し、そしてそれらの値を、120分時のデータから減算する。データを、インヒビター濃度対%対照〔(インヒビターの螢光/コラーゲン単独の螢光)×100〕としてプロットする。対照の50%であるシグナルが得られるインヒビターの濃度から、IC50値を測定する。IC50値が0.03μMより小と報告された場合には、そのインヒビターを、0.03μM、0.003μM、0.0003μM、及び0.00003μMの濃度でアッセイする。
【0060】
【ゼラチナーゼ(MMP−2)の阻害】ヒトコラゲナーゼ(MMP−1)の阻害と同じ条件下で、MCA−Pro−Leu−Gly−Leu−Dpa−Ala−Arg−NH2基質(10μM)を使用して、ゼラチナーゼ活性の阻害をアッセイする。72kDゼラチナーゼを、1mM−APMA(酢酸p−アミノフェニル水銀)により、4℃で16〜18時間活性化し、そして希釈してアッセイの最終濃度25ng/mLとする。ヒトコラゲナーゼ(MMP−1)の阻害用のとおりにインヒビターを希釈して、アッセイにおける最終濃度30μM、3μM、0.3μM、及び0.03μMを得る。各濃度について、三回反復して実施する。
【0061】時間0、次いで15分間隔で3時間、蛍光読取り(励起:320nm,発光:390)を実施する。ヒトコラゲナーゼ(MMP−1)阻害の場合と同様にして、IC50値を決定する。IC50値が0.03μMより小であると報告された場合には、最終濃度0.03μM、0.003μM、0.0003μM、及び0.00003μMでインヒビターをアッセイする。
【0062】
【ストロメリシン活性(MMP−3)の阻害】ヒトコラゲナーゼ(MMP−1)の阻害と同様の条件下で、Mca−Arg−Pro−Lys−Pro−Val−Glu−Nva−Trp−Arg−Lys(Dnp)−NH2(3μM)を使用して、ストロメリシン活性の阻害をアッセイする。ヒトストロメリシンを、2mM−APMA(酢酸p−アミノフェニル水銀)により、37℃で20〜24時間活性化し、そして希釈してアッセイの最終濃度50ng/mLとする。ヒトコラゲナーゼ(MMP−1)の阻害用のとおりにインヒビターを希釈して、アッセイにおける最終濃度30μM、3μM、0.3μM、及び0.03μMを得る。各濃度について、三回反復して実施する。
【0063】時間0、次いで15分間隔で3時間、蛍光読取り(励起:320nm,発光:390)を実施する。ヒトコラゲナーゼ(MMP−1)阻害の場合と同様にして、IC50値を決定する。IC50値が0.03μMより小であると報告された場合には、最終濃度0.03μM、0.003μM、0.0003μM、及び0.00003μMでインヒビターをアッセイする。
【0064】
【ゼラチナーゼ活性(MMP−9)の阻害】ヒトコラゲナーゼ(MMP−1)の阻害と同様の条件下で、MCA−Pro−Leu−Gly−Leu−Dpa−Ala−Arg−NH2基質(10μM)を使用して、ゼラチナーゼ活性の阻害をアッセイする。92kDゼラチナーゼを、1.5mM−APMA(酢酸p−アミノフェニル水銀)により、37℃で2時間活性化し、そして希釈してアッセイの最終濃度25ng/mLとする。ヒトコラゲナーゼ(MMP−1)の阻害用のとおりにインヒビターを希釈して、アッセイにおける最終濃度30μM、3μM、0.3μM、及び0.03μMを得る。各濃度について、三回反復して実施する。
【0065】時間0、次いで15分間隔で3時間、蛍光読取り(励起:320nm,発光:390)を実施する。ヒトコラゲナーゼ(MMP−1)阻害の場合と同様にして、IC50値を決定する。IC50値が0.03μMより小であると報告された場合には、最終濃度0.03μM、0.003μM、0.0003μM、及び0.00003μMでインヒビターをアッセイする。
【0066】
【MMP−13の阻害】ヒト組換えMMP−13を、2mM−APMA(酢酸p−アミノフェニル水銀)で37℃において1.5時間活性化し、アッセイ緩衝液(50mMトリス、pH7.5、200mM塩化ナトリウム、5mM塩化カルシウム、20μM塩化亜鉛、0.02%Brij)にて240μg/mLに希釈する。希釈した酵素25μLを96ウェルのマイクロフルオアプレートの各ウェルに添加する。次いで、インヒビター及び基質を添加することにより、この酵素を、アッセイにおいて1:4の比で希釈して、アッセイにおける最終濃度60μg/mLとする。
【0067】インヒビターの10mM原液をジメチルスルホキシド中に調製し、次いで、ヒトコラゲナーゼ(MMP−1)の阻害に対するインヒビター希釈手順により、アッセイ緩衝液によって希釈する。すなわち、各濃度25μLについてマイクロフルオアプレートに三回反復して添加する。アッセイにおける最終濃度は30μM、3μM、0.3μM、及び0.03μMである。
【0068】ヒトコラゲナーゼ(MMP−1)の阻害の場合と同様に基質(Dnp−Pro−Cha−Gly−Cys(Me)−His−Ala−Lys(NMA)−NH2)を調製し、そして50μLを各ウェルに添加して、アッセイ最終濃度10μMにする。時間0、及び5分毎に1時間にわたり、蛍光読取り(励起:360nM,発光:450)を実施する。
【0069】陽性対照はインヒビターを含有せずに酵素及び基質からなり、ブランクは基質のみからなる。ヒトコラゲナーゼ(MMP−1)阻害の場合と同様にして、IC50値を決定する。IC50値が0.03μMより小であると報告された場合には、最終濃度0.03μM、0.003μM、0.0003μM、及び0.00003μMでインヒビターをアッセイする。
【0070】
【コラーゲンフィルムMMP−13アッセイ】ラットI型コラーゲンを14C無水酢酸〔T.E.Cawston及びA.J.Barrett,Anal.Biochem.,99,340−345(1979)〕で放射性同位体標識し、そして放射性同位体標識したコラーゲンフィルムを含有する96ウェルプレートを調製するのに用いる〔Barbara Johnson−Wint,Anal.Biochem.,104,175−181(1980)〕。コラゲナーゼを含有する溶液をウェルに添加すると、酵素は不溶性コラーゲンを開裂し、コラーゲンはほどけて、それにより可溶化する。コラーゲンの活性は、可溶化したコラーゲンの量に正比例し、標準的なシンチレーションカウンターで測定される上清中に放出された放射能の割合により測定される。従って、コラゲナーゼインヒビターは、インヒビターを含有しない対照と比べて、放出される放射能計数を低下させる化合物である。このアッセイの一つの具体的態様を、以下に詳述する。
【0071】基質としてコラーゲンを用いてMMP−13対MMP−1についての化合物の選択性を測定するために、以下の手順を用いる。組換えヒトプロMMP−13又はプロMMP−1を前記に概略を示した手順に従って活性化する。活性化したMMP−13又はMMP−1を、緩衝液(50mMトリス、pH7.5、150mM−NaCl、10mM−CaCl2、1μM−ZnCl2、0.05%Brij−35、0.02%アジ化ナトリウム)を用いて0.6μg/mLに希釈する。ジメチルスルホキシド中の試験化合物(10mM)の原液を調製する。前記トリス緩衝液により試験化合物の希釈を行い、0.2、2.0、20、200、2000、及び20000nMとする。
【0072】適当な薬剤希釈液100μL及び希釈酵素液100μLを、14C−コラーゲンで標識したコラーゲンフィルムを含有する96ウェルプレートのウェル中にピペットで注入する。酵素の最終濃度は0.3μg/mLであり、一方、薬剤の最終濃度は0.1、1.0、10、100、1000nMである。薬剤の各濃度及び対照は三回反復して分析する。対照の三回反復は、酵素を含まない条件についても、いずれの化合物も含まない酵素についても実施する。
【0073】プレートを、入手可能なコラーゲンの約30〜50%が可溶化される時間(種々の時点における追加の対照ウェルを計数することによって決定される)にわたって、37℃でインキュベートする。大部分の場合、約9時間のインキュベーションが必要である。アッセイが十分に進行したら、各ウェルから上清を取り出し、シンチレーションカウンターで計数する。バックグラウンドの計数値(酵素を含まないウェルの計数値により測定する)を各サンプルから減算し、そして酵素のみでインヒビターを含まないウェルに関して放出%を計算する。各点に対する三回の値を平均し、薬剤濃度に対する放出%としてデータをグラフ化する。IC50値は、放射性同位体で標識されたコラーゲンの50%阻害が得られる点から決定する。
【0074】軟骨条件培地(cartilage conditioned medium)中における活性コラゲナーゼの同一性を決定するために、基質としてのコラーゲン、コラゲナーゼ活性を含有する軟骨条件培地、及び種々の選択性を持ったインヒビターを用いてアッセイを行った。コラーゲン分解が発生していた時間にわたり軟骨条件培地を集めたので、これがコラーゲン分解の原因となるコラゲナーゼの代表である。組換えMMP−13又は組換えMMP−1を用いる代わりに軟骨条件培地が酵素源となる以外は、前記に概略したとおりにアッセイを実施した。
【0075】
【ウシ鼻軟骨由来のIL−1誘発軟骨コラーゲン分解】このアッセイは、IL−1誘発プロテオグリカン分解又はIL−1誘発コラーゲン分解のいずれかを阻害する種々の化合物の効力を試験するために通常用いられるウシ鼻軟骨外植片を用いるものである。ウシ鼻軟骨は、関節軟骨(すなわち、主要なII型コラーゲン及びアグリカンであるマトリックスによって囲まれた軟骨細胞)にきわめて類似した組織である。この組織を用いるのは、この組織が(1)関節軟骨にきわめて類似していること、(2)容易に入手できること、(3)比較的に均質であること、及び(4)IL−1刺激後予測可能な反応速度で分解することによる。このアッセイの2つの変法を用いて、化合物をアッセイした。どちらの変法も同様なデータを与える。前記の2つの変法を以下に記載する。
【0076】
【変法1】
【0077】ウシ鼻軟骨の栓子(約2mm直径x1.5mm長)3個を、24ウェル組織培養プレートの各ウェル内に置く。次いで、血清を含まない培地1mLを各ウェルに添加する。化合物は、DMSO中の10mM原液として調製し、次いで血清を含まない培地によって、最終濃度、例えば、50、500、及び5000nMに適当に希釈する。各濃度について、三回反復してアッセイする。
【0078】ヒト組換えIL−1α(5ng/mL)(IL−1)を、三回反復用の対照ウェル及び薬剤を含有する各ウェルに添加する。薬剤及びIL−1のいずれも添加しない三回反復用対照ウェルも用意する。培地を取り出し、IL−1及び適切な薬剤濃度を含有する新鮮な培地を、6日、12日、18日、及び24日目に、又は必要により3〜4日毎に添加する。各時点で取り出した培地は、後の分析用に−20℃で保存する。IL−1のみのウェル中の軟骨がほとんど完全に再吸収された時点(約21日)で実験を終了する。培地を取り出し保存する。各時点の各ウェルからのアリコート(100μL)をプールし、パパインで消化し、次いで、ヒドロキシプロリン含有量について分析する。バックグランドのヒドロキシプロリン(IL−1及び薬剤を含まないウェルの平均値)を各データの値から減算し、そして三回の各試験についての平均値を計算する。次いで、データをIL−1単独の平均値の%として表示し、そしてプロットする。このプロットからIC50を決定する。
【0079】
【変法2】実験機構は、12日まで、変法1において概略した機構と同じである。12日目に、各ウェルから調節培地を取り出し、そして凍結する。次いで、トリプシン0.5μg/mLを含有するリン酸塩緩衝食塩水(PBS)1mLを各ウェルに添加し、そして37℃でさらに48時間インキュベーションを続ける。48時間のトリプシン中でのインキュベーション後に、PBS溶液を取り出す。PBS/トリプシン溶液及び前の2回の時点(6日目及び12日目)のアリコート(50μL)をプールし、加水分解してヒドロキシプロリン含量を測定する。バックグランドのヒドロキシプロリン(IL−1及び薬剤を含まないウェルの平均値)を各データの値から減算し、そして三回の各試験についての平均値を計算する。次いで、データをIL−1単独の平均値の%として表示し、そしてプロットする。IC50をこのプロットから決定する。この変法において、実験にかかる時間はかなり短縮される。IL−1刺激の12日後における48時間のトリプシン添加により、コラゲナーゼ活性によって損傷を受けていたが軟骨マトリックッスからはまだ放出されていない任意のII型コラーゲンが放出されるであろう。IL−1刺激がない場合、トリプシン処理は、軟骨外植片におけるコラーゲン分解の低いバックグランド量のみを生じる。
【0080】
【ヒト92kDゼラチナーゼ(MMP−9)の阻害】ヒトコラゲナーゼ(MMP−1)の阻害に関する前記と同様の条件下で、Mca−Pro−Leu−Gly−Leu−Dpa−Ala−Arg−NH2基質(10μM)を使用して、92kDゼラチナーゼ(MMP−9)活性の阻害をアッセイする。ヒト組換え92kDゼラチナーゼ(MMP−9、ゼラチナーゼB)を、(新たに調製した、0.2NのNaOH中100mM原液からの)1mM酢酸p−アミノフェニル水銀により、37℃で2時間活性化する。インヒビターの10mMジメチルスルホキシド原液を、アッセイ緩衝液〔50mMトリス、pH7.5、200mM−NaCl、5mM−CaCl2、20μM−ZnCl2、0.02%Brij−35(体積/体積)〕中に、順次、以下の手順:10mM→120μM→12μM→1.2μM→0.12μMを用いて希釈する。
【0081】必要により、同じ手順に従って、更に希釈を実施する。各化合物について4つのインヒビター濃度の最小を、各アッセイで実施する。次いで、各濃度25μLを、黒色96ウェルU底マイクロフルオアプレートのウェルに三回反復して添加する。最終アッセイ体積が100μLである場合、インヒビターの最終濃度は、さらなる1:4希釈(すなわち、30μM→3μM→0.3μM→0.03μMなど)の結果である。ブランク(酵素を含まず、インヒビターを含まない)及び陽性の酵素対照(酵素を含むが、インヒビターを含まない)も三回反復用を調製する。活性化された酵素をアッセイ緩衝液にて100ng/mLに希釈し、ウェル当たり25μLをマイクロプレートの適切なウェルに添加する。このアッセイにおける最終酵素濃度は25ng/mL(0.27nM)である。
【0082】基質(Mca−Pro−Leu−Gly−Leu−Dpa−Ala−Arg−NH2)の5mMのジメチルスルホキシド原液を、アッセイ緩衝液にて20μMに希釈する。アッセイは、10μM基質の最終アッセイ濃度を生じる希釈基質50μLの添加により開始する。ゼロ時間における蛍光読取り(励起:320;発光:390)を直ちに実施し、そして続く読取りを、90単位で獲得するPerSeptive Biosystems CytoFluor Multi−Well Plate Readerを用いて、室温で、15分ごとに実施する。
【0083】酵素及びブランクの蛍光の平均値を、時間に対してプロットする。この曲線の直線部分上の初期時点を、IC50測定用に選択する。各希釈における各化合物についてのゼロ時点を、後の時点から減算し、次いでそのデータを酵素対照の%(〔(インヒビターの蛍光/陽性酵素対照の蛍光)×100〕として表わす。データを、酵素対照の%に対するインヒビター濃度としてプロットする。IC50値は、陽性の酵素対照の50%であるシグナルを与えるインヒビターの濃度として定義する。
【0084】
【アグリカナーゼ(aggrecanase)アッセイ】関節の連結軟骨由来のブタ一次軟骨細胞を、トリプシン及びコラゲナーゼによって連続的に消化し、続いてコラゲナーゼで一晩消化することによって単離し、そしてI型コラーゲンをコートしたプレート中の5μCi/mLの35S(1000Ci/mmol)イオウを有する48ウェルプレートのウェル毎に、細胞2x105個で平板培養する。細胞は、5%CO2雰囲気下で、37℃で(約1週間)放置され、それらのプロテオグリカンマトリックス中に標識を取り込む。アッセイを開始する前の晩に、軟骨細胞の単層をDMEM/1%PSF/Gで2回洗浄し、次いで、新鮮なDMEM/1%FBS中で一晩放置してインキュベーションを行う。翌朝、軟骨細胞をDMEM/1%PSF/Gで一回洗浄する。最終洗浄物をインキュベーター内のプレート上に置いたまま放置し、その間に希釈を行う。培地及び希釈は、以下の表2に記載の通りに行うことができる。
【0085】
【表2】

【0086】プレートを標識し、そしてそのプレートの内部の24ウェルのみを使用する。プレートの一つで、数個のカラムを、IL−1(薬剤なし)及び対照(IL−1なし、薬剤なし)とする。これらの対照カラムは、定期的に計数して35S−プロテオグリカン放出を監視する。対照及びIL−1培地をウェル(450μL)に添加し、引き続いて化合物を添加(50μL)してアッセイを開始する。プレートは5%CO2雰囲気下、37℃でインキュベートする。
【0087】培地サンプルの液体シンチレーションカウンティング(LSC)による評価で40〜50%の放出において(IL−1培地からのCPMが対照培地の4〜5倍のとき)、アッセイを終了する(9〜12時間)。培地を全てのウェルから取り出し、そしてシンチレーション管内に入れる。シンチレートを添加し、放射能計数(LSC)を得る。細胞層を可溶化するために、パパイン消化緩衝液(0.2Mトリス、pH7.0、5mM−EDTA、5mM−DTT、及び1mg/mLパパイン)500μLを各ウェルに添加する。消化溶液を有するプレートを、60℃で一晩インキュベートする。翌日、プレートから細胞層を取り出し、そしてシンチレーション管内に入れる。次いで、シンチレートを添加し、そしてサンプルを計数する(LSC)。各ウェルに存在する合計計数から放出された計数の%を決定する。各ウェルの値から対照バックグランドの値を減算することによって、三回の試験の平均値を得る。化合物阻害の%は、0%阻害(総計数100%)としてIL−1サンプルを基準にする。
【0088】
【可溶性TNF生成の阻害】前記化合物又は薬剤学的に許容することのできるその塩が、TNFの細胞生成/放出を阻害する能力、そして従って、TNFの無調節化に関する疾患の治療に有効性を示す能力を、以下のイン・ビトロアッセイにより示す。
【0089】
【組換えTNF−α変換酵素活性の評価方法】《組換えTACEの調製》TACEのシグナル配列、プロドメイン、及び触媒ドメインをコードするDNAフラグメント(アミノ酸1〜473)を、鋳型としてヒト肺cDNAライブラリーを用いてポリメラーゼ鎖反応により増幅した。増幅されたフラグメントを、pFast Bacベクター中にクローン化した。挿入物のDNA配列を、両鎖について確かめた。E.coli DH10Bac中のpFast Bacを用いて調製されたバクミド(BACMID)を、SF9昆虫細胞中にトランスフェクトした。ウイルス粒子を、P1、P2、P3段階に増幅した。P3ウイルスを、Sf9及びハイ・ファイブ(High Five)昆虫細胞中に感染させ、そして27℃で48時間増殖させた。培地を収集し、そしてアッセイ及びさらなる精製に使用した。
【0090】
【螢光消光基質の調製】モデルペプチドTNF−α基質(LY−ロイシン−アラニン−グルタミン−アラニン−バリン−アルギニン−セリン−セリン−リシン(CMTR)−アルギニン〔LY=ルシファー(Lucifer)イエロー;CTMR=5−カルボキシテトラメチルロダミン(Rhodamine)〕を調製し、そして濃度を、Geoghegan,KF,"Improved method for converting an unmodified peptide to an energy−transfer substrate for a proteinase,"Bioconjugate Chem.7,385−391(1995)の方法に従って、560nm(E560;60,000M−1CM−1)での吸光度により評価する。このペプチドは、TACEによりインビボで切断されるプロ−TNF上に切断部位を包含する。
【0091】
【酵素反応】96ウェルプレート(Dynatech)において実施される反応は、緩衝溶液〔Hepes−HCl(25mM,pH7.5)及びZnCl2(20μM)〕70μL、100μM螢光消光基質10μL、試験化合物のDMSO(5%)溶液10μL、及びγ−TACE酵素(合計体積100μLで、60分で50%の切断を引き起こすであろう量)を含む。アラニンとバリンとの間のアミド結合における酵素切断の特異性を、HPLC及び質量分析法により確かめる。切断の初期速度を、530nm(409nmで励起)における螢光の上昇速度を30分間にわたって測定することによって監視する。この実験は、(1)基質のバックグラウンド螢光について;(2)完全に切断された基質の螢光について;及び(3)試験化合物を含む溶液からの螢光の消光又は増強について制御した。
【0092】データは以下のとおりに分析した。試験化合物を含まない「対照」反応からの速度を平均して、100%の値を確立した。試験化合物の存在下での反応速度を、化合物の不在下での反応速度と比較し、そして「試験化合物を含まない対照の%」として表にした。結果は、「対照の%」対化合物濃度の対数としてプロットし、そして半−最大点又はIC50値を決定した。前記アッセイに関するIC50は、TACEのTNF−αタンパク質分解活性の阻害の測定である。本明細書において、TNF−αがTACEへ結合することの遮断は、米国特許第5,830,742号明細書(1998年11月3日発行)に記載のとおりの意味である。
【0093】
【単球アッセイ】ヒト単核細胞を、一段階Ficoll−hypaque分離技法を用いて、抗凝集ヒト血液から単離した。(2)単核細胞を、二価のカチオンを有するハンクス平衡塩類溶液(HBSS)により3回洗浄し、そして1%BSAを含むHBSS中に2×106/mLの密度で再懸濁した。Abbott Cell Dyn3500分析機を用いて測定された示差計数は、単球がそれらの調製物において合計細胞の17〜24%の範囲であることを示した。
【0094】前記の細胞懸濁液180m(μL)を、平底96ウェルプレート(Costar)中にアリコートした。化合物及びLPS(最終濃度:100ng/mL)を添加することにより、最終体積を200μLとした。全ての条件を、三回反復して実施した。湿潤CO2インキュベーター中で、37℃で4時間インキュベーションした後に、プレートを取り出し、そして遠心分離し(約250×gで10分間)、そして上清液を除き、そしてR&D ELISAキットを用いてTNF−αについてアッセイした。
【0095】本発明の方法で確認することができる好ましい化合物、より好ましくは式(I)で表される化合物の群としては、MMP−2及びMMP−9に対して有効な活性を有する(IC50が、好ましくは500nM未満、より好ましくは100nM未満、最も好ましくは50nM未満である)インヒビターを挙げることができ、ここで、前記のMMP−2及びMMP−9阻害活性は、MMP−2及びMMP−9に選択的な活性であることが好ましい。式(I)で表される化合物は、MMP−2及びMMP−9に対する驚くべき選択的活性を有する。具体的には、式(I)で表される化合物は、MMP−2及びMMP−9のいずれか又は両方に対して500nM未満のIC50値を有する。
【0096】末梢又は中枢神経系の障害、状態、又は疾患を治療用するために、本発明の治療方法に従って哺乳動物(ヒトを含む)に投与するには、経口、非経口(例えば、静脈内、筋肉内、又は皮下)、頬、肛門、及び局所を含む、慣用的な種々の経路を用いることができる。一般的に、本発明の化合物(以下において、活性化合物とも称する)を、1日当たり約0.1〜25mg/kg(治療される対象の体重)、好ましくは約0.3〜5mg/kgの投与量で投与する。前記活性化合物を、経口又は非経口投与することが好ましいであろう。しかしながら、治療される対象の状態に応じて、必然的に、投与量におけるある程度の変化が発生するであろう。いずれにしても、投与に責任がある者は、個々の対象に適切な投与量を決定するであろう。
【0097】本発明の化合物は、広範で多様な種々の投与剤形で投与することができ、一般的に、本発明の治療有効化合物は、前記投与量形態中に、約5.0重量%〜約70重量%の範囲の濃度レベルで存在する。
【0098】経口投与に、種々の賦形剤(例えば、微晶性セルロース、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム、リン酸二カルシウム、及びグリシン)を含む錠剤を、種々の崩壊剤〔例えば、デンプン(好ましくはコーン、ポテト、又はタピオカのデンプン)、アルギン酸、及びある種のコンプレックスシリケート〕、並びに顆粒化結合剤(例えば、ポリビニルピロリドン、スクロース、ゼラチン、及びアラビアゴム)と共に使用することができる。更に、潤滑剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム、及びタルクが錠剤化の目的に、しばしば非常に有用である。同様なタイプの固体組成物も、ゼラチンカプセル中の充填剤として用いることができる。これに関する好ましい材料としては、乳糖及び高分子量ポリエチレングリコールも含まれる。経口投与用に水性懸濁剤及び/又はエリキシルが望ましい場合には、活性成分を、種々の甘味料又は香味料、着色剤又は染料、並びに所望により乳化剤及び/又は懸濁化剤、及び希釈剤(例えば、水、エタノール、プロピレングリコール、グリセリン、及びそれらの種々の組み合わせ)と組み合わせることができる。動物の場合には、それらを、5〜5000ppm、好ましくは25〜500ppmの濃度で動物飼料又は飲み水中に含ませることが有利である。
【0099】本発明による非経口投与(筋肉内、腹腔内、皮下、及び静脈内用途)のためには、通常、活性成分の滅菌注射液を調製する。ゴマ油若しくはピーナッツ油中、又は水性プロピレングリコール中の本発明の治療化合物の溶液も使用することができる。前記水溶液は、必要により適当に調整及び緩衝化(好ましくは8より高いpH)することが好ましく、そして液体希釈剤は最初に等張にする。これらの水溶液は、静脈注射の目的に適している。油性溶液は、関節内、筋肉内、及び皮下注射の目的に適している。滅菌条件下におけるこれらの溶液の調製は、当業者に周知の標準的製剤技術によって容易に行うことができる。動物の場合には、化合物を、単独又は3回以下の分割投与量で与える約0.1〜50mg/kg/日、有利には0.2〜10mg/kg/日の投与量レベルで、筋肉内又は皮下投与することができる。
【0100】また、本発明の方法用に、本明細書に開示されている活性化合物を、直腸用組成物、例えば、坐剤又は停留浣腸剤(例えば、従来の坐剤基剤、例えば、ココアバター又は他のグリセリドを含むもの)に製剤化することもできる。鼻腔内投与又は吸入による投与用には、本発明の活性化合物を、患者によって押しつぶされるか又はポンプ動作されるポンプ噴霧容器からの溶液又は懸濁液の形態で、又は適切な噴射剤(例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素、又は他の適切なガス)を使用する加圧された容器又はネブライザーからのエーロゾル噴霧物として、便利に供与する。加圧されたエーロゾルの場合、計量された量を供与するための弁を提供することによって、投与量単位を決定することができる。加圧された容器又はネブライザーは、活性化合物の溶液又は懸濁液を含むことができる。吸入器又は注入器で使用するための(例えばゼラチンから製造される)カプセル及びカートリッジを、本発明の化合物と適切な粉剤基剤(例えばラクトース又はデンプン)との粉末混合物を含んで製剤化することができる。
【0101】また、本発明の別の態様は、以下のとおりである。
(1)治療有効量の(i)式(I)で表される化合物;及び(ii)非ステロイド抗炎症剤を哺乳動物に投与することを含む、組合せ治療方法。
(2)前記非ステロイド抗炎症剤が、ピロキシカム、ジクロフェナク(diclofenac)、プロピオン酸〔例えば、ナプロキセン、フルビプロフェン(flubiprofen)、フェノプロフェン、ケトプロフェン、及びイブプロフェン〕、フェナメート(例えば、メフェナム酸)、インドメタシン、スリンダク、アパゾン、及びピラゾロンである、前記(1)に記載の組合せ治療方法。
(3)治療有効量の(i)式(I)で表される化合物;及び(ii)COX−1又はCOX−2インヒビターを哺乳動物に投与することを含む、組合せ治療方法。
(4)前記COX−2インヒビターが、セレコキシブ(celecoxib)及びロフェコキシブ(rofecoxib)からなる群から選択したものである、前記(3)に記載の組合せ治療方法。
【0102】(5)治療有効量の(i)式(I)で表される化合物;及び(ii)CNS剤を哺乳動物に投与することを含む、組合せ治療方法。
(6)前記CNS剤が、セルトラリン、フルオキセチン、及びパロキセチン(paroxetine)から選択した抗うつ病剤;デプレニル、L−ドーパ、及びレクィップ(requip)から選択した抗−パーキンソン剤;ミラテックス;セレジン及びラサギリンから選択したMAOBインヒビター;COMPインヒビター及びトルカポン(tolcapone);A−2インヒビター;ドパミン再取込インヒビター;NMDAアンタゴニスト;ニコチンアゴニスト;ドパミンアゴニスト;及び神経酸化窒素シンターゼのインヒビター;及び抗−アルツハイマー剤;ガランタミン(galantamine)、メトリホナート、ドネペジル(donepezil)、エクセロン(Exelon)、及びテトラヒドロアミノアクリジンから選択したアセチルコリンエステラーゼインヒビター;COX−1インヒビター、セレコキシブ及びロフェコキシブから選択したCOX−2インヒビター;プロペントフィリン(propentofylline);抗発作薬剤;NR2B選択的アンタゴニスト;グリシン部位アンタゴニスト;並びに好中球阻害因子(NIF)からなる群から選択したものである、前記(5)に記載の組合せ治療方法。
【0103】(7)治療有効量の(i)式(I)で表される化合物;及び(ii)エストロゲンモジュレーターを哺乳動物に投与することを含む、組合せ治療方法。
(8)前記エストロゲンモジュレーターが、エストロゲン、ラロキシフェン、タモキシフェン、ドロロキシフェン(droloxifene)、及びラソフォキシフェン(lasofoxifene)からなる群から選択したものである、前記(7)に記載の組合せ治療方法。
【0104】(9)治療有効量の(i)式(I)で表される化合物;及び(ii)Aβ1−40/1−42減少剤を哺乳動物に投与することを含む、組合せ治療方法。
(10)前記のAβ1−40/1−42減少剤が、アミロイド凝集インヒビター及びセクレターゼインヒビターからなる群から選択したものである、前記(9)に記載の組合せ治療方法。




 

 


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