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セロトニンレセプターに対するリガンドとしての2,7−置換オクタヒドロ−1H−ピリド[1,2−A]ピラジン誘導体 - ファイザー・プロダクツ・インク
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発明の名称 セロトニンレセプターに対するリガンドとしての2,7−置換オクタヒドロ−1H−ピリド[1,2−A]ピラジン誘導体
発行国 日本国特許庁(JP)
公報種別 公開特許公報(A)
公開番号 特開2001−64178(P2001−64178A)
公開日 平成13年3月13日(2001.3.13)
出願番号 特願2000−236825(P2000−236825)
出願日 平成12年8月4日(2000.8.4)
代理人 【識別番号】100092783
【弁理士】
【氏名又は名称】小林 浩
発明者 キショール アムラトレイル ダセイ / アントン フランズ ジョセフ フレイリ / マーク アレン サンナー
要約 目的


構成
特許請求の範囲
【請求項1】 式(I):【化1】

[式中、Arは、フェニル基、ナフチル基、ベンゾオキサゾロニル基、インドリル基、インドロニル基、ベンゾイミダゾリル基、キノリル基、フリル基、ベンゾフリル基、チエニル基、ベンゾチエニル基、オキサゾリル基、又はベンゾオキサゾリル基であり;Ar1は、フェニル基、ピリジニル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、又はピラジニル基であり;Aは、酸素原子、イオウ原子、SO基、SO2基、C=O基、CHOH基、又は−(CR34)−基であり;nは、0、1、又は2であり;Ar及びAr1は、それぞれ、独立して及び場合により、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、シアノ基、ニトロ基、チオシアノ基、−SR基、−SOR基、−SO2R基、−NHSO2R基、(C1−C6)アルコキシ基、−NR12基、−NRCOR1基、−CONR12基、フェニル基、−COR基、COOR基、(C1−C6)アルキル基、トリフルオロメトキシ基、及び〔ハロゲン原子、(C3−C6)シクロアルキル基、又はトリフルオロメトキシ基1〜6個で置換されている〕(C1−C6)アルキル基からなる群から独立して選択した置換基1〜4個で置換されていることがあり;R、R1、及びR2は、それぞれ及びいずれも、水素原子、(C1−C6)アルキル基、(フッ素原子、塩素原子、臭素原子、及びヨウ素原子から選択した)ハロゲン原子1〜13個で置換されている(C1−C6)アルキル基、フェニル基、ベンジル基、(C2−C6)アルケニル基、(C3−C6)シクロアルキル基、及び(C1−C6)アルコキシ基からなる群から独立して選択した基であり;R3及びR4は、それぞれ及びいずれも、水素原子、メチル基、エチル基、n−プロピル基、及びi−プロピル基からなる群から独立して選択した基である]で表される化合物;又はそのジアステレオマー若しくは光学異性体;又は薬剤学的に許容することのできるその塩を含む、セロトニン系の障害によって発生する疾患又は状態治療用医薬組成物。
【請求項2】 Arが、フェニル基、ナフチル基、ベンゾオキサゾロニル基、インドリル基、インドロニル基、ベンズイミダゾロニル基、又はキノリル基であり;Ar1が、フェニル基、ピリジニル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、又はピラジニル基であり;Aが、酸素原子、イオウ原子、又はCH2基であり;nが、0又は1であり;そしてここで、Ar及びAr1が、独立して及び場合により、フッ素原子、塩素原子、ニトロ基、シアノ基、−NR12基、(C1−C6)アルコキシ基、−COOR基、−CONR12基、及び(C1−C6)アルキル基からなる群から独立して選択した置換基3個以下で置換されていることがある、請求項1に記載の医薬組成物。
【請求項3】 Arが、場合により置換されていることのあるフェニル基であり;Ar1が、フェニル基、ピリジニル基、及びピリミジニル基から選択した基であり、そして場合により置換されていることがあり;Aが、酸素原子であり;そしてnが、1である、請求項2に記載の医薬組成物。
【請求項4】 Ar1が、5−フルオロ−ピリミジン−2−イル基又はピリミジン−2−イル基である、請求項3に記載の医薬組成物。
【請求項5】 前記式(I)で表される化合物が、(7S,9aS)−7−[(3−メチル−フェノキシ)メチル−2−(5−フルオロピリミジン−2−イル)−2,3,4,6,7,8,9,9a−オクタヒドロ−1H−ピリド[1,2−a]ピラジン;(7S,9aS)−7−(3−カルボメトキシ−フェノキシ)メチル−2−(5−フルオロピリミジン−2−イル)−2,3,4,6,7,8,9,9a−オクタヒドロ−1H−ピリド[1,2−a]ピラジン;(7S,9aS)−7−(3−ニトロ−フェノキシ)メチル−2−(5−フルオロピリミジン−2−イル)−2,3,4,6,7,8,9,9a−オクタヒドロ−1H−ピリド[1,2−a]ピラジン;(7S,9aS)−7−(3−シアノ−フェノキシ)メチル−2−(5−フルオロピリミジン−2−イル)−2,3,4,6,7,8,9,9a−オクタヒドロ−1H−ピリド[1,2−a]ピラジン;(7S,9aS)−7−(3−メトキシ−フェノキシ)メチル−2−(5−フルオロピリミジン−2−イル)−2,3,4,6,7,8,9,9a−オクタヒドロ−1H−ピリド[1,2−a]ピラジン;(7S,9aS)−7−(3−アセトアミド−フェノキシ)メチル−2−(5−フルオロピリミジン−2−イル)−2,3,4,6,7,8,9,9a−オクタヒドロ−1H−ピリド[1,2−a]ピラジン;(7S,9aS)−7−[3−(1,1−ジメチル)エチル−フェノキシ]メチル−2−(5−フルオロピリミジン−2−イル)−2,3,4,6,7,8,9,9a−オクタヒドロ−1H−ピリド[1,2−a]ピラジン;及びそれらの薬剤学的に許容することのできる塩から選択した化合物である、請求項1に記載の医薬組成物。
【請求項6】 偏頭痛、頭痛、群発性頭痛、不安、うつ病、気分変調、主要なうつ病的障害、パニック障害、強迫障害、外傷後ストレス障害、回避性人格障害、境界性人格障害、恐怖症、認識の障害、記憶障害、学習障害(年齢関連記憶障害を含む)、神経変性疾患(アルツハイマー病を含む)、老年痴呆又はアルツハイマー病に関連する不安及び/又はうつ病、癌(前立腺癌を含む)、大脳梗塞(発作、虚血、又は外傷性頭部損傷によって発生するものを含む)、性的障害、目眩、摂食障害、痛み、薬剤依存症又は中毒、消化性潰瘍、及び注意欠陥多動障害からなる群から選択した障害又は状態の治療用であって、式(I):【化2】

[式中、Arは、フェニル基、ナフチル基、ベンゾオキサゾロニル基、インドリル基、インドロニル基、ベンゾイミダゾリル基、キノリル基、フリル基、ベンゾフリル基、チエニル基、ベンゾチエニル基、オキサゾリル基、又はベンゾオキサゾリル基であり;Ar1は、フェニル基、ピリジニル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、又はピラジニル基であり;Aは、酸素原子、イオウ原子、SO基、SO2基、C=O基、CHOH基、又は−(CR34)−基であり;nは、0、1、又は2であり;Ar及びAr1は、それぞれ、独立して及び場合により、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、シアノ基、ニトロ基、チオシアノ基、−SR基、−SOR基、−SO2R基、−NHSO2R基、(C1−C6)アルコキシ基、−NR12基、−NRCOR1基、−CONR12基、フェニル基、−COR基、COOR基、(C1−C6)アルキル基、トリフルオロメトキシ基、及び〔ハロゲン原子、(C3−C6)シクロアルキル基、又はトリフルオロメトキシ基1〜6個で置換されている〕(C1−C6)アルキル基からなる群から独立して選択した置換基1〜4個で置換されていることがあり;R、R1、及びR2は、それぞれ及びいずれも、水素原子、(C1−C6)アルキル基、(フッ素原子、塩素原子、臭素原子、及びヨウ素原子から選択した)ハロゲン原子1〜13個で置換されている(C1−C6)アルキル基、フェニル基、ベンジル基、(C2−C6)アルケニル基、(C3−C6)シクロアルキル基、及び(C1−C6)アルコキシ基からなる群から独立して選択した基であり;R3及びR4は、それぞれ及びいずれも、水素原子、メチル基、エチル基、n−プロピル基、及びi−プロピル基からなる群から独立して選択した基である]で表される化合物;又はそのジアステレオマー若しくは光学異性体;又は薬剤学的に許容することのできるその塩を含む、前記障害又は状態治療用の医薬組成物。
【請求項7】 前記式(I)で表される化合物が、(7S,9aS)−7−[(3−メチル−フェノキシ)メチル−2−(5−フルオロピリミジン−2−イル)−2,3,4,6,7,8,9,9a−オクタヒドロ−1H−ピリド[1,2−a]ピラジン;(7S,9aS)−7−(3−カルボメトキシ−フェノキシ)メチル−2−(5−フルオロピリミジン−2−イル)−2,3,4,6,7,8,9,9a−オクタヒドロ−1H−ピリド[1,2−a]ピラジン;(7S,9aS)−7−(3−ニトロ−フェノキシ)メチル−2−(5−フルオロピリミジン−2−イル)−2,3,4,6,7,8,9,9a−オクタヒドロ−1H−ピリド[1,2−a]ピラジン;(7S,9aS)−7−(3−シアノ−フェノキシ)メチル−2−(5−フルオロピリミジン−2−イル)−2,3,4,6,7,8,9,9a−オクタヒドロ−1H−ピリド[1,2−a]ピラジン;(7S,9aS)−7−(3−メトキシ−フェノキシ)メチル−2−(5−フルオロピリミジン−2−イル)−2,3,4,6,7,8,9,9a−オクタヒドロ−1H−ピリド[1,2−a]ピラジン;(7S,9aS)−7−(3−アセトアミド−フェノキシ)メチル−2−(5−フルオロピリミジン−2−イル)−2,3,4,6,7,8,9,9a−オクタヒドロ−1H−ピリド[1,2−a]ピラジン;(7S,9aS)−7−[3−(1,1−ジメチル)エチル−フェノキシ]メチル−2−(5−フルオロピリミジン−2−イル)−2,3,4,6,7,8,9,9a−オクタヒドロ−1H−ピリド[1,2−a]ピラジン;及びそれらの薬剤学的に許容することのできる塩からなる群から選択した化合物である、請求項6に記載の医薬組成物。
【請求項8】 治療される障害又は状態が、不安、うつ病、気分変調、主要なうつ病的障害、パニック障害、強迫障害、外傷後ストレス障害、回避性人格障害、境界性人格障害、又は恐怖症である、請求項6に記載の医薬組成物。
【請求項9】 治療される障害又は状態が、認識の障害、記憶障害、学習障害(年齢関連記憶障害を含む)、又は神経変性疾患(アルツハイマー病を含む)である、請求項6に記載の医薬組成物。
【請求項10】 治療される障害又は状態が、大脳梗塞(発作、虚血、又は外傷性頭部損傷によって発生するものを含む)である、請求項6に記載の医薬組成物。
発明の詳細な説明
【0001】
【発明の属する技術分野】本発明の化合物は、セロトニン(5HT)レセプター、特に、そのセロトニン1aレセプター(5HT1A)に対する親和性を有し、従って、セロトニン系の障害によって発生する疾患又は状態の治療に有用である。本発明は、薬理学的に活性な2,7−置換オクタヒドロ−1H−ピリド[1,2−a]ピラジン誘導体及びそれらの酸付加塩の使用に関する。本発明の化合物は、セロトニンレセプターサブタイプ、特に5HT1Aレセプターに対するリガンドであり、従って、セロトニン媒介神経伝達を変化させる(すなわち、増大又は減少させる)ことによって治療することができる障害の治療において有用である。
【0002】
【従来の技術及び発明が解決しようとする課題】式(I)(後出)で表される薬理学的に活性な2,7−置換オクタヒドロ−1H−ピリド[1,2−a]ピラジン誘導体は、ドーパミンレセプターサブタイプ特にドーパミンD4レセプターに対するリガンドでもある。それらは、ドーパミンが媒介する神経伝達を変化(すなわち、増大又は減少)させることによって治療することができる状態及び障害(例えば、精神分裂症)の治療に有用である。これらの化合物のドーパミンレセプター結合活性が、USSN08/809,145(前出;現在は、USP5,852,031)中に、より詳しく説明いるので、詳細については、この明細書を参照されたい。
【0003】セロトニンは、いくつかの精神医学的障害(例えば、不安、アルツハイマー病、うつ病、吐き気及び嘔吐、摂食障害、並びに偏頭痛)における機能を果たす(参照:Rasmussenら, “Chapter 1. Recent Progress in Serotonin(5HT)1A Receptor Modulators”, in Annual Reports in Medicinal Chemistry, Section I,30, pp.1-9, 1995, Academic Press, Inc.; Antigasら, Trends Neurosci., 19(9), 1996, pp.378-383;及びWolfら, Drug Development Reserch, 40, 1997, pp.17-34)。また、セロトニンは、精神分裂症の陽性及び陰性の両方の症状における機能を果たす(参照:Sharmaら, Psychiatric Annals., 26(2), February,1996, pp.88-92)。
【0004】
【課題を解決するための手段】本発明は、式(I):【化3】

[式中、Arは、フェニル基、ナフチル基、ベンゾオキサゾロニル基、インドリル基、インドロニル基、ベンゾイミダゾリル基、キノリル基、フリル基、ベンゾフリル基、チエニル基、ベンゾチエニル基、オキサゾリル基、又はベンゾオキサゾリル基であり;Ar1は、フェニル基、ピリジニル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、又はピラジニル基であり;Aは、酸素原子、イオウ原子、SO基、SO2基、C=O基、CHOH基、又は−(CR34)−基であり;nは、0、1、又は2であり;Ar及びAr1は、それぞれ、独立して及び場合により、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、シアノ基、ニトロ基、チオシアノ基、−SR基、−SOR基、−SO2R基、−NHSO2R基、(C1−C6)アルコキシ基、−NR12基、−NRCOR1基、−CONR12基、フェニル基、−COR基、COOR基、(C1−C6)アルキル基、トリフルオロメトキシ基、及び〔ハロゲン原子、(C3−C6)シクロアルキル基、又はトリフルオロメトキシ基1〜6個で置換されている〕(C1−C6)アルキル基からなる群から独立して選択した置換基1〜4個で置換されていることがあり;R、R1、及びR2は、それぞれ及びいずれも、水素原子、(C1−C6)アルキル基、(フッ素原子、塩素原子、臭素原子、及びヨウ素原子から選択した)ハロゲン原子1〜13個で置換されている(C1−C6)アルキル基、フェニル基、ベンジル基、(C2−C6)アルケニル基、(C3−C6)シクロアルキル基、及び(C1−C6)アルコキシ基からなる群から独立して選択した基であり;R3及びR4は、それぞれ及びいずれも、水素原子、メチル基、エチル基、n−プロピル基、及びi−プロピル基からなる群から独立して選択した基である]で表される化合物;又はそのジアステレオマー若しくは光学異性体;又は薬剤学的に許容することのできるその塩を含む、セロトニン系の障害によって発生する疾患又は状態治療用医薬組成物に関する。
【0005】また、好ましい前記医薬組成物は、Arが、フェニル基、ナフチル基、ベンゾオキサゾロニル基、インドリル基、インドロニル基、ベンズイミダゾロニル基、又はキノリル基であり;Ar1が、フェニル基、ピリジニル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、又はピラジニル基であり;Aが、酸素原子、イオウ原子、又はCH2基であり;nが、0又は1であり;そしてここで、Ar及びAr1が、それぞれ、独立して及び場合により、フッ素原子、塩素原子、ニトロ基、シアノ基、−NR12基、(C1−C6)アルコキシ基、−COOR基、−CONR12基、及び(C1−C6)アルキル基からなる群から独立して選択した置換基3個以下で置換されていることがある、前記式(I)で表される化合物を含む。
【0006】また、更に好ましい前記医薬組成物は、Arが、場合により置換されていることのあるフェニル基であり;Ar1が、フェニル基、ピリジニル基、及びピリミジニル基から選択した基であり、そして場合により置換されていることがあり;Aが、酸素原子であり;そしてnが、1である、前記式(I)で表される化合物を含む。また、更に好ましい前記組成物は、Ar1が、5−フルオロ−ピリミジン−2−イル基又はピリミジン−2−イル基である、前記式(I)で表される化合物を含む。
【0007】前記医薬組成物において、好ましい式(I)で表される化合物は、(7S,9aS)−7−[(3−メチル−フェノキシ)メチル−2−(5−フルオロピリミジン−2−イル)−2,3,4,6,7,8,9,9a−オクタヒドロ−1H−ピリド[1,2−a]ピラジン;(7S,9aS)−7−(3−カルボメトキシ−フェノキシ)メチル−2−(5−フルオロピリミジン−2−イル)−2,3,4,6,7,8,9,9a−オクタヒドロ−1H−ピリド[1,2−a]ピラジン;(7S,9aS)−7−(3−ニトロ−フェノキシ)メチル−2−(5−フルオロピリミジン−2−イル)−2,3,4,6,7,8,9,9a−オクタヒドロ−1H−ピリド[1,2−a]ピラジン;(7S,9aS)−7−(3−シアノ−フェノキシ)メチル−2−(5−フルオロピリミジン−2−イル)−2,3,4,6,7,8,9,9a−オクタヒドロ−1H−ピリド[1,2−a]ピラジン;(7S,9aS)−7−(3−メトキシ−フェノキシ)メチル−2−(5−フルオロピリミジン−2−イル)−2,3,4,6,7,8,9,9a−オクタヒドロ−1H−ピリド[1,2−a]ピラジン;(7S,9aS)−7−(3−アセトアミド−フェノキシ)メチル−2−(5−フルオロピリミジン−2−イル)−2,3,4,6,7,8,9,9a−オクタヒドロ−1H−ピリド[1,2−a]ピラジン;(7S,9aS)−7−[3−(1,1−ジメチル)エチル−フェノキシ]メチル−2−(5−フルオロピリミジン−2−イル)−2,3,4,6,7,8,9,9a−オクタヒドロ−1H−ピリド[1,2−a]ピラジン;及びそれらの薬剤学的に許容することのできる塩からなる群から選択した化合物である。
【0008】また、本発明は、偏頭痛、頭痛、群発性頭痛、不安、うつ病、気分変調、主要なうつ病的障害(major depressive disorder)、パニック障害、強迫障害、外傷後ストレス障害、回避性人格障害、境界性人格障害、恐怖症、認識の障害、記憶障害、学習障害(年齢関連記憶障害を含む)、神経変性疾患(アルツハイマー病を含む)、老年痴呆又はアルツハイマー病に関連する不安及び/又はうつ病、癌(前立腺癌を含む)、大脳梗塞(発作、虚血、又は外傷性頭部損傷によって発生するものを含む)、性的障害、目眩、摂食障害、痛み、薬剤依存症又は中毒、消化性潰瘍、及び注意欠陥多動障害からなる群から選択した障害又は状態の治療の治療用であって、式(I):【化4】

[式中、Arは、フェニル基、ナフチル基、ベンゾオキサゾロニル基、インドリル基、インドロニル基、ベンゾイミダゾリル基、キノリル基、フリル基、ベンゾフリル基、チエニル基、ベンゾチエニル基、オキサゾリル基、又はベンゾオキサゾリル基であり;Ar1は、フェニル基、ピリジニル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、又はピラジニル基であり;Aは、酸素原子、イオウ原子、SO基、SO2基、C=O基、CHOH基、又は−(CR34)−基であり;nは、0、1、又は2であり;Ar及びAr1は、それぞれ、独立して及び場合により、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、シアノ基、ニトロ基、チオシアノ基、−SR基、−SOR基、−SO2R基、−NHSO2R基、(C1−C6)アルコキシ基、−NR12基、−NRCOR1基、−CONR12基、フェニル基、−COR基、COOR基、(C1−C6)アルキル基、トリフルオロメトキシ基、及び〔ハロゲン原子、(C3−C6)シクロアルキル基、又はトリフルオロメトキシ基1〜6個で置換されている〕(C1−C6)アルキル基からなる群から独立して選択した置換基1〜4個で置換されていることがあり;R、R1、及びR2は、それぞれ及びいずれも、水素原子、(C1−C6)アルキル基、(フッ素原子、塩素原子、臭素原子、及びヨウ素原子から選択した)ハロゲン原子1〜13個で置換されている(C1−C6)アルキル基、フェニル基、ベンジル基、(C2−C6)アルケニル基、(C3−C6)シクロアルキル基、及び(C1−C6)アルコキシ基からなる群から独立して選択した基であり;R3及びR4は、それぞれ及びいずれも、水素原子、メチル基、エチル基、n−プロピル基、及びi−プロピル基からなる群から独立して選択した基である]で表される化合物;又はそのジアステレオマー若しくは光学異性体;又は薬剤学的に許容することのできるその塩を含む、前記障害又は状態治療用の医薬組成物にも関する。
【0009】前記医薬組成物において、好ましい式(I)で表される化合物は、(7S,9aS)−7−[(3−メチル−フェノキシ)メチル−2−(5−フルオロピリミジン−2−イル)−2,3,4,6,7,8,9,9a−オクタヒドロ−1H−ピリド[1,2−a]ピラジン;(7S,9aS)−7−(3−カルボメトキシ−フェノキシ)メチル−2−(5−フルオロピリミジン−2−イル)−2,3,4,6,7,8,9,9a−オクタヒドロ−1H−ピリド[1,2−a]ピラジン;(7S,9aS)−7−(3−ニトロ−フェノキシ)メチル−2−(5−フルオロピリミジン−2−イル)−2,3,4,6,7,8,9,9a−オクタヒドロ−1H−ピリド[1,2−a]ピラジン;(7S,9aS)−7−(3−シアノ−フェノキシ)メチル−2−(5−フルオロピリミジン−2−イル)−2,3,4,6,7,8,9,9a−オクタヒドロ−1H−ピリド[1,2−a]ピラジン;(7S,9aS)−7−(3−メトキシ−フェノキシ)メチル−2−(5−フルオロピリミジン−2−イル)−2,3,4,6,7,8,9,9a−オクタヒドロ−1H−ピリド[1,2−a]ピラジン;(7S,9aS)−7−(3−アセトアミド−フェノキシ)メチル−2−(5−フルオロピリミジン−2−イル)−2,3,4,6,7,8,9,9a−オクタヒドロ−1H−ピリド[1,2−a]ピラジン;(7S,9aS)−7−[3−(1,1−ジメチル)エチル−フェノキシ]メチル−2−(5−フルオロピリミジン−2−イル)−2,3,4,6,7,8,9,9a−オクタヒドロ−1H−ピリド[1,2−a]ピラジン;及びそれらの薬剤学的に許容することのできる塩からなる群から選択した化合物である。
【0010】前記医薬組成物によって治療することができる障害又は状態としては、例えば、不安、うつ病、気分変調、主要なうつ病的障害、パニック障害、強迫障害、外傷後ストレス障害、回避性人格障害、境界性人格障害、又は恐怖症を挙げることができる。また、前記医薬組成物によって治療することができる障害又は状態としては、例えば、認識の障害、記憶障害、学習障害(年齢関連記憶障害を含む)、又は神経変性疾患(アルツハイマー病を含む)も挙げることができる。また、前記医薬組成物によって治療することができる障害又は状態としては、例えば、大脳梗塞(発作、虚血、又は外傷性頭部損傷によって発生するものを含む)も挙げることができる。
【0011】本発明は、セロトニン系の障害によって発生する疾患又は状態の治療が必要な哺乳動物に、前記式(I):【化5】

[式中、Arは、フェニル基、ナフチル基、ベンゾオキサゾロニル基、インドリル基、インドロニル基、ベンゾイミダゾリル基、キノリル基、フリル基、ベンゾフリル基、チエニル基、ベンゾチエニル基、オキサゾリル基、又はベンゾオキサゾリル基であり;Ar1は、フェニル基、ピリジニル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、又はピラジニル基であり;Aは、酸素原子、イオウ原子、SO基、SO2基、C=O基、CHOH基、又は−(CR34)−基であり;nは、0、1、又は2であり;Ar及びAr1は、それぞれ、独立して及び場合により、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、シアノ基、ニトロ基、チオシアノ基、−SR基、−SOR基、−SO2R基、−NHSO2R基、(C1−C6)アルコキシ基、−NR12基、−NRCOR1基、−CONR12基、フェニル基、−COR基、COOR基、(C1−C6)アルキル基、トリフルオロメトキシ基、及び〔ハロゲン原子、(C3−C6)シクロアルキル基、又はトリフルオロメトキシ基1〜6個で置換されている〕(C1−C6)アルキル基からなる群から独立して選択した置換基1〜4個で置換されていることがあり;R、R1、及びR2は、それぞれ及びいずれも、水素原子、(C1−C6)アルキル基、(フッ素原子、塩素原子、臭素原子、及びヨウ素原子から選択した)ハロゲン原子1〜13個で置換されている(C1−C6)アルキル基、フェニル基、ベンジル基、(C2−C6)アルケニル基、(C3−C6)シクロアルキル基、及び(C1−C6)アルコキシ基からなる群から独立して選択した基であり;R3及びR4は、それぞれ及びいずれも、水素原子、メチル基、エチル基、n−プロピル基、及びi−プロピル基からなる群から独立して選択した基である]で表される化合物、そのジアステレオマー若しくは光学異性体;又は薬剤学的に許容することのできるその塩を投与すること含む、セロトニン系の障害によって発生する疾患又は状態の治療方法に用いることができる。
【0012】また、本発明は、セロトニン系の障害又はドーパミン系の障害によって発生する疾患又は状態の治療が必要な哺乳動物に、前記疾患又は状態の治療に有効な量の式(I):【化6】

[式中、Arは、フェニル基、ナフチル基、ベンゾオキサゾロニル基、インドリル基、インドロニル基、ベンゾイミダゾリル基、キノリル基、フリル基、ベンゾフリル基、チエニル基、ベンゾチエニル基、オキサゾリル基、又はベンゾオキサゾリル基であり;Ar1は、フェニル基、ピリジニル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、又はピラジニル基であり;Aは、酸素原子、イオウ原子、SO基、SO2基、C=O基、CHOH基、又は−(CR34)−基であり;nは、0、1、又は2であり;Ar及びAr1は、それぞれ、独立して及び場合により、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、シアノ基、ニトロ基、チオシアノ基、−SR基、−SOR基、−SO2R基、−NHSO2R基、(C1−C6)アルコキシ基、−NR12基、−NRCOR1基、−CONR12基、フェニル基、−COR基、COOR基、(C1−C6)アルキル基、トリフルオロメトキシ基、及び〔ハロゲン原子、(C3−C6)シクロアルキル基、又はトリフルオロメトキシ基1〜6個で置換されている〕(C1−C6)アルキル基からなる群から独立して選択した置換基1〜4個で置換されていることがあり;R、R1、及びR2は、それぞれ及びいずれも、水素原子、(C1−C6)アルキル基、(フッ素原子、塩素原子、臭素原子、及びヨウ素原子から選択した)ハロゲン原子1〜13個で置換されている(C1−C6)アルキル基、フェニル基、ベンジル基、(C2−C6)アルケニル基、(C3−C6)シクロアルキル基、及び(C1−C6)アルコキシ基からなる群から独立して選択した基であり;R3及びR4は、それぞれ及びいずれも、水素原子、メチル基、エチル基、n−プロピル基、及びi−プロピル基からなる群から独立して選択した基である]で表される化合物;又はそのジアステレオマー若しくは光学異性体;又は薬剤学的に許容することのできるその塩を投与すること含む、セロトニン系の障害又はドーパミン系の障害によって発生する疾患又は状態の治療方法に用いることができる。
【0013】また、本発明は、偏頭痛、頭痛、群発性頭痛、不安、うつ病、気分変調、主要なうつ病的障害、パニック障害、強迫障害、外傷後ストレス障害、回避性人格障害、境界性人格障害、恐怖症、認識の障害、記憶障害、学習障害(年齢関連記憶障害を含む)、神経変性疾患(アルツハイマー病を含む)、老年痴呆又はアルツハイマー病に関連する不安及び/又はうつ病、癌(前立腺癌を含む)、大脳梗塞(発作、虚血、又は外傷性頭部損傷によって発生するものを含む)、性的障害、目眩、摂食障害、痛み、薬剤依存症又は中毒、消化性潰瘍、及び注意欠陥多動障害からなる群から選択した哺乳動物における障害又は状態の治療に有効な量の式(I):【化7】

[式中、Arは、フェニル基、ナフチル基、ベンゾオキサゾロニル基、インドリル基、インドロニル基、ベンゾイミダゾリル基、キノリル基、フリル基、ベンゾフリル基、チエニル基、ベンゾチエニル基、オキサゾリル基、又はベンゾオキサゾリル基であり;Ar1は、フェニル基、ピリジニル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、又はピラジニル基であり;Aは、酸素原子、イオウ原子、SO基、SO2基、C=O基、CHOH基、又は−(CR34)−基であり;nは、0、1、又は2であり;Ar及びAr1は、それぞれ、独立して及び場合により、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、シアノ基、ニトロ基、チオシアノ基、−SR基、−SOR基、−SO2R基、−NHSO2R基、(C1−C6)アルコキシ基、−NR12基、−NRCOR1基、−CONR12基、フェニル基、−COR基、COOR基、(C1−C6)アルキル基、トリフルオロメトキシ基、及び〔ハロゲン原子、(C3−C6)シクロアルキル基、又はトリフルオロメトキシ基1〜6個で置換されている〕(C1−C6)アルキル基からなる群から独立して選択した置換基1〜4個で置換されていることがあり;R、R1、及びR2は、それぞれ及びいずれも、水素原子、(C1−C6)アルキル基、(フッ素原子、塩素原子、臭素原子、及びヨウ素原子から選択した)ハロゲン原子1〜13個で置換されている(C1−C6)アルキル基、フェニル基、ベンジル基、(C2−C6)アルケニル基、(C3−C6)シクロアルキル基、及び(C1−C6)アルコキシ基からなる群から独立して選択した基であり;R3及びR4は、それぞれ及びいずれも、水素原子、メチル基、エチル基、n−プロピル基、及びi−プロピル基からなる群から独立して選択した基である]で表される化合物;又はそのジアステレオマー若しくは光学異性体;又は薬剤学的に許容することのできるその塩を前記哺乳動物に投与することを含む、前記障害又は状態の治療方法に用いることができる。
【0014】前記方法の或る態様では、治療される障害又は状態が、偏頭痛、頭痛、又は群発性頭痛である。別の態様では、治療される障害又は状態が、不安、うつ病、気分変調、主要なうつ病的障害、パニック障害、強迫障害(obsessive−compulsive disorder)、外傷後ストレス障害、回避性人格障害、境界性人格障害、又は恐怖症である。別の態様では、治療される障害又は状態が、認識の障害、記憶障害、学習障害(年齢関連記憶障害を含む)、又は神経変性疾患(アルツハイマー病を含む)である。また別の態様では、前記障害が、年齢関連記憶障害以外の学習障害である。更なる態様では、前記障害又は状態が、アルツハイマー病以外の神経変性疾患である。また更なる態様では、治療される障害又は状態が、老年痴呆又はアルツハイマー病に関連する不安及び/又はうつ病である。この方法の別の態様では、治療される障害又は状態が、癌である。或る態様では、前記癌は、前立腺癌であり;別の態様では、前記癌は、前立腺癌以外の癌である。
【0015】別の態様では、治療される障害又は状態が、大脳梗塞である。前記大脳梗塞は、発作、虚血、又は外傷性頭部損傷によって発生した大脳梗塞であることができ、あるいは、前記大脳梗塞は別の原因であることもできる。この方法の別態様では、治療される障害又は状態が、性的障害、目眩、摂食障害、痛み、薬剤依存症又は中毒、注意欠陥多動障害(ADHD)、及び消化性潰瘍である。この方法の別の態様では、前記状態が、大脳梗塞であり、前記式(I)で表される化合物を、5HT2アンタゴニストと組み合わせて投与する。また、本発明は、前記式(I)で表される化合物を、セロトニン再取込阻害剤と組み合わせて投与することを含む前記方法に用いることもできる。
【0016】また、本発明は、放射性(radioactive)形態の式(I):【化8】

[式中、Arは、フェニル基、ナフチル基、ベンゾオキサゾロニル基、インドリル基、インドロニル基、ベンゾイミダゾリル基、キノリル基、フリル基、ベンゾフリル基、チエニル基、ベンゾチエニル基、オキサゾリル基、又はベンゾオキサゾリル基であり;Ar1は、フェニル基、ピリジニル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、又はピラジニル基であり;Aは、酸素原子、イオウ原子、SO基、SO2基、C=O基、CHOH基、又は−(CR34)−基であり;nは、0、1、又は2であり;Ar及びAr1は、それぞれ、独立して及び場合により、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、シアノ基、ニトロ基、チオシアノ基、−SR基、−SOR基、−SO2R基、−NHSO2R基、(C1−C6)アルコキシ基、−NR12基、−NRCOR1基、−CONR12基、フェニル基、−COR基、COOR基、(C1−C6)アルキル基、トリフルオロメトキシ基、及び〔ハロゲン原子、(C3−C6)シクロアルキル基、又はトリフルオロメトキシ基1〜6個で置換されている〕(C1−C6)アルキル基からなる群から独立して選択した置換基1〜4個で置換されていることがあり;R、R1、及びR2は、それぞれ及びいずれも、水素原子、(C1−C6)アルキル基、(フッ素原子、塩素原子、臭素原子、及びヨウ素原子から選択した)ハロゲン原子1〜13個で置換されている(C1−C6)アルキル基、フェニル基、ベンジル基、(C2−C6)アルケニル基、(C3−C6)シクロアルキル基、及び(C1−C6)アルコキシ基からなる群から独立して選択した基であり;R3及びR4は、それぞれ及びいずれも、水素原子、メチル基、エチル基、n−プロピル基、及びi−プロピル基からなる群から独立して選択した基である]で表される化合物;又はそのジアステレオマー若しくは光学異性体;又は薬剤学的に許容することのできるその塩を哺乳動物に投与し、そして前記放射性化合物の放射物を検出することを含む、前記哺乳動物内の器官の映像化方法に関する。
【0017】また、本発明は、放射性試薬と組み合わせた式(I):【化9】

[式中、Arは、フェニル基、ナフチル基、ベンゾオキサゾロニル基、インドリル基、インドロニル基、ベンゾイミダゾリル基、キノリル基、フリル基、ベンゾフリル基、チエニル基、ベンゾチエニル基、オキサゾリル基、又はベンゾオキサゾリル基であり;Ar1は、フェニル基、ピリジニル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、又はピラジニル基であり;Aは、酸素原子、イオウ原子、SO基、SO2基、C=O基、CHOH基、又は−(CR34)−基であり;nは、0、1、又は2であり;Ar及びAr1は、それぞれ、独立して及び場合により、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、シアノ基、ニトロ基、チオシアノ基、−SR基、−SOR基、−SO2R基、−NHSO2R基、(C1−C6)アルコキシ基、−NR12基、−NRCOR1基、−CONR12基、フェニル基、−COR基、COOR基、(C1−C6)アルキル基、トリフルオロメトキシ基、及び〔ハロゲン原子、(C3−C6)シクロアルキル基、又はトリフルオロメトキシ基1〜6個で置換されている〕(C1−C6)アルキル基からなる群から独立して選択した置換基1〜4個で置換されていることがあり;R、R1、及びR2は、それぞれ及びいずれも、水素原子、(C1−C6)アルキル基、(フッ素原子、塩素原子、臭素原子、及びヨウ素原子から選択した)ハロゲン原子1〜13個で置換されている(C1−C6)アルキル基、フェニル基、ベンジル基、(C2−C6)アルケニル基、(C3−C6)シクロアルキル基、及び(C1−C6)アルコキシ基からなる群から独立して選択した基であり;R3及びR4は、それぞれ及びいずれも、水素原子、メチル基、エチル基、n−プロピル基、及びi−プロピル基からなる群から独立して選択した基である]で表される化合物;又はそのジアステレオマー若しくは光学異性体;又は薬剤学的に許容することのできるその塩を哺乳動物に投与し、そして前記放射性試薬の放射物を検出することを含む、前記哺乳動物内の器官の映像化方法に関する。
【0018】別の態様では、本発明の方法の式(I)で表される化合物は、Arが、フェニル基、ナフチル基、ベンゾオキサゾロニル基、インドリル基、インドロニル基、ベンズイミダゾロニル基、又はキノリル基であり;Ar1が、フェニル基、ピリジニル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、又はピラジニル基であり;Aが、酸素原子、イオウ原子、SO2基、CHOH基、又はCH2基(好ましくは、酸素原子、イオウ原子、又はCH2基)であり;nが、0又は1であり;そしてここで、Ar及びAr1が、独立して及び場合により、フッ素原子、塩素原子、ニトロ基、シアノ基、−NR12基、(C1−C6)アルコキシ基、−COOR基、−CONR12基、及び(C1−C6)アルキル基からなる群から独立して選択した置換基3個以下で置換されていることがある。より特定の態様では、Ar及びAr1がニトロ基で置換されていないこと以外は、Ar、Ar1、A、及びnが、本段落に記載の意味である。
【0019】別の態様では、本発明の方法の式(I)で表される化合物は、Arが、場合により置換されていることのあるフェニル基であり;Ar1が、フェニル基、ピリジニル基、及びピリミジニル基から選択した基であり、そして場合により置換されていることがあり;Aが、酸素原子であり;そしてnが、1である。別の態様では、前記方法の式(I)で表される化合物は、Aが酸素原子であり、nが1であり、そしてAr1が5−フルオロピリミジン−2−イル基である場合には、Arがp−フルオロフェニル基以外の基である。別の態様では、本発明の方法の式(I)で表される化合物は、Aが酸素原子又はイオウ原子であり、nが1であり、そしてArがフェニル基又は置換フェニル基である。
【0020】別の態様では、本発明の方法の式(I)で表される化合物は、AがCH2基であり、そしてnが0であり、そしてArがベンゾオキサゾロニル基又は置換ベンゾオキサゾロニル基である。別の態様では、前記方法の式(I)で表される化合物は、Aが酸素原子であり、Arがシアノフェニル基であり、そしてAr1がクロロピリジニル基又はフルオロピリジニル基である。別の態様では、前記方法の式(I)で表される化合物は、Ar1が、5−フルオロ−ピリミジン−2−イル基である。前記方法の別の態様では、Ar1が、5−フルオロ−ピリミジン−2−イル基又はピリミジン−2−イル基である。
【0021】別の態様では、本発明の方法の式(I)で表される化合物は、(7S,9aS)−7−[(3−メチル−フェノキシ)メチル−2−(5−フルオロピリミジン−2−イル)−2,3,4,6,7,8,9,9a−オクタヒドロ−1H−ピリド[1,2−a]ピラジン;(7S,9aS)−7−(3−カルボメトキシ−フェノキシ)メチル−2−(5−フルオロピリミジン−2−イル)−2,3,4,6,7,8,9,9a−オクタヒドロ−1H−ピリド[1,2−a]ピラジン;(7S,9aS)−7−(3−ニトロ−フェノキシ)メチル−2−(5−フルオロピリミジン−2−イル)−2,3,4,6,7,8,9,9a−オクタヒドロ−1H−ピリド[1,2−a]ピラジン;(7S,9aS)−7−(3−シアノ−フェノキシ)メチル−2−(5−フルオロピリミジン−2−イル)−2,3,4,6,7,8,9,9a−オクタヒドロ−1H−ピリド[1,2−a]ピラジン;(7S,9aS)−7−(3−メトキシ−フェノキシ)メチル−2−(5−フルオロピリミジン−2−イル)−2,3,4,6,7,8,9,9a−オクタヒドロ−1H−ピリド[1,2−a]ピラジン;(7S,9aS)−7−(3−アセトアミド−フェノキシ)メチル−2−(5−フルオロピリミジン−2−イル)−2,3,4,6,7,8,9,9a−オクタヒドロ−1H−ピリド[1,2−a]ピラジン;(7S,9aS)−7−[3−(1,1−ジメチル)エチル−フェノキシ]メチル−2−(5−フルオロピリミジン−2−イル)−2,3,4,6,7,8,9,9a−オクタヒドロ−1H−ピリド[1,2−a]ピラジン;及びそれらの薬剤学的に許容することのできる塩から選択した化合物である。
【0022】
【発明の実施の形態】本明細書において、「治療する」という用語は、「治療する」という用語が適用される疾患、障害、若しくは状態、又は前記障害若しくは状態の症状1種以上の進行を遅延又は逆転させるか、あるいは緩和又は予防することを意味する。本明細書において、「治療」という用語は、障害又は状態を治療する行為を意味する(ここで、「治療する」は、前記の意味である)。
【0023】用語「疾患」及び「状態」には、特に断らない限り、慢性の疾患及び状態、並びに本質的に一時的な疾患及び状態を含む。本発明により治療することができる疾患又は状態は、突発性であることもできる。本発明が治療対象とする疾患又は状態は、原因が遺伝的及び/又は環境的であることができる。しかしながら、前記疾患又は状態に苦しめられていた対象が、本明細書に記載の化合物1種以上による治療で利益を受けることができる限り、疾患又は状態の原因が判明している必要はない。
【0024】本明細書において、用語「セロトニン系の障害」は、セロトニン媒介神経伝達を変化させる(すなわち、増大又は減少させる)ことによって治療の効果をあげる又は促進することができる障害を意味する。本明細書において、用語「ドーパミン系の障害」は、ドーパミン媒介神経伝達を変化させる(すなわち、増大又は減少させる)ことによって治療の効果をあげる又は促進することができる障害を意味する。本発明の目的に関する「セロトニン系の障害又はドーパミン系の障害によって発生する疾患又は状態」は、寄与因子として、少なくともセロトニン媒介神経伝達又はドーパミン媒介神経伝達を有する全ての疾患又は状態である。前記疾患又は状態は、その必要はないが、寄与因子として、セロトニン媒介神経伝達及びドーパミン媒介神経伝達の両方を有することができる。
【0025】本明細書において、セロトニン系の障害又はドーパミン系の障害によって疾患又は障害が「発生」すると記載されている場合は、その障害が前記疾患又は状態の寄与因子であることを意味する。前記障害は、前記疾患又は障害を発生する唯一の因子である必要はない。通常の技術を有する化学者であれば、置換基の或る組み合わせが化学的に不安定であることを認識し、このような組み合わせを回避するか、あるいは周知の保護基で感受性基を保護するであろう。本明細書において、用語「アルキル」は、特に断らない限り、直鎖状、分枝鎖状、又は環状部分又はその組み合わせを有する飽和で1価の炭化水素基を含む。本明細書において、用語「アルコキシ」は、特に断らない限り、式:−O−アルキル(式中、「アルキル」は、前記と同じ意味である)で表される基を意味する。前記式(I)で表される化合物は、キラル中心を含有し、したがって、種々のエナンチオマー形態で存在する。本発明は、式(I)で表される化合物の全ての光学異性体及び全てのその他の立体異性体、並びにそれらの混合物に関する。
【0026】また、本発明は、セロトニン媒介神経伝達を変化させる(すなわち、増大又は減少させる)ことによって治療することができる哺乳動物(ヒトを含む)における障害又は状態の治療に有効な量の前記式(I)で表される化合物又は薬剤学的に許容することのできるその塩を前記哺乳類に投与することを含む、前記障害又は状態の治療方法にも関する。本明細書に記載の本発明によって治療することのできるうつ病としては、以下に限定されるものでないが、例えば、気分変調、主要なうつ病的障害、小児うつ病、再発性うつ病、シングルエピソードうつ病、パータム(partum)後うつ病、(パーキンソン病患者、癌患者、及び心筋梗塞後患者における)うつ病、及びサブシンドローマル症候性うつ病を挙げることができる。本明細書に記載の本発明によって治療することのできる恐怖症としては、以下に限定されるものでないが、例えば、社会恐怖症、広場恐怖症、及び特異的な恐怖症を挙げることができる。
【0027】本明細書に記載の本発明によって治療することのできる摂食障害としては、以下に限定されるものでないが、多食症及び神経性拒食症を挙げることができる。本明細書に記載の本発明によって治療することのできる薬剤依存症及び/又は中毒としては、以下に限定されるものでないが、アルコール、ニコチン、コカイン、ヘロイン、フェノールバルビトール、又はベンゾジアゼピンに対する依存及び/又は中毒を挙げることができる。本明細書に記載の本発明によって治療することのできる性的障害としては、以下に限定されるものでないが、性欲倒錯、早発射精、及び性的機能不全を挙げることができる。
【0028】また、本発明は、前記式(I)で表される化合物又は薬剤学的に許容することのできるその塩を、セロトニン再取込阻害剤(SRI)(例えば、セルトラリン、フルオキセチン、フェンフルラミン、又はフルボキサミン)と組み合わせて投与する、前記の全ての方法にも関する。本明細書において、用語「組み合わせて投与」は、前記式(I)で表される化合物又は薬剤学的に許容することのできるその塩を、SRIも含む医薬組成物の形態で投与すること、あるいは前記化合物又は塩を、前記SRIを投与する医薬組成物と別々の医薬組成物中であるが、しかし、具体的な障害又は状態の治療に対する両方の活性剤の投与を要求する投与レジメンの一部として投与することを意味する。
【0029】また、本発明は、前記式(I)で表される化合物又は薬剤学的に許容することのできるその塩を、セロトニン−2(5HT2)レセプターアンタゴニスト(例えば、ケタンセリン、ペランセリン、ピパンペロン、スピペロン、ピレンペリン、又はリタンセリン)又は薬剤学的に許容することのできるその塩と組み合わせて投与する、哺乳類における大脳梗塞(例えば、発作、虚血、又は外傷性頭部損傷によって発生する大脳梗塞)の前記治療方法にも関する。本発明の方法に用いることのできる他の5HT2レセプターアンタゴニストについては、USP5,364,857(1994年11月15日発行)を参照されたい。前記特許明細書全体は、参照として本明細書に含まれるものとする。
【0030】前記のとおり、式(I)で表される化合物の薬剤学的に許容することのできる酸付加塩は、本発明の前記の種々方法において使用することができる。前記式(I)で表される化合物は、本質的に塩基性であり、種々の無機酸及び有機酸によって、多様な種々の塩を形成することができる。これら式(I)で表される化合物の薬剤学的に許容することのできる酸付加塩を調製するのに用いることのできる酸は、無毒な酸付加塩(すなわち薬理学的に許容することのできるアニオンを含む塩)、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、酸性リン酸塩、イソニコチン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、クエン酸塩、酸性クエン酸塩、酒石酸塩、パントテン酸塩、重酒石酸塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、糖酸塩、蟻酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、及びp−トルエンスルホン酸塩を形成する酸である。
【0031】本明細書において、用語「置換基1個以上」としては、結合可能な部位の数に基づいて存在可能な、1〜最大数個の置換基を含む。前記の式(I)には、1又は複数個の原子(例えば、水素原子、炭素原子、又はフッ素原子)が、それらの放射性同位体によって置換されていること以外は前記と全く同じ化合物が含まれる。前記放射能標識化合物は、例えば、代謝研究、薬物速度論研究、及び結合アッセイにおいて、研究及び診断の道具として有用である。
【0032】また、本発明は、放射能標識化した式(I)で表される化合物又は薬剤学的に許容することのできるその塩を投与された哺乳動物(ヒトを含む)の映像を得る方法〔例えば、陽電子放出断層撮影(PET)〕に関する。本発明で使用する式(I)で表される化合物は、体内のセロトニンレセプターサブタイプ、特に、5HT1Aレセプターに対するリガンドであり、したがって、セロトニン系の障害の治療に使用される。式(I)で表される化合物及びそれらの薬剤学的に許容することのできる塩(これらをまとめて「本発明の方法に用いる治療化合物」と称することもある)は、USSN08/809,145(現在:USP5,852,031;前出)に記載のとおりに調製することができる。原子1個以上が放射能を有する式(I)で表される化合物は、通常の技術を有する当業者に公知の方法によって調製することができる。
【0033】例えば、前記放射性原子がトリチウムである式(I)で表される化合物を、ハロゲン化アリール(Ar−X;ハロゲンは、塩素原子、臭素原子、又はヨウ素原子である)と気体の32と貴金属触媒(例えば、炭素上に掛けたパラジウム)とを、適当な溶媒(例えば、低級アルコール、好ましくはメタノール又はエタノール)中で反応させることによって調製することができる。前記放射性原子が18Fである式(I)で表される化合物を、式:Ar−SnR3(式中、Rは、低級アルキル基、好ましくはメチル基又はn−ブチル基である)で表されるアリールトリアルキルスタナンと、18F−濃縮フッ素(F2)、OF2、又はCF2OOFとを、適当な不活性溶媒中で反応させることによって調製することができる(参照:M.Namavariら,J. Fluorine Chem., 1995, 74, 113)。前記放射性原子が11C又は14Cである式(I)で表される化合物を、式:Ar−X(式中、Xは、好ましくは臭素原子又はヨウ素原子である)で表されるハロゲン化アリール、又はアリールトリフルオロメタンスルホネート(Ar−OSO2CF3)を、[11C]シアン化カリウム又は[14C]シアン化カリウム及び貴金属触媒〔好ましくは、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム〕によって、反応不活性溶媒(例えば、水又はテトラヒドロフラン、好ましくは水とテトラヒドロフランとの混合液)中で反応させることによって調製することができる(参照:Y. Andresson, B. Langstrom, J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, 1994, 1935)。
【0034】直接的又は間接的に身体の器官を見えるようにするための5HT1Aレセプターに対する親和性を有する放射性試薬の利用は、文献中に文書化されている。例えば、C.-Y. Shiueら, Synapse, 1997, 25, 147;及びS. Houleら, Can. Nucl. Med. Commun, 1997, 18, 1130には、陽電子放出断層撮影(PET)を用いてヒト脳中の5HT1Aレセプターを映像化するために、5HT1Aレセプターリガンドを使用することが記載されている。前記参考文献は、参照として本明細書に含まれるものとする。
【0035】本発明の方法に用いる治療用化合物は、経口、頬、経皮(例えば、パッチを用いて投与する)、非経口、又は局所的に投与することができる。経口投与が好ましい。一般的に、これらの化合物の最も好ましい投与は、1日当たり約1mg〜約1000mgであるが、治療を受ける個人の体重及び状態、並びに選択される個々の投与経路に応じて変化させることができる。或る場合には、投与レベルが前記範囲の下限以下であっても充分以上の量となることがあり、別の場合には、前記範囲よりも多量の投与量を有害な副作用を伴わずに用いることができるが、但し、このような高い用量は、最初に、1日かけて投与するために数回の少量の用量に分割する。
【0036】SRIとして、前記と同じ経口用、非経口用、又は頬用医薬組成物中で使用する場合、式(I)で表される化合物又は薬剤学的に許容することのできるその塩の一日の投与量は、前記化合物又は塩を単独の活性剤として投与することに対する前記と同じ一般的範囲内になろう。前記組成物中におけるSRIの一日の投与量は、一般的に、約1mg〜約400mgの範囲内になろう。
【0037】5HT2アンタゴニストとして、前記と同じ経口用、非経口用、又は頬用医薬組成物中で使用する場合、式(I)で表される化合物又は薬剤学的に許容することのできるその塩の一日の投与量は、前記化合物又は塩を単独の活性剤として投与することに対する前記と同じ一般的範囲内になろう。前記組成物中における5HT2アンタゴニストの一日の投与量は、一般的に、約0.1〜10重量部〔式(I)で表される化合物の1.0重量部に関する〕の範囲内になろう。
【0038】本発明の方法に用いる治療用化合物は、単独で、又は薬剤学的に許容することのできる担体若しくは希釈剤と組み合わせて、前記の2つの経路のどちらによっても投与することができ、また前記の投与は、単回又は複数回投与量で行うことができる。特に、本発明の方法に用いる治療用化合物は、多様な種々の投与形態で投与することができる(すなわち、錠剤、カプセル、ロゼンジ、トローチ、硬質キャンディー、粉末剤、噴霧剤、クリーム、軟膏(salves)、座薬、ゼリー、ゲル、ペースト、ローション、軟膏(ointment)、エリキシル、シロップなどの形態で、種々の薬剤学的に許容することのできる不活性担体と組み合わせることができる。これらの担体としては、例えば、固体希釈剤又は充填剤、滅菌水性媒体、及び種々の無毒有機溶媒が含まれる。更に、経口投与用の医薬製剤に、適当に甘味及び/又は香味を付与することもできる。
【0039】経口投与用に、種々の賦形剤、例えば、微結晶性セルロース、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム、リン酸二カルシウム、及びグリシンを含んだ錠剤を、種々の崩壊剤、例えば、デンプン(好ましくは、コーン、ポテト、又はタピオカのデンプン)、アルギン酸、及び或種のコンプレックスシリケート、並びに顆粒バインダー、例えば、ポリビニルピロリドン、スクロース、ゼラチン、及びアラビアゴムと一緒に使用することができる。更に、潤滑剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム、及びタルクが、錠剤化の目的にしばしば非常に有用である。また、同じタイプの固体組成物を、ゼラチンカプセル中の充填剤として用いることができ、これに関連する好ましい材料としては、ラクトース(又は乳糖)及び高分子ポリエチレングリコールを挙げることができる。経口投与用に水性懸濁液及び/又はエリキシルが望ましい場合には、活性成分を、種々の甘味剤又は香味剤、着色剤又は染料、並びに所望により、乳化剤及び/又は懸濁剤と、希釈剤、例えば、水、エタノール、プロピレングリコール、グリセリン、及び種々のそれらの混合物と組み合わせることができる。
【0040】非経口投与用に、ゴマ油、ピーナッツ油、又は水性プロピレングリコール中の本発明の方法に用いる治療用化合物の溶液を用いることができる。前記の水溶液は、必要に応じて適当に緩衝化し、液体希釈剤を最初に等張にする。これらの水溶液は、静脈注射の目的に適している。油性溶液は、関節内、筋肉内、及び皮下注射の目的に適している。滅菌条件下におけるこれら全ての溶液の調製を、当業者に周知の標準的製薬技術によって容易に実施することができる。更に、皮膚の炎症状体を治療する場合には、本発明の方法に用いる治療用化合物を局所的に投与することもできる。前記投与は、好ましくは、標準的製剤慣行に従って、クリーム、ゼリー、ゲル、ペースト、軟膏(ointment)などの方法によって行うことができる。
【0041】5HT1A結合能力に関する本発明の化合物の活性は、以下の手順に従って決定することができる。ヒト5HT1Aレセプターを発現するHeLa細胞又はラット脳組織由来の膜細胞由来の膜を用いる結合アッセイを、標準的手順に従って、実施することができる。例えば、ヒト5HT1Aレセプターを発現するHeLa細胞を、培養して集密的になるまで成育させ、次に、5mM−EDTAを含むリン酸緩衝塩水でその培地を置換し、そして遠心分離(1000×g,10分間,4℃)することによって収穫することができる。そのペレットを、BrinkmanPolytronをセッティング6で使用して、50mMトリス緩衝液(4mM−CaCl2を含む;pH7.7)中で20秒間ホモジェナイズし、そして遠心分離(48,000×g,10分間,4℃)した。アッセイするときまで、−78℃で冷凍して膜を保存する。実験の日に、前記膜を、最終的な組織濃度が2.5mg/mLとなるように50mMトリス緩衝液(4mM−CaCl2及び10μMパルギリンを含む;pH7.7)中に再懸濁し、そしてインキュベーション緩衝液、種々の濃度の試験薬、及び[3H]−8−OH−DPATを含む試験管に加えた。飽和濃度の5HTの存在下で、非特異的結合を明確にする。アッセイ管を37℃で30分間インキュベートして平衡にし、そしてBrandel細胞収穫器を用いてWhatman GF/Bフィルターを通過させて急速ろ過することによって、インキュベーションを終了させる。膜を、氷冷緩衝液(CaCl2又はパルギリンが不在)の4mLアリコートで3回洗浄する。Ready−Safeシンチレーションカクテル中でフィルターを液体シンチレーション計数することによって、膜結合リガンドを決定する。前もって飽和分析によって決定しておいた、放射性リガンドに関する解離定数(Kd)を使用して、Cheng−Prusoff方程式(Cheng及びPrusoff,1973)によって計算して、Ki値を明らかにする。IC50濃度(特異的結合を50%置換するのに必要な化合物の濃度)は、競合結合実験から得た濃度相関曲線を直線回帰分析することによって計算することができる。好ましい本発明の化合物は、5.0マイクロモルより低いKiで、ヒト5HT1Aレセプターに結合する。
【0042】5−HT1Aレセプターにおける、本発明の方法に用いる治療用化合物のアゴニスト及びアンタゴニスト活性は、以下の手順によって、単一飽和濃度を用いて決定することができる。雄性ハートレイモルモットを断頭し、脳を摘出し、そして解剖して海馬を取り出す。その海馬を、手持ち式のガラス−テフロン(商標)ホモジェナイザーを用いて、5mM−HEPES緩衝液(1mM−EGTAを含む;pH7.5)中でホモジェナイズし、そして遠心分離(35,000×g,10分間,4℃)する。最終的なタンパク質濃度が、試験管1本当たりタンパク質20ugとなるように、そのペレットを、100mM−HEPES緩衝液(1mM−EGTAを含む;pH7.5)中に再懸濁する。各試験管中の反応混合物が、2.0mM−MgCl2、0.5mM−AMP、1.0mM−cAMP、0.5mM−IBMX、10mMホスホクレアチン、クレアチンホスホキナーゼ(0.31mg/mL)、100μM−GTP、及び[30P]−ATP(30Ci/mmol:NEG−003−New England Nuclear社)0.5〜1マイクロキューリーを含むように、前記の試薬を加える。シリコーン処理したマイクロヒュージチューブに組織を加える(3回)ことによって、インキュベーション(30℃,15分間)を開始する。各チューブは、組織20μL、薬剤若しくは緩衝液(10×最終濃度において)10μL、32nMアゴニスト若しくは緩衝液(10×最終濃度において)10μL、フォルスコリン(最終濃度3μM)20μL、及び前記反応混合物40μLを受容する。カラムからのcAMPの回復を監視するための40,000dpm[3H]−cAMP(30Ci/mmol:NET−275−New England Nuclear社)を含む、2%SDS/1.3mM−cAMP/45mM−ATP溶液100mLを加えることによって、インキュベーションを終了させる。Salomonら,AnalyticalBiochemistry, 1974, 58, 541-548の方法を用いて[32P]−ATPと[32P]−cAMPとの分離を実施する。液体シンチレーション計数によって放射能を定量する。10μM(R)−8−OH−DPATによって、5−HT1Aレセプターに関して、最大阻害を規定する。次に、試験化合物による阻害%を、5−HT1Aレセプターに対する(R)−8−OH−DPATの阻害効果に関して計算する。フォルスコリンに刺激されたアデニル酸シクラーゼ活性のアゴニスト誘発阻害の反転を、32nMアゴニスト効果に関して計算する。式(I)で表される化合物のドーパミン作動活性、特にそれらのDレセプター結合能力は、USSN08/809,145(現在:USP5,852,031;前出)に記載のとおりに決定することができる。
【0043】
【実施例】本発明に有用な式(I)で表される治療用化合物に関する以下の実施例は、単に、説明の目的で提供するものであり、特許請求の範囲の各請求項によって定義される本発明を限定するものではない。
【0044】
【実施例1】《(7R,9aS)−7−(フェノキシ)メチル−(2−ピリミジン−2−イル)−2,3,4,6,7,8,9,9a−オクタヒドロ−1H−ピリド[1,2−a]ピラジン》
【化10】

乾燥THF30mL中の(7R,9aS)−7−ヒドロキシメチル−(2−ピリミジン−2−イル)−2,3,4,6,7,8,9,9a−オクタヒドロ−1H−ピリド[1,2−a]ピラジン(調製例4)0.385g(1.55mnml)、フェノール0.220g(2.34mmol)、及びトリフェニルホスフィン0.488g(1.86mmol)の溶液を、ジエチルアゾジカルボキシレート0.324g(1.86mmol)で処理し、混合物を23℃で16時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をエチルエーテルに溶解し、エーテル中のHCl(g)で処理した。ブフナー漏斗に沈殿を収集し、エーテル:酢酸エチル(1:1)で3回洗浄した。固形物を水に溶解し、1M−NaOHで塩基性とし、そしてクロロホルムで抽出した。有機層を1M−NaOH(2×)及び水(1×)で洗浄し、(硫酸マグネジウムで)乾燥させ、濾過し、蒸発させて、(7R,9aS)−7−フェノキシメチル−2,3,4,6,7,8,9,9a−オクタヒドロ−(2−ピリミジン−2−イル)−1H−ピリド[1,2−a]ピラジン0.310gを得た。融点(・HCl)=203〜205℃。13C−NMR(塩基,CDCl3):δ27.0,29.0,36.4,43.6,49.1,54.9,58.8,60.8,70.9,109.8,114.5,120.6,129.4,157.7,159.0,161.5。C19244Oに対するHRMS計算値:324.195;測定値:324.194。
【0045】
【実施例2】《7−(置換−フェノキシ)メチル−(2−ピリミジン−2−イル)−2,3,4,6,7,8,9,9a−オクタヒドロ−1H−ピリド[1,2−a]ピラジン類》
【化11】

前記式で表される化合物は、適当なフェノールと置換して、実施例1に従って、7−ヒドロキシメチル−(2−ピリミジン−2−イル)−2,3,4,6,7,8,9,9a−オクタヒドロ−1H−ピリド[1,2−a]ピラジン(調製例4、USP5,122,525及びWO92/13858)の異性体から調製した。精製は、一般的に、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより、溶離溶媒として、酢酸エチル及びヘキサンの混合物、又はクロロホルム及びメタノールの混合物を使用して実施した。立体化学配置、7−(場合により置換されていることのあるフェノキシ)メチル置換基、1塩酸塩の融点及び高分解能質量スペクトル(HRMS)データを示す。詳細については、USP5,122,525の全体を参照されたい。
【0046】
【実施例2a】(7SR,9aSR)−7−フェノキシメチル基:融点=119〜122℃;C19244O・HClに対する分析計算値:C,63.23;H,6.98;N,15.53;測定値:C,63.19;H,7.30;N,15.66。
【0047】
【実施例2b】(7R,9aR)−7−フェノキシメチル基;融点=226〜231℃;C19244Oに対するHRMS計算値:324.1945;測定値:324.1920。
【0048】
【実施例2c】(7RS,9aSR)−7−(4−フルオロフェノキシ)メチル基:融点=263〜266℃;C1923FN4Oに対するHRMS計算値:342.1851;測定値:342.1796。
【0049】
【実施例2d】(7RS,9aSR)−7−[(2,4−ジフルオロ)フェノキシメチル]基:融点=242.5〜244℃;C192224Oに対するHRMS計算値:360.1762;測定値:360.1775。
【0050】
【実施例2e】(7RS,9aSR)−7−(3,4−ジフルオロフェノキシ)メチル基:融点=239〜240℃;C192224Oに対するHRMS計算値:360.1762;測定値:360.1745。
【0051】
【実施例2f】(7RS,9aSR)−7−[(3−フルオロ)フェノキシメチル]基:融点=242〜243℃;C1923FN4Oに対するHRMS計算値:342.1856;測定値:342.1851。
【0052】
【実施例2g】(7RS,9aSR)−7−(2−ナフトキシメチル)基:融点=143〜145℃;C23264Oに対するHRMS計算値:374.2107;測定値:374.2097。
【0053】
【実施例2h】(7RS,9aSR)−7−(1−ナフトキシメチル)基:融点=243〜245℃;C23264Oに対するHRMS計算値:374.2107;測定値;374.2098。
【0054】
【実施例2i】(7RS,9aSR)−7−(4−フルオロ−3−メチルフェノキシ)メチル基:融点=232〜233℃;C2025FN4Oに対するHRMS計算値:356.2012;測定値:356.1992。
【0055】
【実施例2j】(7RS,9aSR)−7−[(3−カルボメトキシ)フェノキシメチル]基:融点=194〜196℃;C212643に対するHRMS計算値:382.2005;測定値:382.2010。
【0056】
【実施例2k】(7RS,9aSR)−7−(5−フルオロキノリン−8−イルオキシ)メチル基:融点=218〜220℃;C2225FN5O(MH+)に対するHRMS計算値:394.2043;測定値:394.2059。
【0057】
【実施例2l】(7RS,9aSR)−7−[{(2−メトキシ−5−(1−メチル)エチル}フェノキシ]メチル基:融点=94〜99℃;C233242に対するHRMS計算値:396.2518;測定値:396.2504。
【0058】
【実施例2m】(7RS,9aSR)−7−[{(2−メトキシ−3−(1−メチル)エチル}フェノキシ]メチル基:融点=219〜221℃;C233242に対するHRMS計算値:396.2518;測定値:396.2522。
【0059】
【実施例2n】(7RS,9aSR)−7−[(2−メトキシ−4−アセチル)フェノキシ]メチル基:融点=224℃(分解);C222843に対するHRMS計算値:396.215;測定値:396.210。
【0060】
【実施例2o】(7R,9aS)−7−[3−(1−メチル)エチルフェノキシ]メチル基:融点=70〜120℃(分解);C22304Oに対するHRMS計算値:366.2413;測定値:366.2420。
【0061】
【実施例2p】(7R,9aS)−7−[(2−メトキシ)フェノキシ]メチル基:融点=213〜215℃;C202642に対するHRMS計算値:354.2050;測定値:354.2093。
【0062】
【実施例2q】(7R,9aS)−7−[(4−アセトアミド)フェノキジ]メチル基:融点=192℃;C212752に対するHRMS計算値:381.2159;測定値:381.2120。
【0063】
【実施例2r】(7R,9aS)−7−[4−(1,1−ジメチル)エチル−フェノキシ]メチル基:融点=237〜244℃(分解);C23324Oに対するHRMS計算値:380.2576;測定値:380.2674。
【0064】
【実施例2s】(7R,9aS)−7−[3−(1,1−ジメチル)エチル−フェノキシ]メチル基:融点=229〜230℃(分解);C23324Oに対するHRMS計算値:380.2576;測定値:380.2577。
【0065】
【実施例2t】(7R,9aS)−7−[2−(1,1−ジメチル)エチル−フェノキシ]メチル基:融点=240〜241℃;C23324Oに対するHRMS計算値:380.2576;測定値:380.2580。
【0066】
【実施例2u】(7R,9aS)−7−(4−メトキシ−フェノキシ)メチル基:融点=219〜222℃;C202642に対するHRMS計算値:354.2050;測定値;354.2063。
【0067】
【実施例2v】(7R,9aS)−7−(3−メトキシ−フェノキシ)メチル基:融点=113〜115℃;C202642に対するHRMS計算値:354.2056;測定値:354.2041。
【0068】
【実施例2w】(7R,9aS)−7−(3−アセトアミド−フェノキシ)メチル基:融点=156〜158℃;C212752に対するHRMS計算値:381.2165;測定値:381.2160。
【0069】
【実施例2x】(7R,9aS)−7−(2−シアノ−フェノキシ)メチル基:融点=250〜252℃;C20235Oに対するHRMS計算値:349.1903;測定値:349.1932。
【0070】
【実施例2y】(7R,9aS)−7−(3−シアノ−フェノキシ)メチル基:融点=241.5〜243℃;C20235Oに対するHRMS計算値:349.1903;測定値:349.1897。
【0071】
【実施例2z】(7R,9aS)−7−(3−ジメチルアミノ−フェノキシ)メチル基:融点=80〜82℃;C21295Oに対するHRMS計算値:367.2372;測定値:367.2357。
【0072】
【実施例2aa】(7R,9aS)−7−(3,4−ジフルオロ−フェノキシ)メチル基:融点=252〜254℃;C192224Oに対するHRMS計算値:360.1762;測定値:360.1763。
【0073】
【実施例2ab】(7S,9aR)−7−(4−フルオロ−フェノキシ)メチル基:融点=281〜282℃;C1923FN4Oに対するHRMS計算値:342.1856;測定値:342.1841。
【0074】
【実施例3】《(7R,9aS)−7−(置換)メチル−2−(5−フルオロピリミジン−2−イル)−2,3,4,6,7,8,9,9a−オクタヒドロ−1H−ピリド[1,2−a]ピラジン類》
【化12】

前記式を有する化合物は、実施例1に従って、(7R,9aS)−7−ヒドロキシメチル−2−(5−フルオロピリミジン−2−イル)−2,3,4,6,7,8,9,9a−オクタヒドロ−1H−ピリド[1,2−a]ピラジン(調製例5)と適当なフェノールとを使用して調製した。精製は、一般的に、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより、溶離溶媒として酢酸エチル及びヘキサンの混合物、又はクロロホルム及びメタノールの混合物を使用して実施した。立体化学配置、7−置換基、1塩酸塩の融点、及びHRMS又は13C−NMRデータを示す。
【0075】
【実施例3a】(7R,9aS)−7−(3−シアノフェノキシ)メチル基;融点=192〜194℃;C2022FN5Oに対するHRMS:計算値:367.1808;測定値:367.1821。
【0076】
【実施例3b】(7R,9aS)−7−(4−シアノフェノキシ)メチル基;融点=256〜257℃;C2022FN5Oに対するHRMS計算値:367.1808;測定値:367.1793。
【0077】
【実施例3c】(7R,9aS)−7−[2−メトキシ−3−(1−メチル)エチル−フェノキシ)メチル基;融点>286℃;C2331FN42に対するHRMS計算値:414.2424;測定値:414.2418。
【0078】
【実施例3d】(7R,9aS)−7−(2−フルオロフェノキシ)メチル基;融点=209〜210℃;C192224Oに対するHRMS:計算値;360.1762;測定値:360.1767。
【0079】
【実施例3e】(7R,9aS)−7−(3−フルオロフェノキシ)メチル基;融点=229〜232℃;C192224Oに対するHRMS:計算値:360.1767;測定値:360.1755。
【0080】
【実施例3f】(7R,9aS)−7−(4−フルオロフェノキシ)メチル基;融点=249〜254℃;C192224Oに対するHRMS:計算値:360.1767;測定値:360.1741。
【0081】
【実施例3g】(7R,9aS)−7−(3,4−ジフルオロフェノキシ)メチル基;融点=229〜236℃;C192134Oに対するHRMS:計算値:378.1667;測定値:378.1660。
【0082】
【実施例3h】(7R,9aS)−7−(3,5−ジフルオロフェノキジ)メチル基;融点=248〜250℃;C192134Oに対するHRMS計算値:378.1667;測定値:378.1680。
【0083】
【実施例3i】(7R,9aS)−7−(4−ヨードフェノキシ)メチル基;融点=284〜286℃;C1922FIN4Oに対するHRMS計算値:468.0822;測定値:468.0785。
【0084】
【実施例4】《(7RS,9aSR)−7−フェノキシメチル−2−(5−フルオロ−4−チオメチルピリミジン−2−イル)−2,3,4,6,7,8,9,9a−オクタヒドロ−1H−ピリド[1,2−a]ピラジン》
【化13】

標記化合物は、実施例1に従って、フェノールと、(7RS,9aSR)−7−ヒドロキシメチル−2−(5−フルオロ−4−チオメチル)ピリミジン−2−イル)−2,3,4,6,7,8,9,9a−オクタヒドロ−1H−ピリド[1,2−a]ピラジン(調製例6)とを使用して調製した。融点(・HCl)=192〜198℃。C2025FN4OSに対する分析計算値:C,61.82;H,6.49;N,14.42;測定値:C,61.52;H,6.56;N,14.42。
【0085】
【実施例5】《(7RS,9aSR)−7−フェノキシメチル−2−(5−フルオロピリミジン−2−イル)−2,3,4,6,7,8,9,9a−オクタヒドロ−1H−ピリド[1,2−a]ピラジン》
【化14】

エタノール200mL中の(7RS,9aSR,)−7−フェノキシメチル−2−(5−フルオロ−4−チオメチルピリミジン−2−イル)−2,3,4,6,7,8,9,9a−オクタヒドロ−1H−ピリド[1,2−a]ピラジン(実施例4)3.74g(9.63mmol)の溶液を、ラネーニッケル0.3gで処理し、その混合物を2時間還流した。追加の触媒0.3gを加え、還流を24時間継続した。第3の量の触媒(0.3g)を加え、更に24時間還流を継続した。第4の量の触媒(0.3g)を加え、そして4時間還流した。その混合物を室温まで冷却し、セライト(Celite)を介して濾過し、エタノールで洗浄し、濾液を蒸発させた。塩化メチレン及び塩化メチレン:メタノール(99:1)を用いるフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、標記化合物1.30g(39%)を得た。融点(・HCl)=215〜217℃。C1923FN4Oに対するHRMS計算値:342.1851;測定値:342.1853。
【0086】
【実施例6】《(7RS,9aSR)−7−(4−フルオロフェノキシ)メチル−2−(5−フルオロ−4−チオメチル−ピリミジン−2−イル)−2,3,4,6,7,8,9,9a−オクタヒドロ−1H−ピリド[1,2−a]ピラジン》
【化15】

標記化合物は、実施例1に従って、4−フルオロフェノール及び(7RS,9aSR)−7−ヒドロキシメチル−2−(5−フルオロ−4−チオメチルピリミジン−2−イル)−2,3,4,6,7,8,9,9a−オクタヒドロ−1H−ピリド[1,2−a]ピラジン(調製例6)を使用して調製した。融点(・HCl)=201〜210℃:13C−NMR(塩基,CDCl3):δ11.5,27.0,29.0,36.4,44.3,49.8,54.8,58.8,60.7,71.6,115.35,115.45,115.59,115.90,140.4,140.7,150.9,155.1,158.8。C202424OSに対するHRMS計算値:406.166;測定値:406.161。
【0087】
【実施例7】《(7RS,9aSR)−7−(4−フルオロフェニル)メチル−2−(5−フルオロピリミジン−2−イル)−2,3,4,6,7,8,9,9a−オクタヒドロ−1H−ピリド[1,2−a]ピラジン》
【化16】

実施例5に記載の手順を使用して、(7RS,9aSR)−7−(4−フルオロフェノキシ)メチル−2−(5−フルオロ−4−チオメチルピリミジン−2−イル)−2,3,4,6,7,8,9,9a−オクタヒドロ−1H−ピリド[1,2−a]ピラジン8.23g(20.3mmol)を用いて、標記化合物3.4gを得た。融点(・HCl)=249〜253℃。C192224O・HClに対する分析計算値:C,57.50;H,5.84;N,14.12;測定値:C,57.40;H,5.84;N,13.99。
【0088】
【実施例8】《(7SR,9aSR)−7−[(4−フルオロフェノキシ)メチル]−2−(ピリミジン−2−イル)−2,3,4,6,7,8,9,9a−オクタヒドロ−1H−ピリド[1,2−a]ピラジン》
【化17】

塩化メチレン10mL中の(7SR,9aSR)−7−ヒドロキシメチル−2−(ピリミジン−2−イル)−2,3,4,6,7,8,9,9a−オクタヒドロ−1H−ピリド[1,2−a]ピラジン(USP5,122,525)0.600g(2.43mmol)及びトリエチルアミン0.34mL(2.7mmol)の0℃の溶液を、塩化メタンスルホニル0.20mL(2.5mmol)で処理した。10分後、混合物を水で希釈し、1M−NaOHで塩基性とし、分離し、混合物をさらなる塩化メチレン(2×)で抽出した。一緒にした有機層を、水(1×)で洗浄し、(硫酸マグネシウムで)乾燥し、濾過し、そして蒸発させて、0.77g(2.6mmol)のメシレートを得た。DMF8mL中の4−フルオロフェノール0.82g(7.3mmol)の溶液を、水素化ナトリウム0.35g(8.8mmol)(60%オイル分散液)で処理し、40〜50℃で2時間反応させた。反応混合物を室温まで冷却し、DMF8mL中の前記メシレート0.77g(2.6mmol)の溶液を加えた。ついで、反応物を、100℃で16時間加熱した。室温まで冷却後、溶媒を蒸発させ、残渣を水に取り、1M−HClでpHを2に調整し、酢酸エチルで洗浄した。1M−NaOHで水性相を塩基性(pH11)とし、酢酸エチル(3×)で抽出した。一緒にした有機層を(硫酸マグネシウムで)乾燥し、濾過し、そして蒸発して、粗生成物0.430gを得た。酢酸エチル:ヘキサン(90:10)で溶離するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標記化合物0.340g(38%)を得た。エタノール−酢酸エチル中の遊離塩基0.29gの溶液を、エタノール中のマレイン酸98mgの溶液と混合し、そして蒸発乾固することによって塩を調製した。その白色の固形物をエーテルでトリチュレートし、そして真空条件下で乾固して、塩0.35gを得た。融点(・C444)=128〜139℃。13C−NMR(塩基,CDCl3);δ24.8,25.2,33.8,43.6,49.1,54.9,56.6,61.1,69.5,109.7,115.48,115.25,115.58,115.83,155.4,157.7,161.5。C19234OFに対する分析計算値:C,66.64;H,6.77;N,16.36;測定値:C,66.28;H,7.02;N,16.45。
【0089】
【実施例9】《(7RS,9aSR)−7−フェノキシメチル−2−(ピリミジン−2−イル)−2,3,4,6,7,8,9,9a−オクタヒドロ−1H−ピリド[1,2−a]ピラジン》
【化18】

乾燥塩化メチレン20mL中の(7RS,9aSR)−7−ヒドロキシメチル−2−(ピリミジン−2−イル)−2,3,4,6,7,8,9,9a−オクタヒドロ−1H−ピリド[1,2−a]ピラジン(調製例3)1.0g(4.0mmol)の溶液を、0℃に冷却し、そしてトリエチルアミン0.57mL(4.4mol)及び塩化メタンスルホニル0.33mL(4.2mmol)を滴下して処理した。15分後に水を加え、そして1N−NaOHでpHを11に調整した。層を分離し、水性相を塩化メチレン(2×)で抽出した。一緒にした有機相を(硫酸マグネシウムで)乾燥し、濾過し、そして蒸発させて、メシレート1.0g(76%)を得た。乾燥フラスコ中のDMF10mL、フェノール0.90g(9.6mmol)及びNaH0.45g(10.2mmol)(60%オイル分散液)の混合物を、40〜50℃で1.5時間撹拌した。室温まで冷却後、前記メシレートを、DMF10mLに加え、溶液を100〜110℃で16時間加熱した。室温まで冷却後、水を加え、1N−NaOHでpHを11に調整し、そしてその混合物を酢酸エチル(3×)で抽出し、(硫酸マグネシウムで)乾燥し、濾過し、そして蒸発させた。粗生成物を水(数mL)でトリチュレートし、酢酸エチルに再溶解させ、(硫酸マグネシウムで)乾燥し、濾過し、そして蒸発させた。酢酸エチルでシリカゲル上フラッシュクロマトグラフィーして、白色固体として、遊離塩基0.68gを得た。融点(・2HCl)=218〜223℃。13C−NMR(塩基,CDCl3):δ27.0,29.0,36.4,43.6,49.1,54.9,58.8,60.8,70.9,109.8,114.5,120.6,129.4,157.7,159.0,161.5。C1924NO4・2HClに対する計算値:C,57.43;H,6.60,N,14.10;測定値:C,57.54;H,6.88,N,13.83。
【0090】
【実施例10】《7−(置換フェノキシメチル)−2−(ピリミジン−2−イル)−2,3,4,6,7,8,9,9a−オクタヒドロ−1H−ピリド[1,2−a]ピラジン類》
【化19】

前記式で表される化合物を、実施例8に従って、(7SR,9aSR)−7−ヒドロキシメチル−2−(ピリミジン−2−イル)−2,3,4,6,7,8,9,9a−オクタヒドロ−1H−ピリド[1,2−a]ピラジン(USP5,122,525)及び適当なフェノールから調製した。精製は、一般的に、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィーによって、溶離溶媒として、酢酸エチル及びヘキサンの混合物、又はクロロホルム及びメタノールの混合物を使用して実施した。立体化学配置、7−フェノキシメチル置換基、1塩酸塩の融点、及びHRMS若しくは燃焼分析又は13C−NMRデータを示す。
【0091】
【実施例10a】(7SR,9aSR)−7−(4−アセトアミドフェノキシ)メチル;融点=123℃(分解);13C−NMR(塩基、CDCl3):δ24.3,24.8,25.1,33.7,43.6,49.1,54.8,56.6,61.1,69.1,109.7,114.9,121.9,130.9,156.2,157.7,161.5,168.3。
【0092】
【実施例10b】(7SR,9aSR)−7−[(4−トリフルオロメチル)フェノキシ]メチル;融点=104〜119℃;C202334Oに対するHRMS計算値:392.1819;測定値:392.1833。
【0093】
【実施例10c】(7SR,9aSR)−7−[(4−メトキシ)フェノキシ]メチル;融点=112〜114℃;C202642・HClに対する分析計算値:C,61.44;H,6.96;N,14.33;測定値:C,61.23;H,7.29;N,14.51。
【0094】
【実施例10d】(7SR,9aSR)−7−[(4−カルボエトキシ)フェノキシ]メチル;融点=189〜191℃;C222843に対するHRMS計算値:396.2162;測定値:396.2179。
【0095】
【実施例11】《(7R,9aS)−7−(4−フルオロフェノキシ)メチル−2−(ピリミジン−2−イル)−2,3,4,6,7,8,9,9a−オクタヒドロ−1H−ピリド[1,2−a]ピラジン》
【化20】

標記化合物は、調製例3に従って、2−クロロピリミジン及び(7R,9aS)−7−(4−フルオロフェノキシ)メチル−2,3,4,6,7,8,9,9a−オクタヒドロ−1H−ピリド[1,2−a]ピラジン(調製例8)を使用して調製した。融点(・HCl)=283〜285℃。C1923FN4Oに対するHRMS計算値:342.1856;測定値:342.1867。
【0096】
【実施例12】《(7R,9aS)−7−(2−フェニル)エチル−2−(5−フルオロピリミジン−2−イル)−2,3,4,6,7,8,9,9a−オクタヒドロ−1H−ピリド[1,2−a]ピラジン》
【化21】

(7R,9aS)−7−ヒドロキシメチル−2−(5−フルオロピリミジン−2−イル)−2,3,4,6,7,8,9,9a−オクタヒドロ−1H−ピリド[1,2−a]ピラジン3.75g(14.1mmol)(調製例5)、N−メチルモルホリン−N−オキシド2.48g(21.2mmol)、4Å分子篩い5.0g、テトラプロピルアンモニウムペルルテネート0.495g(1.41mmol)、及び塩化メチレン375mLの混合物を、周囲温度で2時間撹拌した。飽和チオ硫酸ナトリウムで反応を急冷し、そしてセライトを介して濾過した。濾液をブラインで洗浄し、(硫酸マグネシウムで)乾燥し、濾過し、そして蒸発させた。クロロホルム:メタノール(95:5)を用いるフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、(7R,9aS)−7−ホルミル−2−(5−フルオロピリミジン−2−イル)−2,3,4,6,7,8,9,9a−オクタヒドロ−1H−ピリド[1,2−a]ピラジン2.27g(61%)を得た。
【0097】乾燥THF20mL中のベンジルトリフェニルホスホニウムクロライド1.70g(4.38mmol)の溶液を、−78℃に冷却し、そしてn−ブチルリチウム1.75mL(4.38mmol)(ヘキサン中2.5M)で処理した。15分後、乾燥THF20mL中の(7R,9aS)−7−ホルミル−2−(5−フルオロピリミジン−2−イル)−2,3,4,6,7,8,9,9a−オクタヒドロ−1H−ピリド[1,2−a]ピラジン1.05g(3.98mmol)を30分間かけて滴下し、冷却浴を取り除き、そしてその溶液を緩やかに周囲温度まで一晩(16時間)かけて暖めた。その溶液を真空条件下で濃縮し、残渣を、エチルエーテルと水との間で分配した。有機層を(硫酸マグネシウムで)乾燥し、濾過し、そして蒸発させた。石油エーテル:エチルエーテル(割合=4:1〜3:1)を用いるフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、7−(2−フェニル)エテニル−2−(5−フルオロピリミジン−2−イル)−2,3,4,6,7,8,9,9a−オクタヒドロ−1H−ピリド[1,2−a]ピラジンの以下の異性体:E−(7R,9aS)異性体0.19g〔ヘキサン:酢酸エチル(3:1)でRf=0.75〕;Z−(7R,9aS)異性体0.16g〔ヘキサン:酢酸エチル(3:1)でRf=0.47〕;E−(7R,9aS)異性体0.46g〔ヘキサン:酢酸エチル(3:1)でRf=23〕を得た。
【0098】Z−(7R,9aS)−7−(2−フェニル)エテニル−2−(5−フルオロピリミジン−2−イル)−2,3,4,6,7,8,9,9a−オクタヒドロ−1H−ピリド[1,2−a]ピラジン0.15g(0.44mmol)、炭素上10%パラジウム0.015g、及びエタノール25mLを、40psigの水素ガス下でParr装置中で6時間振盪した。セライトを介して混合物を濾過し、濾液を濃縮して、(7R,9aS)−7−(2−フェニル)エチル−2−(5−フルオロピリミジン−2−イル)−2,3,4,6,7,8,9,9a−オクタヒドロ−1H−ピリド[1,2−a]ピラジン0.124g(83%)を得た。融点(・HCl)=250〜252℃。C2026FN4O(MH+)に対するHRMS計算値:341.2142;測定値:341.2126。
【0099】
【実施例13】《(7SR,9aSR)−7−フェノキシメチル−2−(ピリジン−2−イル)−2,3,4,6,7,8,9,9a−オクタヒドロ−1H−ピリド[1,2−a]ピラジン》
【化22】

標記化合物は、実施例8に従って、フェノール及び(7SR,9aSR)−ヒドロキシメチル−2,3,4,6,7,8,9,9a−オクタヒドロ−2−ピリジン−2−イル−1H−ピリド[1,2−a]ピラジン(USP5,122,525)から調製した。13C−NMR(塩基,CDCl3):δ24.8,25.3,33.8,45.1,50.7,54.8,56.6,61.0,68.8,107.1,113.1,114.7,120.5,129.4,137.4,148.0,159.3,159.4。C20253Oに対するHRMS計算値:323.2000;測定値:323.2003。
【0100】
【実施例14】《(7RS,9aSR)−7−フェノキシメチル−2−(ピリジン−2−イル)−2,3,4,6,7,8,9,9a−オクタヒドロ−1H−ピリド[1,2−a]ピラジン》
【化23】

標記化合物は、実施例9に従って、(7RS,9aSR)−ヒドロキシメチル−2−(ピリジン−2−イル)−2,3,4,6,7,8,9,9a−オクタヒドロ−1H−ピリド[1,2−a]ピラジン(調製例11)及びフェノールから調製した。融点(・HCl)=238〜241℃。13C−NMR(塩基,CDCl3):δ27.0,29.2,36.4,45.2,50.8,54.8,58.8,60.7,70.9,107.0,113.2,114.5,120.7,113.2,114.5,120.7,129.4,137.5,148.0,159.0,159.4。C20253Oに対する分析計算値:C,74.26;H,7.79;N,12.99;測定値:C,74.12;H,7.84;N,12.86。
【0101】
【実施例15】《(7RS,9aSR)−7−(4−フルオロフェノキシ)メチル−2−(3,5−ジクロロピリジン−2−イル)−2,3,4,6,7,8,9,9a−オクタヒドロ−1H−ピリド[1,2−a]ピラジン》
【化24】

(7RS,9aSR)−7−ヒドロキシメチル−2,3,4,6,7,8,9,9a−オクタヒドロ−1H−ピリド[1,2−a]ピラジン0.75g(4.4mmol)、2,3,5−トリクロロピリジン4.02g(22.1mmol)、炭酸ナトリウム1.12g(10.6mmol)、及びイソアミルアルコール30mLの混合物を、72時間還流した。その混合物を室温まで冷却し、濾過し、真空条件下で濃縮した。残渣を酢酸エチルに溶解し、飽和炭酸ナトリウムで洗浄した。有機層を(硫酸マグネシウムで)乾燥し、濾過し、蒸発させ、そして粗生成物を、クロロホルム:メタノール(95:5)で溶離するシリカゲル上フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、(7RS,9aSR)−7−ヒドロキシメチル−2−(3,5−ジクロロピリジン−2−イル)−2,3,4,6,7,8,9,9a−オクタヒドロ−1H−ピリド[1,2−a]ピラジン1.10g(80%)を得た。THF40mL中の(7RS,9aSR)−7−ヒドロキシメチル−2−(3,5−ジクロロピリジン−2−イル)−2,3,4,6,7,8,9,9a−オクタヒドロ−1H−ピリド[1,2−a]ピラジン0.50g(1.58mmol)の溶液を、4−フルオロフェノール0.266g(2.32mmol)、トリフェニルホスフィン0.498g(1.90mmol)、及びジエチルアゾジカルボキシレート0.30mL(1.90mmol)と一緒に、室温で16時間撹拌した。その混合物を酢酸エチルで希釈し、エーテル中の過剰のHCl(g)で処理した。溶媒を蒸発させ、そして残渣を酢酸エチル:エーテル(1:1)で繰り返し洗浄した。白色粉末をクロロホルムに溶解し、1M−NaOH(2×)で洗浄し、(硫酸マグネシウムで)乾燥し、濾過し、そして蒸発させた。粗生成物を、酢酸エチル:ヘキサン(50:50)を用いるフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、標記化合物0.566g(87%)を得た。融点(・HCl)=247〜248℃。13C−NMR(塩基,CDCl3):δ27.1,29.0,36.4,49.0,54.4,54.8,58.6,60.7,71.7,115.36,115.47,115.59,115.89,122.3,124.0,138.2,155.1,155.6,156.6,158.8。C2022Cl2FN3Oに対するHRMS計算値:409.1124;測定値:409.1141。
【0102】
【実施例16】《7−(4−フルオロフェノキシ)メチル−2−(置換−ピリジン−2−イル)−2,3,4,6,7,8,9,9a−オクタヒドロ−1H−ピリド[1,2−a]ピラジン類》
【化25】

前記化合物は、実施例15に従って、第1工程で、適当な2−クロロ又は2−ブロモピリジンを、そして第2工程で、4−フルオロフェノールを使用して、(7RS,9aSR)−7−ヒドロキシメチル−2,3,4,6,7,8,9,9a−オクタヒドロ−1H−ピリド[1,2−a]ピラジン(USP5,326,874)から調製した。精製は、一般的に、溶離溶媒として、酢酸エチルとヘキサンとの混合物、又はクロロホルムとメタノールとの混合物を使用して、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより実施した。立体化学配置、置換ピリジン−2−イル置換基、1塩酸塩の融点、及びHRMSデータを示す。
【0103】
【実施例16a】(7RS,9aSR),2−(3−シアノピリジン−2−イル)基;融点=194〜195℃;C2123FN4Oに対するHRMS計算値:366.1855;測定値:366.1845。
【0104】
【実施例16b】(7RS,9aSR),2−(4−メチルピリジン−2−イル)基;融点=264〜266℃;C2126FN3Oに対するHRMS計算値:355.2060;測定値:355.2075。
【0105】
【実施例16c】(7RS,9aSR),2−(5−ブロモピリジン−2−イル)基;融点=214〜215℃;C2023BrFN3Oに対するHRMS計算値:419.1008;測定値:419.1037。
【0106】
【実施例16d】(7RS,9aSR),2−(3−クロロピリジン−2−イル)基;融点=174〜175℃;C2023ClFN3Oに対するHRMS計算値:375.1514;測定値:375.1528。
【0107】
【実施例17】《(7RS,9aSR)−7−フェノキシメチル−2−(5−クロロピリジン−2−イル)−2,3,4,6,7,8,9,9a−オクタヒドロ−1H−ピリド[1,2−a]ピラジン》
【化26】

標記化合物は、実施例15に従って、2,5−ジクロロピリジン、(7RS,9aSR)−7−ヒドロキシメチル−2,3,4,6,7,8,9,9a−オクタヒドロ−1H−ピリド[1,2−a]ピラジン(USP5,326,874)、及びフェノールを使用して調製した。融点(・HCl)=218〜224℃。13C−NMR(塩基,CDCl3):δ27.0,29.1,36.4,45.3,50.9,54.6,58.8,60.5,70.9,107.8,114.5,120.1,120.7,129.4,137.1,146.2,157.6,159.0。C2024ClN3Oに対する分析計算値;C,67.12;H,6.76;N,11.74;測定値:C67.22;H6.85;N,11.49。
【0108】
【実施例18】《(7R,9aS)−7−(4−フルオロフェノキシ)メチル−2−(ピリジン−2−イル)−2,3,4,6,7,8,9,9a−オクタヒドロ−1H−ピリド[1,2−a]ピラジン》
【化27】

標記化合物は、調製例11に従って、2−ブロモピリジン及び(7R,9aS)−7−(4−フルオロフェノキシ)メチル−2,3,4,6,7,8,9,9a−オクタヒドロ−1H−ピリド[1,2−a]ピラジン(調製例8)を使用して合成した。融点(・HCl)=261〜263℃。C2024FN3Oに対するHRMS計算値:341.1903;測定値:341.1928。
【0109】
【実施例19】《(7R,9aS)−7−(4−フルオロフェノキシ)メチル−2−(5−クロロピリジン−2−イル)−2,3,4,6,7,8,9,9a−オクタヒドロ−1H−ピリド[1,2−a]ピラジン》
【化28】

標記化合物は、調製例11に従って、2,5−ジクロロピリジン及び(7R,9aS)−7−(4−フルオロフェノキシ)メチル−2,3,4,6,7,8,9,9a−オクタヒドロ−1H−ピリド[1,2−a]ピラジン(調製例8)を使用して調製した。融点(・HCl)=237〜238℃。13C−NMR(塩基,CDCl3):δ27.0,29.1,36.4,45.3,50.9,54.6,58.7,60.5,71.6,107.7,115.36,115.47,115.60,115.90,120.1,137.1,146.3,155.1,155.6,157.6,158.8。C2023ClFN3Oに対するHRMS計算値:375.1514;測定値:375.1544。
【0110】
【実施例20】《(7R,9aS)−7−(4−フルオロフェノキシ)メチル−2−(6−クロロピリダジン−3−イル)−2,3,4,6,7,8,9,9a−オクタヒドロ−1H−ピリド[1,2−a]ピラジン》
【化29】

標記化合物は、調製例3に従って、3,6−ジクロロピリダジン及び(7R,9aS)−7−(4−フルオロフェノキシ)メチル−2,3,4,6,7,8,9,9a−オクタヒドロ−1H−ピリド[1,2−a]ピラジンを用いて調製した。融点(・HCl)=265〜270℃。13C−NMR(塩基,CDCl3):δ26.8,29.0,36.4,45.1,50.4,54.4,58.6,60.3,71.5,115.2,115.3,115.4,115.6,115.9,128.7,146.7,155.0,155.6,158.76,158.82。C1922ClFN4Oに対するHRMS計算値:376.1461;測定値:376.1453。
【0111】
【実施例21】《(7S,9aR)−7−(4−フルオロフェノキシ)メチル−2−(5−フルオロピリミジン−2−イル)−2,3,4,6,7,8,9,9a−オクタヒドロ−1H−ピリド[1,2−a]ピラジン》
【化30】

標記化合物は、調製例3に従って、2−クロロ−5−フルオロピリミジン及び(7S,9aR)−7−(4−フルオロフェノキシ)メチル−2,3,4,6,7,8,9,9a−オクタヒドロ−1H−ピリド[1,2−a]ピラジン(調製例9)を用いて調製した。融点(・HCl)=251〜252℃。13C−NMR(塩基,CDCl3):δ27.0,29.0,36.4,44.3,49.8,54.8,58.8,60.7,71.6,115.35,115.45,115.59,115.89,145.0,145.3,149.9,153.2,155.1,155.6,158.7,158.8。C192224Oに対するHRMS計算値:360.1762;測定値:360.1763。
【0112】
【実施例22】《(7R,9aR)−7−(4−フルオロフェノキシ)メチル−2−(5−フルオロピリミジン−2−イル)−2,3,4,6,7,8,9,9a−オクタヒドロ−1H−ピリド[1,2−a]ピラジン》
【化31】

標記化合物は、調製例3に従って、2−クロロ−5−フルオロピリミジン及び(7R,9R)−7−(4−フルオロフェノキシ)メチル−2,3,4,6,7,8,9,9a−オクタヒドロ−1H−ピリド[1,2−a]ピラジン(調製例10)を用いて調製した。融点(・HCl)=232.5〜324℃。13C−NMR(塩基,CDCl3):δ24.8,25.1,33.8,44.3,49.7,54.8,56.6,61.0,69.5,115.48,115.53,115.59,115.83,145.0,145.3,149.9,153.1,155.4,155.5,158.69,158.74。C192224Oに対するHRMS計算値:360.1762;測定値:360.1755。
【0113】
【実施例23】《(7RS,9aSR)−7−(4−フルオロフェノキシ)メチル−2−(2−シアノ−4−フルオロフェニル)−2,3,4,6,7,8,9,9a−オクタヒドロ−1H−ピリド[1,2−a]ピラジン》
【化32】

DMSO20mL中の(7RS,9aSR)−7−ヒドロキシメチル−2,3,4,6,7,8,9,9a−オクタヒドロ−1H−ピリド[1,2−a]ピラジン1.05g(6.17mmol)(USP5,326,874)及び2,5−ジフルオロベンゾニトリル1.29g(9.25mmol)の混合物を、100℃で16時間加熱した。その混合物を室温まで冷却し、1M−HClで酸性とし、エーテル(3×)で洗浄し、濃水酸化アンモニウムで塩基性とし、そして酢酸エチル(3×)で抽出した。一緒にした有機層を水(3×)で洗浄し、(硫酸マグネシウムで)乾燥し、濾過し、そして蒸発させた。クロロホルム:メタノール(90:10)を用いるシリカゲルMPLCにより精製して、(7RS,9aSR)−7−ヒドロキシメチル−2−(2−シアノ−4−フルオロフェニル)−2,3,4,6,7,8,9,9a−オクタヒドロ−1H−ピリド[1,2−a]ピラジン0.51gを得た。
【0114】乾燥THF8mL中の(7RS,9aSR)−7−ヒドロキシメチル−2−(2−シアノ−4−フルオロフェニル)−2,3,4,6,7,8,9,9a−オクタヒドロ−1H−ピリド[1,2−a]ピラジン0.51g(1.8mmol)、トリフェニルホスフィン0.555g(2.12mmol)、及び4−フルオロフェノール0.296g(2.64mmol)の溶液を、ジエチルアゾジカルボキシレート0.368g(2.12mmol)で処理し、そして周囲温度で24時間撹拌した。混合物をエーテルで希釈し、ガム状の残渣が形成されるまで、1M−HClを加えた。層を分離し、水性層をエーテル(3×)で洗浄した。水性層をガム状の残渣と合わせ、酢酸エチルと10%水酸化アンモニウムとの混合物に溶解し、層を分離し、そしてその水性層を、さらなる酢酸エチル(2×)で抽出した。有機層を蒸発させ、残渣をクロロホルムに溶解し、1M−NaOH(3×)で洗浄し、(硫酸マグネシウムで)乾燥し、濾過し、そして蒸発させた。生成物を無水エタノールに溶解し、濾過し、そして蒸発させて、標記化合物0.21gを得た。融点(・HCl)=235〜240℃。C222323Oに対するHRMS計算値:383.1809;測定値:383.1796。
【0115】
【実施例24】《(7R,9aS)−7−(4−フルオロフェノキシ)メチル−2−(2−アミノ−4−フルオロフェニル)−2,3,4,6,7,8,9,9a−オクタヒドロ−1H−ピリド[1,2−a]ピラジン》
【化33】

DMSO25mL中の(7R,9aS)−7−ヒドロキシメチル−2,3,4,6,7,8,9,9a−オクタヒドロ−1H−ピリド[1,2−a]ピラジン4.38g(25.8mmol)(調製例1)、2,5−ジフルオロニトロベンゼン4.19mL(38.7mmol)、及び炭酸ナトリウム5.46g(51.5mmol)の溶液を、95℃で16時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、1M−HClで酸性とし、エチルエーテル(3×)で洗浄した。水性層を濃水酸化アンモニウムで塩基性とし、そして酢酸エチル(3×)で抽出した。一緒にした有機層を水(3×)で洗浄し、(硫酸マグネシウムで)乾燥し、濾過し、そして蒸発させた。クロロホルム:メタノール(90:10)を用いてフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、(7R,9aS)−7−ヒドロキシメチル−2−(4−フルオロ−2−ニトロフェニル)−2,3,4,6,7,8,9,9a−オクタヒドロ−1H−ピリド[1,2−a]ピラジン6.19g(78%)を得た。
【0116】メタノール50mL及びTHF50mL中の(7R,9aS)−7−ヒドロキシメチル−2−(4−フルオロ−2−ニトロフェニル)−2,3,4,6,7,8,9,9a−オクタヒドロ−1H−ピリド[1,2−a]ピラジン3.0g(9.7mmol)の溶液を、10%Pd/C0.30gで処理し、そしてParr装置中で30psiの水素で1.5時間処理した。濾過により触媒を除き、赤色溶液を濃縮して、(7R,9aS)−7−ヒドロキシメチル−2−(2−アミノ−4−フルオロフェニル)−2,3,4,6,7,8,9,9a−オクタヒドロ−1H−ピリド[1,2−a]ピラジン2.65g(98%)を得た。THF225mL中の(7R,9aS)−7−ヒドロキシメチル−2−(2−アミノ−4−フルオロフェニル)−2,3,4,6,7,8,9,9a−オクタヒドロ−1H−ピリド[1,2−a]ピラジン4.12g(14.8mmol)、4−フルオロフェノール2.48g(22.2mmol)、及びトリフェニルホスフィン4.65g(17.7mmol)の溶液を、ジエチルアゾジカルボキシレート2.79mL(17.7mmol)で処理し、そして室温で4日間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を酢酸エチル:エチルエーテル(1:1)に溶解し、そして沈殿が止むまで、残渣をエーテル中のHCl(g)で処理した。混合物を濾過し、そして固形物を酢酸エチルで繰り返し洗浄した。固形物をクロロホルムと1M水酸化ナトリウムとの混合物に溶解し、層を分離し、そして有機相を(硫酸マグネシウムで)乾燥し、濾過し、そして蒸発させた。酢酸エチル:ヘキサン(60:40)を用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標記化合物1.69g(30%)を得た。融点(・HCl)=144〜149℃。C212523Oに対するHRMS計算値:373.1966;測定値:373.1958。
【0117】
【実施例25】《(7RS,9aSR)−7−(4−フルオロフェノキシ)メチル−2−(4−フルオロフェニル)−2,3,4,6,7,8,9,9a−オクタヒドロ−1H−ピリド[1,2−a]ピラジン》
【化34】

THF160mL中の(7R,9aS)−7−ヒドロキシメチル−2−(2−アミノ−4−フルオロフェニル)−2,3,4,6,7,8,9,9a−オクタヒドロ−1H−ピリド[1,2−a]ピラジン1.53g(4.10mmol)(実施例24)の溶液を、THF100mL中の97%亜硝酸イソアミル1.21mL(9.02mmol)の溶液に、2時間かけて加えた。添加完了後、溶液を4日間加熱還流した。溶媒を蒸発させ、残渣を酢酸エチルに溶解し、1M水酸化ナトリウム(3×)で洗浄した。有機相を(硫酸マグネシウムで)乾燥し、濾過し、そして蒸発させた。酢酸エチル:ヘキサン(50:50)を用いるフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、黄色固体0.75g(52%)を得た。融点(・HCl)=221〜223℃。C212422Oに対するHRMS計算値:358.1857;測定値:358.1875。
【0118】
【実施例26】《(7R,9aS)−7−フェノキシメチル−2−フェニル−2,3,4,6,7,8,9,9a−オクタヒドロ−1H−ピリド[1,2−a]ピラジン》
【化35】

DMSO15mL中の(7R,9aS)−7−(4−フルオロフェノキシ)メチル−2,3,4,6,7,8,9,9a−オクタヒドロ−1H−ピリド[1,2−a]ピラジン0.500g(1.89mmol)(調製例8)、4−フルオロニトロベンゼン0.400g(2.84mmol)、及び炭酸ナトリウム0.401g(3.78mmol)の混合物を、95℃で16時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、1M−HClで酸性とし、エチルエーテル(3×)で洗浄し、濃水酸化アンモニウムで塩基性とし、そして酢酸エチル(3×)で抽出した。一緒にした有機層を水及びブラインで洗浄し、(硫酸マグネシウムで)乾燥し、濾過し、そして蒸発させて、(7R,9aS)−7−(4−フルオロフェノキシ)メチル−2−(4−ニトロフェニル)−2,3,4,6,7,8,9,9a−オクタヒドロ−1H−ピリド[1,2−a]ピラジン0.614gを得た。
【0119】THF25mL中の(7R,9aS)−7−(4−フルオロフェノキシ)メチル−2−(4−ニトロフェニル)−2,3,4,6,7,8,9,9a−オクタヒドロ−1H−ピリド[1,2−a]ピラジン0.600g(1.56mmol)及び10%Pd/C90mgの混合物を、Parr水素添加器内に30psiで4時間置いた。セライトを介して濾過することにより触媒を除き、そして濾液を蒸発させて、(7R,9aS)−7−(4−フルオロフェノキシ)メチル−2(4−アミノフェニル)−2,3,4,6,7,8,9,9a−オクタヒドロ−1H−ピリド[1,2−a]ピラジン0.45g(82%)を得た。THF20mL中の(7R,9aS)−7−(4−フルオロフェノキシ)メチル−2(4−アミノフェニル)−2,3,4,6,7,8,9,9a−オクタヒドロ−1H−ピリド[1,2−a]ピラジン0.400g(1.13mmol)の溶液を、THF15ml中の亜硝酸イソアミル0.33mL(2.48mmol)の溶液に滴下した。添加完了後、溶液を24時間還流した。溶媒を蒸発させ、残渣を酢酸エチルに溶解し、1M水酸化ナトリウム(3×)で洗浄し、ブライン(1×)で洗浄し、(硫酸マグネシウムで)乾燥し、濾過し、そして蒸発させた。酢酸エチルを用いるフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、標記化合物0.060g(16%)を得た。融点(・HCl)=247〜252℃。C2125FN2Oに対するHRMS計算値:340.1951;測定値:340.1989。
【0120】
【実施例27】《(7RS,9aSR)−7−(4−フルオロフェノキシ)メチル−2−(6−メトキシピリジン−2−イル)−2,3,4,6,7,8,9,9a−オクタヒドロ−1H−ピリド[1,2−a]ピラジン》
【化36】

Wynberg(J.Org.Chem.1993,58,5101)により報告されている手順に従って、乾燥THF10mL中のラセミ体の(7RS,9aSR)−7−ヒドロキシメチル−2,3,4,6,7,8,9,9a−オクタヒドロ−1H−ピリド[1,2−a]ピラジン0.50g(2.9mmol)の0℃の溶液を、n−ブチルリチウム2.59mL(6.5mmol)(ヘキサン中2.5M)で処理した。混合物を0℃で30分間及び室温で1時間保ち、そして2,6−ジメトキシピリジン0.39mL(2.94mmol)を加え、溶液を16時間還流した。室温まで冷却後、混合物を1M−HClに注ぎ、トルエン(3×)で洗浄した。水性層を1M−NaOHで塩基性とし、そしてトルエン(1×)及び酢酸エチル(1×)で抽出した。一緒にした有機層を(硫酸マグネシウムで)乾燥し、濾過し、そして蒸発させて、黄色のオイルを得た。クロロホルム;メタノール(9:1)を用いるフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、(7RS,9aSR)−7−ヒドロキシメチル−2−(6−メトキシピリジン−2−イル)−2,3,4,6,7,8,9,9a−オクタヒドロ−1H−ピリド[1,2−a]ピラジン0.304g(37%)を得た。
【0121】THF20mL中の(7RS,9aSR)−7−ヒドロキシメチル−2−(6−メトキシピリジン−2−イル)−2,3,4,6,7,8,9,9a−オクタヒドロ−1H−ピリド[1,2−a]ピラジン0.30g(1.mmol)、4−フルオロフェノール0.182g(1.62mmol)、及びトリフェニルホスフィン0.340g(1.30mmol)、及びジエチルアゾジカルボキシレート0.205g(1.30mmol)の溶液を、室温で16時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をエーテルに溶解し、1M−HCl(2×)で抽出した。一緒にした水性層を、濃水酸化アンモニウムで塩基性とし、そして酢酸エチル(3×)で抽出した。一緒にした有機層を(硫酸マグネシウムで)乾燥し、濾過し、そして蒸発させた。酢酸エチル:ヘキサン(50:50)を用いるフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、黄色結晶0.300g(75%)を得た。融点(・HCl)=228〜230℃。C2126FN32に対するHRMS計算値:371.2009;測定値:371.2001。
【0122】
【実施例28】《(7RS,9aSR)−7−(4−フルオロフェノキシ)メチル−2,3,4,6,7,8,9,9a−オクタヒドロ−2−(5−フルオロピリジン−2−イル)−1H−ピリド[1,2−a]ピラジン》
【化37】

Schwartz(J.Am.Chem.Soc.1986,108,2445)によって報告された手順に従って、THF:ヘキサン:エチルエーテル(4:1:1)6.5mL中の(7RS,9aSR)−7−(4−フルオロフェノキシ)メチル−(5−ブロモピリジン−2−イル)−2,3,4,6,7,8,9,9a−オクタヒドロ−1H−ピリド[1,2−a]ピラジン0.300g(0.714mmol)(実施例16)の窒素下の溶液を、−100℃まで冷却した。n−ブチルリチウム(0.57mL,2.5Mヘキサン液)を滴下し、混合物を15分間撹拌した。エチルエーテル中のN−フルオロジベンゼンスルホンアミド(0.34g,1.07mmol)を加え、その溶液を20分間撹拌し、ついで、20時間かけて室温まで暖めた。水を加え、そしてその混合物を酢酸エチル(3×)で抽出し、(硫酸マグネシウムで)乾燥し、濾過し、そして蒸発させた。酢酸エチル:ヘキサン(50:50)を用いるフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、標記化合物0.038g(15%)を得た。融点(・HCl)=214〜215℃。C202323Oに対するHRMS計算値:359.1809;測定値:359.1795。
【0123】
【実施例29】《(7RS,9aSR)−7−フェノキシメチル−2−(2−クロロピリミジン−4−イル)2,3,4,6,7,8,9,9a−オクタヒドロ−1H−ピリド[1,2−a]ピラジン》
【化38】

(7RS,9aSR)−7−ヒドロキシメチル−2,3,4,6,7,8,9,9a−オクタヒドロ−1H−ピリド[1,2−a]ピラジン(USP5,326,874)及び2,4−ジクロロピリミジンの混合物を、調製例3に従って組み合わせた。この反応による生成物を、実施例1に従ってフェノールと結合させて、標記化合物を得た。融点(・HCl)=227〜233℃(分解)。C1923ClN4Oに対するHRMS計算値:358.1560;測定値:358.1560。
【0124】
【実施例30】《(7RS,9aSR)−7−フェノキシメチル−2−(ピラジン−2−イル)−2,3,4,6,7,8,9,9a−オクタヒドロ−1H−ピリド[1,2−a]ピラジン》
【化39】

(7RS,9aSR)−7−ヒドロキシメチル−2,3,4,6,7,8,9,9a−オクタヒドロ−1H−ピリド[1,2−a]ピラジン(USP5,326,874)及び2−クロロピラジンの混合物を、製追例3に従って組合わせた。この反応による生成物を、実施例1に従いフェノールと結合させて、標記化合物を得た。融点(・HCl)=217〜219℃。C19244Oに対するHRMS計算値:324.1945;測定値:324.1981。
【0125】
【実施例31】《(7RS,9aSR)−7−フェノキシメチル−2−(6−クロロピラジン−2−イル)−2,3,4,6,7,8,9,9a−オクタヒドロ−1H−ピリド[1,2−a]ピラジン》
【化40】

(7RS,9aSR)−7−ヒドロキシメチル−2,3,4,6,7,8,9,9a−オタタヒドロ−1H−ピリド[1,2−a]ピラジン(USP5,326,874)及び2,6−ジクロロピラジンの混合物を、調製例3に従って組合わせた。この反応による生成物を、実施例1に従ってフェノールと結合させて、標記化合物を得た。融点(・HCl)=247℃(分解)。C1923ClN4Oに対するHRMS計算値:358.1560;測定値:358.160。
【0126】
【実施例32】《(7RS,9aSR)−7−(4−フルオロフェノキシ)メチル−2−(6−クロロピリダジン−3−イル)−2,3,4,6,7,8,9,9a−オクタヒドロ−1H−ピリド[1,2−a]ピラジン》
【化41】

(7RS,9aSR)−7−ヒドロキシメチル−2,3,4,6,7,8,9,9a−オクタヒドロ−1H−ピリド[1,2−a]ピラジン(USP5,326,874)及び3,6−ジクロロピラジンの混合物を、調製例3に従って組合わせた。この反応による生成物を、実施例1に従い4−フルオロフェノールと結合させて、標記化合物を得た。融点(・HCl)=255℃(分解)。C1922ClFN4Oに対するHRMS計算値:376.1461;測定値:376.1458。
【0127】
【実施例33】《(7RS,9aSR)−7−フェノキシメチル−2−(6−クロロピリダジン−3−イル)−2,3,4,6,7,8,9,9a−オクタヒドロ−1H−ピリド[1,2−a]ピラジン》
【化42】

(7RS,9aSR)−7−ヒドロキシメチル−2,3,4,6,7,8,9,9a−オクタヒドロ−1H−ピリド[1,2−a]ピラジン(USP5,326,874)及び3,6−ジクロロピリダジンの混合物を、調製例3に従って組合わせた。この反応による生成物を、実施例1に従いフェノールと結合させて、標記化合物を得た。融点(・HCl)>265℃(分解)。C1923ClN4Oに対するHRMS計算値:358.1555;測定値:358.1550。
【0128】
【実施例34】《(7RS,9aSR)−7−フェノキシメチル−2−(ピリミジン−4−イル)−2,3,4,6,7,8,9,9a−オクタヒドロ−1H−ピリド[1,2−a]ピラジン》
【化43】

エタノール30mL中の(7RS,9aSR)−7−フェノキシメチル−2−(2−クロロピリミジン−4−イル)−2,3,4,6,7,8,9,9a−オクタヒドロ−1H−ピリド[1,2−a]ピラジン0.110g(0.307mmol)(実施例29)、10%Pd/C20mg、及び濃塩酸(数滴)の混合物を、50psiの水素ガス下で、室温で6時間振盪した。セライトを介して混合物を濾過し、そして濾液を蒸発させた。残渣を濃水酸化アンモニウムで塩基性とし、クロロホルムで抽出し、(硫酸マグネシウムで)乾燥し、濾過し、そして蒸発させた。クロロホルム100%からクロロホルム:メタノール(95:5)への溶媒勾配を用いるフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、標記化合物0.020g(20%)を得た。融点(・HCl)>265℃(分解)。C19244Oに対するHRMS計算値:324.1945;測定値:324.1970。
【0129】
【実施例35】《(7RS,9aSR)−7−(4−フルオロフェノキシ)メチル−2−(ピリダジン−3−イル)−2,3,4,6,7,8,9,9a−オクタヒドロ−1H−ピリド[1,2−a]ピラジン》
【化44】

エタノール10mL中の(7RS,9aSR)−7−(4−フルオロフェノキシ)メチル−2−(6−クロロピリダジン−3−イル)−2,3,4,6,7,8,9,9a−オクタヒドロ−1H−ピリド[1,2−a]ピラジン0.150g(0.363mmol)(実施例32)、トリエチルアミン0.10mL(0.72mmol)、及び10%Pd/C20mgの混合物を、50psiの水素下で、18時間振盪した。その混合物を、セライトを介して濾過し、そして濾液を蒸発させた。残渣をクロロホルムに溶解し、水で洗浄し、(硫酸マグネシウムで)乾燥し、濾過し、そして蒸発させた。融点(・HCl)=246〜250℃。C1923FN4Oに対するHRMS計算値:342.1851;測定値:342.1826。
【0130】
【実施例36】《(7R,9aS)−7−(3,5−ジフルオロフェノキシ)メチル−2−(6−クロロピリダジン−3−イル)−2,3,4,6,7,8,9,9a−オクタヒドロ−1H−ピリド[1,2−a]ピラジン》
【化45】

(7R,9aS)−N−BOC−7−ヒドロキシメチル−2,3,4,6,7,8,9,9a−オクタヒドロ−1H−ピリド[1,2−a]ピラジン(WO93/25552)及び3,5−ジフルオロフェノールの混合物を結合させ、続いて、調製例9に従いN−BOC脱保護した。この反応による生成物を調製例3に従い3,6−ジクロロピリダジンと結合させて、標記化合物を得た。融点(・HCl)=254〜259℃。13C−NMR(塩基,CDCl3):δ26.7,28.9,36.1,45.1,50.4,54.3,58.4,60.3,71.4,96.3,95.0,98.4,115.2,128.8,146.8,158.8。
【0131】
【実施例37】《(7R,9aS)−7−フェノキシメチル−2−(6−クロロピリジン−3−イル)−2,3,4,6,7,8,9,9a−オクタヒドロ−1H−ピリド[1,2−a]ピラジン》
【化46】

(7R,9aS)−N−BOC−7−ヒドロキシメチル−2,3,4,6,7,8,9,9a−オクタヒドロ−1H−ピリド[1,2−a]ピラジン(WO93/25552)及び3,5−ジフルオロフェノールの混合物を結合させ、続いて、調製例9に従いN−BOC脱保護した。この反応による生成物を調製例11に従い2,5−ジクロロピリジンと結合させて、標記化合物を得た。融点(・HCl)=260〜261℃。C2022ClF23Oに対するHRMS計算値:393.1419;測定値:393.1410。
【0132】
【実施例38】《3−[(7R,9aS)−2−ヘテロアリール−2,3,4,6,7,8,9,9a−オクタヒドロ−1H−ピリド[1,2−a]ピラジン−7−イルメチル]−3H−ベンゾオキサゾール−2−オン類》
【化47】

前記式で表される化合物は、調製例5に従って、3−[(7R,9aS)−2,3,4,6,7,8,9,9a−オクタヒドロ−1H−ピリド[1,2−a]ピラジン−7−イルメチル]−3H−ベンゾオキサゾール−2−オン(調製例12)及び適当なヘテロアリールクロライドから合成した。精製は、一般的に、溶離溶媒として、酢酸エチル及びヘキサンの混合物、又はクロロホル及びメタノールの混合物を使用するフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーによって実施した。2−置換基、1塩酸塩の融点、及び高分解能質量スペクトルデータを示す。
【0133】
【実施例38a】2−(ピリミジン−2−イル)基;融点=165〜167℃;C202352に対するHRMS計算値:365.1852;測定値:365.1850。
【0134】
【実施例38b】2−(5−フルオロピリミジン−2−イル)基;融点=170〜171℃;C2022FN52に対するHRMS計算値:383.1758;測定値:383.1809。
【0135】
【実施例38c】2−(6−クロロピリダジン−3−イル)基;融点=176(分解);C2022ClN52に対するHRMS計算値:399.1457;測定値:399.1519。
【0136】
【実施例39】《3−[(7R,9aS)−2−(5−クロロピリジン−2−イル)−2,3,4,6,7,8,9,9a−オクタヒドロ−1H−ピリド[1,2−a]ピラジン−7−イルメチル]−3H−ベンゾオキサゾール−2−オン》
【化48】

標記化合物は、調製例11に従って、3−[(7R,9aS)−2,3,4,6,7,8,9,9a−オクタヒドロ−1H−ピリド[1,2−a]ピラジン−7−イルメチル]−3H−ベンゾオキサゾール−2−オン(調製例12)及び2,5−ジクロロピリジンから合成した。融点(・HCl)=247〜248℃。C2123ClN42に対するHRMS計算値:398.1510;測定値:398.1484。
【0137】
【実施例40】《(7RS,9aSR)−7−(5−フルオロインドール−1−イル)メチル−2−(ピリミジン−2−イル)−2,3,4,6,7,8,9,9a−オクタヒドロ−1H−ピリド[1,2−a]ピラジン》
【化49】

標記化合物は、実施例9に従って、(7RS,9aSR)−7−ヒドロキシメチル−2−(ピリミジン−2−イル)−2,3,4,6,7,8,9,9a−オクタヒドロ−1H−ピリド[1,2−a]ピラジン(調製例3)及び5−フルオロインドールから合成した。融点(・HCl)=70〜72℃。C2125FN5(MH+)に対するHRMS計算値:366.2094;測定値:366.2104。
【0138】
【実施例41】《(7RS,9aSR)−7−(4−フルオロフェニルスルファニル)メチル−2−(ピリミジン−2−イル)−2,3,4,6,7,8,9,9a−オクタヒドロ−1H−ピリド[1,2−a]ピラジン》
【化50】

標記化合物は、実施例1に従って、(7RS,9aSR)−7−ヒドロキシメチル−2−(2−ピリミジン−2−イル)−2,3,4,6,7,8,9,9a−オクタヒドロ−1H−ピリド[1,2−a]ピラジン(調製例3)及び4−フルオロチオフェノールから調製した。融点(・HCl)=99〜101℃。C1923FN4Sに対するHRMS計算値:358.1627;測定値:358.1683。
【0139】
【実施例42】《(7RS,9aSR)−7−(4−フルオロフェニルスルホニル)メチル−2−(ピリミジン−2−イル)−2,3,4,6,7,8,9,9a−オクタヒドロ−1H−ピリド[1,2−a]ピラジン》
【化51】

クロロホルム30mL中の(7RS,9aSR)−7−(4−フルオロフェニルスルファニル)メチル−2−(ピリミジン−2−イル)−2,3,4,6,7,8,9,9a−オクタヒドロ−1H−ピリド[1,2−a]ピラジン0.50g(1.40mmol)(実施例41)及び3−クロロ過安息香酸1.13g(5.59mmol)の溶液を、室温で20時間撹拌した。その溶液を1M水酸化ナトリウムで分配し、層を分離し、有機相を(硫酸マグネシウムで)乾燥し、濾過し、そして蒸発させた。クロロホルム:メタノール(67:33)を用いるフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、標記化合物0.18g(33%)を得た。融点(・HCl)=155〜157℃。C1923FN42Sに対するHRMS計算値:390.1526;測定値:390.1483。
【0140】
【実施例43】《(7R,9aS)−7−(5−フルオロインドール−1−イル)メチル−2−(5−フルオロピリミジン−2−イル)−2,3,4,6,7,8,9,9a−オクタヒドロ−1H−ピリド[1,2−a]ピラジン》
【化52】

乾燥塩化メチレン225mL中の(7R,9aS)−2−BOC−7−ヒドロキシメチル−2,3,4,6,7,8,9,9a−オクタヒドロ−1H−ピリド[1,2−a]ピラジン6.0g(22mmol)(WO93/25552)及びトリエチルアミン3.41mL(24.4mmol)の溶液を、0℃に冷却し、そして塩化メチレン75mL中の1.80mL(23.3mmol)塩化メタンスルホニルで処理した。1時間撹拌後、水を加え、そして15%水酸化ナトリウムでpHを12に調整した。層を分離し、水性相を塩化メチレンで抽出した。一緒にした有機相を(硫酸マグネシウムで)乾燥し、濾過し、そして蒸発させて、7.73g(100%)の(7R,9aS)−2−BOC−7−(メタンスルホニルオキシ)メチル−2,3,4,6,7,8,9,9a−オクタヒドロ−1H−ピリド[1,2−a]ピラジンを得た。
【0141】DMF250mL中の5−フルオロインドール8.41g(62mmol)の溶液を、水素化ナトリウム2.46g(62mmol)(60%オイル分散液)で処理し、そしてその混合物を50℃で1.5時間撹拌した。加熱を一時中止し、DMF250mL中の(7R,9aS)−2−BOC−7−(メタンスルホニルオキシ)メチル−2,3,4,6,7,8,9,9a−オクタヒドロ−1H−ピリド[1,2−a]ピラジン7.73g(22.2mmol)を加え、そしてその混合物を100℃で2時間撹拌した。混合物を室温まで冷却し、水で希釈し、6M塩酸でpH2の酸性とし、そして酢酸エチルで洗浄した。濃水酸化アンモニウムで水性相をpH12の塩基性とし、そして酢酸エチル(3×)で抽出した。一緒にした有機相を(硫酸マグネシウムで)乾燥し、濾過し、そして蒸発させた。酢酸エチルを用いるフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、(7R,9aS)−2−BOC−7−(5−フルオロインドール−1−イル)メチル−2,3,4,6,7,8,9,9a−オクタヒドロ−1H−ピリド[1,2−a]ピラジン3.09g(36%)を得た。
【0142】(7R,9aS)−2−BOC−7−(5−フルオロインドール−1−イル)メチル−2,3,4,6,7,8,9,9a−オクタヒドロ−1H−ピリド[1,2−a]ピラジン3.0g(7.75mmol)のトリフルオロ酢酸:水(70:30)200mL中の溶液を、室温で1時間撹拌した。混合物を真空条件下で濃縮し、15%の水酸化ナトリウムで塩基性とし、そして酢酸エチル(2×)で抽出した。一緒にした有機物を(硫酸マグネジウムで)乾燥し、濾過し、そして蒸発させて、(7R,9aS)−7−(5−フルオロインドール−1−イル)メチル−2,3,4,6,7,8,9,9a−オクタヒドロ−1H−ピリド[1,2−a]ピラジン2.0g(90%)を得た。水100mL中の(7R,9aS)−7−(5−フルオロインドール−1−イル)メチル−2,3,4,6,7,8,9,9a−オクタヒドロ−1H−ピリド[1,2−a]ピラジン2.20g(7.67mmol)、2−クロロ−5−フルオロピリミジン1.02g(7.67mmol)、及び炭酸ナトリウム1.95g(18.4mmol)の混合物を、95℃で72時間撹拌した。その混合物を室温まで冷却し、クロロホルム(3×)で抽出し、一緒にした有機相をブラインで洗浄し、(硫酸マグネシウムで)乾燥し、濾過し、そして蒸発させた。酢酸エチル:ヘキサン(50:50)を用いるフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、標記化合物1.17g(40%)を得た。融点(・HCl)=180〜182℃。C212325に対するHRMS計算値:383.1922;測定値:383.1924。
【0143】
【実施例44】《1−[(7R,9aS)−2−(ピリミジン−2−イル)−2,3,4,6,7,8,9,9a−オクタヒドロ−1H−ピリド[1,2−a]ピラジン−7−イルメチル]−1,3−ジヒドロインドール−2−オン》
【化53】

乾燥塩化メチレン225mL中の(7R,9aS)−2−BOC−7−ヒドロキシメチル−2,3,4,6,7,8,9,9a−オクタヒドロ−1H−ピリド[1,2−a]ピラジン6.0g(22mmol)(WO93/25552)及びトリエチルアミン3.41mL(24.4mmol)の溶液を、0℃に冷却し、そして塩化メチレン75mL中の塩化メタンスルホニル1.80mL(23.3mmol)で処理した。1時間撹拌後、水を加え、そして15%水酸化ナトリウムでpHを12に調整した。層を分離し、水性相を塩化メチレンで抽出した。一緒にした有機相を(硫酸マグネシウムで)乾燥し、濾過し、そして蒸発させて、(7R,9aS)−2−BOC−7−(メタンスルホニルオキシ)メチル−2,3,4,6,7,8,9,9a−オクタヒドロ−1H−ピリド[1,2−a]ピラジン7.73g(100%)を得た。
【0144】DMF85mL中のオキシインドール2.75g(10.7mmol)の溶液を、水素化ナトリウム0.82g(21mmol)(60%オイル分散液)で処理し、そしてその混合物を50℃で1.5時間撹拌した。加熱を一時中止し、DMF85mL中の(7R,9aS)−2−BOC−7−(メタンスルホニルオキシ)メチル−2,3,4,6,7,8,9,9a−オクタヒドロ−1H−ピリド[1,2−a]ピラジン2.56g(7.38mmol)を加え、そしてその混合物を100℃で2時間撹拌した。混合物を室温まで冷却し、水で希釈し、6M塩酸でpH2の酸性とし、そして酢酸エチルで洗浄した。水性相を濃水酸化アンモニウムでpH12の塩基性とし、そして酢酸エチル(3×)で抽出した。一緒にした有機相を(硫酸マグネシウムで)乾燥し、濾過し、そして蒸発させた。酢酸エチルを用いるフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、1−[(7R,9aS)−2−BOC−2,3,4,6,7,8,9,9a−オクタヒドロ−1H−ピリド[1,2−a]ピラジン−7−イルメチル)]−1,3−ジヒドロ−インドール−2−オン0.677g(24%)を得た。
【0145】クロロホルム10mL中の1−[(7R,9aS)−2−BOC−2,3,4,6,7,8,9,9a−オクタヒドロ−1H−ピリド[1,2−a]ピラジン−7−イルメチル]−1,3−ジヒドロ−インドール−2−オン0.53g(1.38mmol)の溶液を、エチルエーテル中の過剰のHCl(g)で処理し、そして室温で1時間撹拌した。溶媒を蒸発させて、1−[(7R,9aS)−2,3,4,6,7,8,9,9a−オクタヒドロ−1H−ピリド[1,2−a]ピラジン−7−イルメチル]−1,3−ジヒドロ−インドール−2−オン2塩酸塩0.49g(100%)を得た。水20mL中の1−[(7R,9aS)−2,3,4,6,7,8,9,9a−オクタヒドロ−1H−ピリド[1,2−a]ピラジン−7−イルメチル]−1,3−ジヒドロ−インドール−2−オン2塩酸塩0.49g(1.38mmol)、2−クロロピリミジン0.157g(1.37mmol)、及び炭酸ナトリウム0.64g(6.02mmol)の混合物を、95℃で16時間撹拌した。その混合物を室温まで冷却し、クロロホルム(3×)で抽出し、一緒にした有機相をブラインで洗浄し、(硫酸マグネシウムで)乾燥し、濾過し、そして蒸発させた。酢酸エチル:メタノール(95:5)を用いるフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、標記化合物0.181g(30%)を得た。融点(・HCl)=174〜176℃。C21255Oに対するHRMS計算値:363.2059;測定値:363.2032。
【0146】
【実施例45】《(7RS,9aSR)−7−フェノキシ−2−(ピリミジン−2−イル)−2,3,4,6,7,8,9,9a−オクタヒドロ−1H−ピリド[1,2−a]ピラジン》
【化54】

水6mL中の(9aSR)−7−(エチレンジオキシ)−2,3,4,6,7,8,9,9a−オクタヒドロ−1H−ピリド[1,2−a]ピラジン0.600g(3.03mmol)(Compernolle, F.; Slaeh,M.A.; Toppet,S.; Hoornaert G.; J. Org. Chem., 1991, 56, 5192)、2−クロロピリミジン0.35g(3.0mmol)、及び炭酸ナトリウム0.77g(7.3mmol)の溶液を、21時間還流した。混合物を室温まで冷却し、塩化メチレン(3×)で抽出し、一緒にした有機相を水及びブラインで洗浄し、(硫酸マグネシウムで)乾燥し、濾過し、そして蒸発させた。酢酸エチル:エタノール(95:5)を用いて、フラッシュシリカゲルの30gプラグを介して濾過することによって精製して、(9aSR)−7−(エチレンジオキシ−2−(ピリミジン−2−イル)−2,3,4,6,7,8,9,9a−オクタヒドロ−1H−ピリド[1,2−a]ピラジン0.624g(75%)を得た。融点(塩基)=121〜122℃。C142042に対する分析計算値:C,60.85;H,7.29;N,20.27;測定値:C,60.84;H,7.26;N,20.42。
【0147】(9aSR)−7−(エチレンジオキシ)−2−(ピリミジン−2−イル)−2,3,4,6,7,8,9,9a−オクタヒドロ−1H−ピリド[1,2−a]ピリミジン0.60g(2.2mmol)の溶液を、6M−HCl(8mL)に溶解し、そして3時間還流した。溶液を室温まで冷却し、溶媒を蒸発させ、残渣を塩化メチレンに溶解し、水性炭酸カリウムと混合し、層を分離し、そして水性層を塩化メチレン(2×)で抽出した。一緒にした有機相を(硫酸マグネシウムで)乾燥し、濾過し、そして蒸発させた。酢酸エチル:エタノール(95:5)を用いて、フラッシュシリカゲルのプラグを介して濾過することによって、7−ケト誘導体0.205g(41%)を得た。その7−ケト誘導体をメタノール10mLに溶解し、そしてアルミナ上の10%水素化ホウ素ナトリウム0.33g(0.88mmol)で処理した。1時間撹拌後、混合物を濾過し、そして蒸発させて、粗製の7−ヒドロキシ誘導体0.156g(75%)を得た。その粗製の7−ヒドロキシ誘導体、フェノール0.094g(1.0mmol)、及びトリフェニルホスフィン0.209g(0.799mmol)を、乾燥THF1.4mLに溶解した。その混合物をジエチルアゾジカルボキシレート0.13mL(0.80mmol)で処理し、そして室温で24時間撹拌した。その混合物をエチルエーテルで希釈し、0.1M−HCl(3×)で抽出し、一緒にした水性相をエチルエーテル(2×)で洗浄し、濃水酸化アンモニウムで塩基性とし、そして酢酸エチル(3×)で抽出した。一緒にした酢酸エチル層を(硫酸マグネシウムで)乾燥し、濾過し、そして蒸発させた。酢酸エチル:ヘキサン(50:50)を用いるフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、標記化合物0.036g(17%)を得た。融点(塩基)=147〜148℃。C18224Oに対するHRMS計算値:310.1794;測定値:310.1819。
【0148】
【実施例46】《(4−フルオロ)フェニル−[(7RS,9aSR)−2−(ピリミジン−2−イル)−2,3,4,6,7,8,9,9a−オクタヒドロ−1H−ピリド[1,2−a]ピラジン−7−イル]−メタノール》
【化55】

火炎乾燥した三首フラスコをブリーチトラップに取り付け、そして塩化メチレン20mL及びオキサリルクロライド0.77mL(1.1mmol)を充填した。溶液を−78℃に冷却し、そして内部温度を−50℃以下に保つ速度で、無水DMSO(1.38mL,1.93mmol)を滴下した。(7RS,9aSR)−7−ヒドロキシメチル−2−(ピリミジン−2−イル)−2,3,4,6,7,8,9,9a−オクタヒドロ−1H−ピリド[1,2−a]ピラジン(2.5g,9.1mmol)の塩化メチレン溶液を加え、続いて、トリエチルアミン5.2mL(37mmol)を緩やかに加えた。室温まで暖めた後、水40mLを加え、層を分離し、そして水性相を塩化メチレン(4×)で抽出した。一緒にした有機相を(硫酸マグネシウムで)乾燥し、濾過し、そして蒸発させて、アルデヒド2.24g(90%)を得た。13C−NMR(CDCl3):δ24.0,28.5,43.5,48.8,49.0,55.4,54.7,60.3,109.9,157.7,161.3,202.3。C13184Oに対するHRMS計算値:246.1481;測定値:246.1484。
【0149】乾燥THF45mL中の粗製のアルデヒド(0.44g,1.6mmol)の溶液を、−10℃に冷却し、そして4−フルオロフェニルマグネシウムブロマイド8.8mL(18mmol,THF中2M)で処理した。溶液を室温まで暖め、そして10mLの氷水を注意深く加え、続いて100mLの飽和塩化アンモニウムを加えた。水性相をエチルエーテル(1×)で抽出し、(硫酸マグネシウムで)乾燥し、濾過し、そして蒸発させた。塩化メチレン:メタノール:濃水酸化アンモニウム(12:1:0.04)を用いるフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、標記化合物0.037g(6.7%)を得た。13C−NMR(CDCl3):δ26.1,28.8,43.2,43.3,46.1,48.8,54.8,57.8,58.0,60.9,76.4,109.9,115.09,115.38,127.98,128.09,138.7,157.7,160.6,161.4,163.4。C1924FN4O(MH+)に対するHRMS計算値:343.1934;測定値:343.1938。
【0150】
【実施例47】《(4−フルオロ)フェニル−[(7SR,9aSR)−2−(ピリミジン−2−イル)−2,3,4,6,7,8,9,9a−オクタヒドロ−1H−ピリド[1,2−a]ピラジン−7−イル]−メタノール》
【化56】

標記化合物は、実施例46に従って、(7SR,9aSR)−7−ヒドロキシメチル−2−(ピリミジン−2−イル)−2,3,4,6,7,8,9,9a−オクタヒドロ−1H−ピリド[1,2−a]ピラジンから出発して調製した。C1924FN4O(MH+)に対するHRMS計算値:343.1934;測定値:343.1934。
【0151】
【実施例48】《(4−フルオロ)フェニル−[(7RS,9aSR)−2−(ピリミジン−2−イル)−2,3,4,6,7,8,9,9a−オクタヒドロ−1H−ピリド[1,2−a]ピラジン−7−イル]−メタノン》
【化57】

標記化合物は、実施例46のオキサリルクロライド/DMSO酸化工程に従って、(4−フルオロ)フェニル−[(7RS,9aSR)−2−(ピリミジン−2−イル)−2,3,4,6,7,8,9,9a−オクタヒドロ−1H−ピリド[1,2−a]ピラジン−7−イル]−メタノール(実施例46)から出発して調製した。13C−NMR(CDCl3):δ27.3,28.3,48.6,54.1,56.7,59.9,110.1,115.77,116.05,131.20,131.32,132.4,158.0,161.1,163.4,166.7。C1921FN4Oに対するHRMS計算値:340.1699;測定値:340.1539。
【0152】
【実施例49】《(7S,9aS)−7−(4−フルオロフェノキシ)メチル−2−(5−フルオロピリミジン−2−イル)−2,3,4,6,7,8,9,9a−オクタヒドロ−1H−ピリド[1,2−a]ピラジン》
【化58】

乾燥THF中の(7S,9aS)−7−ヒドロキシメチル−2−(5−フルオロピリミジン−2−イル)−2,3,4,6,7,8,9,9a−オクタヒドロ−1H−ピリド[1,2−a]ピラジン0.82g(3.08mmol)(調製例13)、4−フルオロフェノール0.52g(4.62mmol)、トリフェニルホスフィン0.97g(3.70mmol)の溶液を、ジエチルアゾジカルボキシレート0.64g(3.70mmol)で処理し、そして室温で72時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を酢酸エチル:エチルエーテル(50:50)に溶解し、沈殿が止むまで、エチルエーテル中のHCl(g)で処理した。濾過により、固形物を収集し、クロロホルムに溶解し、1M水酸化ナトリウムを加え、そして層を分離した。有機層を(硫酸マグネシウムで)乾燥し、濾過し、そして蒸発させた。ヘキサン;酢酸エチル(90:10)を用いるフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、標記化合物0.49g(44%)を得た。融点(・HCl)=225〜228℃。13C−NMR(塩基,CDCl3):δ24.8,25.2,33.8,44.3,49.7,54.8,56.6,61.0,69.5,115.48,115.53,115.59,115.83,144.97,145.26,149.85,153.15,155.42,155.54,158.69,158.74。C192224Oに対するHRMS計算値:360.1762;測定値:360.1752。
【0153】
【実施例50】《(7RS,9aSR)−7−(5−フルオロ−1H−インドル−3−イル)メチル−2−(ピリミジン−2−イル)−2,3,4,6,7,8,9,9a−オクタヒドロ−1H−ピリド[1,2−a]ピラジン》
【化59】

塩化メチレン15mL中の(7RS,9aSR)−7−ヒドロキシメチル−2−(2−ピリミジニル)−2,3,4,6,7,8,9,9a−オクタヒドロ−1H−ピリド[1,2−a]ピラジン2.22g(8.1mmol)(調製例3)及びトリエチルアミン(1.34mL,9.7mmol)の溶液を、0℃まで冷却し、そして塩化メチレン7mL中の塩化メタンスルホニル0.64mL(8.3mmol)の溶液で処理した。溶液を0℃で1時間撹拌し、ついで、室温まで暖めた。水(30mL)を加え、2M水酸化ナトリウムでpHを9.5に調整した。層を分離し、水性相を塩化メチレン(30mL)で抽出した。一緒にした有機相を(硫酸ナトリウムで)乾燥し、濾過し、そして蒸発させてメシレート2.05g(78%)を得た。火炎乾燥したフラスコに5−フルオロインドール0.2g(1.5mmol)、ベンゼン8mL、及び臭化エチルマグネシウム0.49mL(1.5mmol)(THF中3M)を充填した。激しい撹拌下、前記メシレート(0.53g,1.6mmol)を加え、そしてその混合物を室温で18時間撹拌した。水(15mL)、酢酸エチル(10mL)、及び飽和炭酸水素ナトリウムを加え、そして層を分離した。有機相を(硫酸ナトリウムで)乾燥し、濾過し、そして蒸発させた。酢酸エチル:メタノール(95:5)を用いるフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーによる第一精製、続いて、酢酸エチル:ヘキサン:メタノール(30:70:2)を用いるフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーによる第二精製を実施することによって、標記化合物80mgを得た。13C−NMR(CDCl3):δ29.5,30.2,30.8,37.1,43.6,49.1,54.8,60.9,103.8,104.1,109.0,109.4,109.8,110.7,110.9,114.4,114.5,123.7,132.8,156.1,157.7,159.2,161.5。C2124FN5に対するHRMS計算値:365.2011;測定値:365.1985。
【0154】
【実施例51】《(7RS,9aSR)−7−(5−フルオロ−1−メチル−1H−インドル−3−イル)メチル−2−(ピリミジン−2−イル)−2,3,4,6,7,8,9,9a−オクタヒドロ−1H−ピリド[1,2−a]ピラジン》
【化60】

火炎乾燥したフラスコに(7RS,9aSR)−7−(5−フルオロ−1H−インドール−3−イル)メチル−2−(ピリミジン−2−イル)−2,3,4,6,7,8,9,9a−オクタヒドロ−1H−ピリド[1,2−a]ピラジン0.103g(0.28mmol)(実施例50)、無水DMF(1mL)、及び水素化ナトリウム12mg(0.30mmol)(60%オイル分散液)を充填した。その懸濁液をヨウ化メチル0.019mL(0.31mmol)で処理し、そしてその混合物を50℃で16時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、真空条件下で濃縮し、そして塩化メチレン(25mL)及び水(25mL)で希釈し、そして層を分離した。有機相を(硫酸ナトリウムで)乾燥し、濾過し、そして蒸発させて、固形物の残渣とした。前記固形物を酢酸エチル(2×)で洗浄し、酢酸エチルを蒸発させて、標記化合物50mgを得た。1H−NMR(CDCl3):δ1.00−1.31(m,3H),1.64−2.23(m,6H),2.54−3.1(m,5H),3.69(s,3H),4.51−4.56(m,2H),6.43(dd,J=1Hz,1H),6.83(s,1H),6.93(m,1H),7.15(m,2H),8.27(d,J=1Hz,2H)。TLC Rf:0.81〔塩化メチレン:メタノール:水酸化アンモニウム(90:10:1)〕。
【0155】
【実施例52】《(7RS,9aSR)−7−(5−クロロ−及び−(6−クロロ−2−メチル−ベンゾイミダゾール−1−イル)メチル−2−(ピリミジン−2−イル)−2,3,4,6,7,8,9,9a−オクタヒドロ−1H−ピリド[1,2−a]ピラジン》
【化61】

塩化メチレン15mL中の(7RS,9aSR)−7−ヒドロキシメチル−2−(ピリミジン−2−イル)−2,3,4,6,7,8,9,9a−オクタヒドロ−1H−ピリド[1,2−a]ピラジン2.22g(8.1mmol)(調製例3)及びトリエチルアミン(1.34mL,9.7mmol)の溶液を、0℃まで冷却し、そして塩化メチレン7mL中の塩化メタンスルホニル0.64mL(8.3mmol)の溶液で処理した。その溶液を0℃で1時間撹拌し、ついで、室温まで暖めた。水(30mL)を加え、そして2M水酸化ナトリウムでpHを9.5に調整した。層を分離し、そして水性相を塩化メチレン(30mL)で抽出した。一緒にした有機相を(硫酸ナトリウムで)乾燥し、濾過し、蒸発させて、メシレート2.05g(78%)を得た。火炎乾燥したフラスコに5−クロロ−2−メチルベンズイミダゾール0.11g(0.67mmol)、乾燥DMF3mL、及び水素化ナトリウム29mg(0.74mmol)(60%オイル分散液)を充填した。溶液を50℃で30分間加熱し、ついで、室温まで冷却した。前記メシレート(0.20g,0.61mmol)を加え、そしてその混合物を100℃で16時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、そして真空条件下で濃縮した。酢酸エチル(30mL)及び水(30mL)を加え、層を分離し、そして有機相を(硫酸ナトリウムで)乾燥し、濾過し、そして蒸発させた。酢酸エチルを用いるフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、標記化合物の混合物130mgを得た。1H−NMR(CDCl3):δ1.2(m,2H),1.9(m,5H),2.2(m,2H),2.5(s,3H),2.75(m,2H),2.95(m,1H),3.85(m,2H),4.55(m,2H),6.45(dd,J=1Hz,1H),7.1(s,1H),7.2(m,1H),7.4(m,1H),8.25(d,J=1Hz,2H)。TLC Rf:0.32〔塩化メチレン:メタノール(90:10)〕。C2125ClN6に対するHRMS計算値:396.1829;測定値:396.1809。
【0156】
【実施例53】《1−(4−フルオロフェニル)−2−[(7RS,9aSR)−2−(ピリミジン−2−イル)−2,3,4,6,7,8,9,9a−オクタヒドロ−1H−ピリド[1,2−a]ピラジン−7−イル]−エタノール》
【化62】

塩化メチレン15mL中の(7RS,9aSR)−7−ヒドロキシメチル−2−(ピリミジン−2−イル)−2,3,4,6,7,8,9,9a−オクタヒドロ−1H−ピリド[1,2−a]ピラジン2.2g(8.1mmol)及びトリエチルアミン1.3mL(9.7mmol)の0℃の溶液を、塩化メチレン7mL中の塩化メタンスルホニル0.64mL(8.3mmol)の溶液で処理し、そして溶液を1時間撹拌した。水(30mL)を加え、そして2M水酸化ナトリウムでpHを9.5に調整した。層を分離し、水性相を塩化メチレン(30mL)で抽出し、一緒にした有機相を(硫酸ナトリウムで)乾燥し、濾過し、そして蒸発させて、メシレート2.05g(78%)を得た。前記メシレート(2.05g,6mmol)を乾燥DMF50mLに溶解し、シアン化ナトリウム0.31g(6mmol)を加え、そしてその混合物を窒素雰囲気下、110℃で16時間加熱した。反応物を室温まで冷却し、飽和炭酸ナトリウム溶液1mLを加えた。真空条件下で溶媒を除去し、残渣を酢酸エチル(100mL)及び水(50mL)に取り、そして層を分離した。有機層を飽和炭酸ナトリウム(2×)で洗浄し、(硫酸ナトリウムで)乾燥し、濾過し、そして蒸発させて、ニトリル1.4g(91%)を得た。C14195に対するHRMS計算値:257.1640;測定値:257.1630。
【0157】前記ニトリル0.350g(1.36mmol)を収容する火炎乾燥したフラスコに、1Mジイソブチルアルミニウムハイドライド1.8mL(1.8mmol)を充填した。その溶液を室温で2時間撹拌し、ついで、50℃で1時間撹拌した。反応物を室温まで冷却し、そして2M塩酸を、ガス発生が止むまで緩やかに加えた。2M水酸化ナトリウムで、pHを8に調整し、そしてその混合物をエチルエーテル50mL及び水50mLで希釈した。層を分離し、有機相を(硫酸ナトリウムで)乾燥し、濾過し、そして蒸発させた。塩化メチレン:メタノール:濃水酸化アンモニウム(18:1:0.04)を用いるフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、アルデヒド31mg(9%)を得た。乾燥THF1mL中の前記アルデヒド30mg(0.10mmol)を収容する火炎乾燥したフラスコを、−10℃まで冷却し、そして4−フルオロフェニルマグネシウムブロマイド0.075mL(0.15mmol)(THF中2M)を加えた。反応物を室温まで暖め、そして1時間撹拌した。水(1mL)、飽和塩化アンモニウム(1mL)、及びエチルエーテル(5mL)を加え、そして層を分離した。有機相を(硫酸ナトリウムで)乾燥し、濾過し、そして蒸発させた。塩化メチレン:メタノール:濃水酸化アンモニウム(24:1:0.04)を用いるフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、標記化合物11mg(39%)を得た。1H−NMR(CDCl3):δ0.97−1.05(m,1H),1.23−1.61(m,2H),1.64−1.86(m,6H),2.14−2.23(m,1H),2.54−2.78(m,1H),2.81−3.02(m,3H),4.49−4.61(m,2H),4.77−4.71(m,1H),6.45(t,J=1Hz,1H),6.97−7.03(m,2H),7.25−7.32(m,2H),8.27(d,J=1Hz,2H)。C2025FN4Oに対するHRMS計算値:356.2012;測定値:356.2009。
【0158】
【実施例54】《1−(4−フルオロフェニル)−2−[(7SR,9aSR)−2−(ピリミジン−2−イル)−2,3,4,6,7,8,9,9a−オクタヒドロ−1H−ピリド[1,2−a]ピラジン−7−イル]−エタノン》
【化63】

乾燥DMF500mL中の(7SR,9aSR)−7−(メタンスルホニルオキシ)メチル−2−(ピリミジン−2−イル)−2,3,4,6,7,8,9,9a−オクタヒドロ−1H−ピリド[1,2−a]ピラジン38.1g(117mmol)(USP5,122,525に従って調製)及びシアン化ナトリウム6.01g(122mmol)の溶液を、110℃で16時間加熱した。その混合物を室温まで冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム10mLを加え、混合物を真空条件下で濃縮した。固形物残渣に水(1000mL)及び酢酸エチル(1000mL)を加え、pHを11に調整し、そして層を分離した。有機相を水(2×)で洗浄し、(硫酸ナトリウムで)乾燥し、濾過し、そして蒸発させた。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶化して、[(7SR,9aSR)−2−(ピリミジン−2−イル)−2,3,4,6,7,8,9,9a−オクタヒドロ−1H−ピリド[1,2−a]ピラジン−7−イル]アセトニトリル14.5gを得た。13C−NMR(CDCl3):δ19.5,24.1,26.9,31.3,33.1,43.6,48.9,54.5,109.8,119.8,157.7,161.4。
【0159】乾燥THF4mL中の[(7SR,9aSR)−2−(ピリミジン−2−イル)−2,3,4,6,7,8,9,9a−オクタヒドロ−1H−ピリド[1,2−a]ピラジン−7−イル]アセトニトリル0.200g(0.78mmol)の溶液を、臭化第1銅4.3mg(0.03mmol)及び4−フルオロフェニルマグネシウムブロマイド0.85mL(0.85mmol)(THF中1M)で処理し、そしてその混合物を48時間還流した。混合物を室温まで冷却し、水0.75mLを注意深く加え、続いて、15%硫酸3.5mLを加えた。その混合物を24時間還流した。反応物を室温まで冷却し、そしてガス発生が止むまで、10%炭酸ナトリウム溶液を加えた。エチルエーテル(10mL)を加え、層を分離し、そして水性相をエチルエーテル(2×10mL)で抽出した。一緒にした有機物を(硫酸ナトリウムで)乾燥し、濾過し、そして蒸発させた。酢酸エチル:ヘキサン:メタノール:濃水酸化アンモニウム(1:1:0.01:0.01)を用いるフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、標記化合物30mgを得た。13C−NMR(CDCl3):δ25.1,28.3,29.9,40.2,43.7,49.1,54.8,59.1,61.1,109.7,115.4,115.7,130.8,130.9,134.0,157.7,161.5,164.0,167.4。C2023FN4Oに対するHRMS計算値:354.1856;測定値:354.1847。
【0160】
【実施例55】《(7S,9aS)−7−(置換−フェノキシ)メチル−2−(5−フルオロピリミジン−2−イル)−2,3,4,6,7,8,9,9a−オクタヒドロ−1H−ピリド[1,2−a]ピラジン類》
【化64】

前記式で表される化合物は、実施例49に従って、(7S,9aS)−7−ヒドロキシメチル−2−(5−フルオロピリミジン−2−イル)−2,3,4,6,7,8,9,9a−オクタヒドロ−1H−ピリド[1,2−a]ピラジン(調製例13)及び適当なフェノールを使用して調製した。精製は、一般的に、溶離溶媒として酢酸エチル及びヘキサンの混合物を使用するフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーによって実施した。立体化学配置、7−(置換−フェノキシ)メチル置換基、1塩酸塩の融点、及びHRMSデータを示す。
【0161】
【実施例55a】(7S,9aS)−7−(4−フルオロ−2−メチル−フェノキシ)メチル基;融点=237〜243℃;C202424Oに対するHRMS計算値:374.1913;測定値:374.1874。
【0162】
【実施例55b】(7S,9aS)−7−(3−シアノ−フェノキシ)メチル−基;融点=209〜211℃;C2023FN5O(MH+)に対するHRMS計算値:368.1887;測定値:368.1884。
【0163】
【実施例55c】(7S,9aS)−7−[3−(カルボメトキシ)メチル−フェノキシ]メチル−基;融点=158〜161℃;C2228FN43(MH+)に対するHRMS計算値:415.2139;測定値:415.2123。
【0164】
【実施例56】《(7S,9aS)−7−(置換−フェノキシ)メチル−2−(5−フルオロピリミジン−2−イル)−2,3,4,6,7,8,9,9a−オクタヒドロ−1H−ピリド[1,2−a]ピラジン類》
【化65】

以下の化合物は、実施例8に従って、(7S,9aS)−7−ヒドロキシメチル−2−(5−フルオロピリミジン−2−イル)−2,3,4,6,7,8,9,9a−オクタヒドロ−1H−ピリド[1,2−a]ピラジン(調製例13)及び適当なフェノールから調製した。精製は、一般的に、溶離溶媒として酢酸エチル及びヘキサンの混合物、又はクロロホルム及びメタノールの混合物を使用するフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーによって実施した。立体化学配置、7−(置換−フェノキシ)メチル置換基、1塩酸塩の融点、及びHRMSデータを示す。
【0165】
【実施例56a】(7S,9aS)−7−(4−フルオロ−2−トリフルオロメチルフェノキシ)メチル基;融点=205〜206℃。C202154Oに対するHRMS計算値:428.1636;測定値:428.1633。
【0166】
【実施例56b】(7S,9aS)−7−(2−ブロモ−4−フルオロフェノキシ)メチル基;融点=228〜230℃。C1921BrF24Oに対するHRMS計算値:438.0867;測定値:438.0862。
【0167】
【実施例56c】(7S,9aS)−7−(2−カルボメトキシ−4−フルオロフェノキシ)メチル基;融点=204〜205℃;C2124243に対するHRMS計算値:418.1816;測定値:418.1836。
【0168】
【実施例56d】(7S,9aS)−7−(3,4−ジフルオロフェノキシ)メチル−基;融点=226〜227℃;C192134Oに対するHRMS計算値:378.1667;測定値:378.1640。
【0169】
【実施例56e】(7S,9aS)−7−(3,5−ジフルオロフェノキシ)メチル−基;融点=208〜211℃;C192134Oに対するHRMS計算値:378.1667;測定値:378.1703。
【0170】
【実施例56f】(7S,9aS)−7−(3−トリフルオロメトキシフェノキシ)メチル−基;融点=180〜184℃;C2023442(MH+)に対するHRMS計算値:427.1757;測定値:427.1776。
【0171】
【実施例56g】(7S,9aS)−7−(4−トリフルオロメチルフェノキシ)メチル−基;融点=188〜193℃;C202344O(MH+)に対するHRMS計算値:411.1803;測定値:411.1803。
【0172】
【実施例56h】(7S,9aS)−7−(3−メトキシフェノキシ)メチル−基;融点=229〜103℃;C2026FN42(MH+)に対するHRMS計算値:373.2040;測定値:373.2051。
【0173】
【実施例56i】(7S,9aS)−7−(4−メトキシフェノキシ)メチル−基;融点=220〜224℃;C2026FN42(MH+)に対するHRMS計算値:373.2040;測定値:373.2055。
【0174】
【実施例56j】(7S,9aS)−7−(4−エチルフェノキシ)メチル−基;融点=227〜229℃;C2128FN4O(MH+)に対するHRMS計算値:371.2247;測定値:371.2228。
【0175】
【実施例56k】(7S,9aS)−7−(2,4−ジフルオロフェノキシ)メチル−基;融点=222〜224℃;C192234O(MH+)に対するHRMS計算値:379.1746;測定値:379.1759。
【0176】
【実施例56l】(7S,9aS)−7−(4−カルボエトキシ−フェノキシ)メチル−基;融点=230〜232℃;C2228FN43(MH+)に対するHRMS計算値:415.2145;測定値:415.2130。
【0177】
【実施例56m】(7S,9aS)−7−(4−ブロモ−2−メトキシ−フェノキシ)メチル−基;融点=214〜216℃;C2025BrFN42(MH+)に対するHRMS計算値:451.1145;測定値:451.1108。
【0178】
【実施例56n】(7S,9aS)−7−(3,4,5−トリフルオロ−フェノキシ)メチル−基;融点=188〜191℃;C192144O(MH+)に対するHRMS計算値:397.1651;測定値:397.1667。
【0179】
【実施例56o】(7S,9aS)−7−(3−ニトロ−フェノキシ)メチル−基;融点=114〜119℃;C1923FN53(MH+)に対するHRMS計算値:388.1785;測定値:388.1799。
【0180】
【実施例56p】(7S,9aS)−7−(3−アセトアミド−フェノキシ)メチル−基;融点=162〜165℃;C2127FN52(MH+)に対するHRMS計算値:400.2149;測定値:400.2131。
【0181】
【実施例56q】(7S,9aS)−7−(3−トリフルオロメチル−フェノキシ)メチル−基;融点=200〜202℃;C202344O(MH+)に対するHRMS計算値:411.1808;測定値:411.1781。
【0182】
【実施例56r】(7S,9aS)−7−(3−カルボメトキシ−フェノキシ)メチル−基;融点=225〜226℃;C2126FN43(MH+)に対するHRMS計算値:401.1989;測定値:401.1989。
【0183】
【実施例56s】(7S,9aS)−7−[3−(4−モルホリノ)−フェノキシ]メチル−基;融点=233〜236℃;C2331FN52(MH+)に対するHRMS計算値:428.2462;測定値:428.2477。
【0184】
【実施例56t】(7S,9aS)−7−[3−(1,1−ジメチル)エチル−フェノキシ]メチル−基;融点=252〜254℃;C2332FN4O(MH+)に対するHRMS計算値:399.2560;測定値:399.2528。
【0185】
【実施例56u】(7S,9aS)−7−(4−フルオロ−2−プロピル−フェノキシ)メチル−基;融点=165〜170℃;C222824O(MH+)に対するHRMS計算値:402.2225;測定値:402.2183。
【0186】
【実施例56v】(7S,9aS)−7−(3−メチル−フェノキシ)メチル−基;融点=90〜92℃;C2026FN4O(MH+)に対するHRMS計算値:357.2091;測定値:357.2088。
【0187】
【実施例56w】(7S,9aS)−7−(3−ジメチルアミノ−フェノキシ)メチル−基;融点=216〜220℃(分解);C2129FN5O(MH+)に対するHRMS計算値:386.2356;測定値:386.2368。
【0188】
【実施例56x】(7S,9aS)−7−[2−メトキシ−3−(1−メチル)エチル−フェノキシ]メチル−基;融点=221〜223℃(分解);C2332FN42(MH+)に対するHRMS計算値:415.2505;測定値:415.2467。
【0189】
【実施例56y】(7S,9aS)−7−(4−アセトアミド−フェノキシ)メチル−基;融点=220〜223℃;C2127FN52(MH+)に対するHRMS計算値:400.2143;測定値:400.2136。
【0190】
【実施例57】《(7S,9aS)−7−(置換−フェノキシ)メチル−2−(5−クロロピリジン−2−イル)−2,3,4,6,7,8,9,9a−オクタヒドロ−1H−ピリド[1,2−a]ピラジン類》
【化66】

前記式で表される化合物は、実施例8に従って、(7S,9aS)−7−ヒドロキシメチル−2−(5−クロロピリジン−2−イル)−2,3,4,6,7,8,9,9a−オクタヒドロ−1H−ピリド[1,2−a]ピラジン(調製例14)及び適当なフェノールから調製した。精製は、一般的に、溶離溶媒として、酢酸エチル及びヘキサンの混合物、又はクロロホルム及びメタノールの混合物を使用するフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーによって実施した。立体化学配置、7−(置換−フェノキシ)メチル置換基、1塩酸塩の融点、及びHRMSデータを示す。
【0191】
【実施例57a】(7S,9aS)−7−(4−フルオロフェノキシ)メチル基:融点=244〜249℃。C2023ClFN3Oに対するHRMS計算値:375.1508;測定値:375.1490。
【0192】
【実施例57b】(7S,9aS)−7−(3,5−ジフルオロフェノキシ)メチル基:融点=230〜233℃。C2022ClF23Oに対するHRMS計算値:393.1414;測定値:393.1389。
【0193】
【調製例1】《(7R,9aS)−7−ヒドロキシメチル−2,3,4,6,7,8,9,9a−オクタヒドロ−1H−ピリド[1,2−a]ピラジン・2HCl》
【化67】

クロロホルム40mL中の(7R,9aS)−2−BOC−7−ヒドロキシメチル−2,3,4,6,7,8,9,9a−オクタヒドロ−1H−ピリド[1,2−a]ピラジン4.0g(15mmol)(WO93,/25552)の溶液を、エーテル中の過剰のHCl(g)で処理した。1時間撹拌後、溶媒を蒸発させて、吸湿性2塩酸塩3.1g(86%)を得た。これは、さらに精製することなく、続く反応に使用した。13C−NMR(・2HCl,d−6DMSO):δ26.9,28.8,30.5,44.9,50.6,54.7,59.0,61.1,64.5。C9182Oに対するHRMS計算値:170.1419;測定値:170.1414。
【0194】
【調製例2】《(7S,9aS)−7−ヒドロキシメチル−2,3,4,6,7,8,9,9a−オクタヒドロ−1H−ピリド[1,2−a]ピラジン》
【化68】

トリフルオロ酢酸140mL及び水60mL中の(7S,9aS)−N−BOC−7−ヒドロキシメチル−2,3,4,6,7,8,9,9a−オクタヒドロ−1H−ピリド[1,2−a]ピラジン5.84g(21.6mmol)(WO93/25552)の溶液を、室温で16時間撹拌した。その混合物を濃縮し、残渣を水に溶解した。水性相を固体の炭酸ナトリウムで飽和し、そしてクロロホルム(3×)で抽出した。一緒にした有機層を(硫酸マグネシウムで)乾燥し、濾過し、そして蒸発させて、標記化合物3.39g(92%)を得た。この物質は、さらに精製することなく、続く反応に使用した。13C−NMR(塩基,d−6DMSO):δ24.8,25.1,36.0,45.7,51.9,56.1,56.7,62.0,62.7。
【0195】
【調製例3】《(7RS,9aSR)−7−ヒドロキシメチル−2−(ピリミジン−2−イル)−2,3,4,6,7,8,9,9a−オクタヒドロ−1H−ピリド[1,2−a]ピラジン》
【化69】

水100mL中の(7RS,9aSR)−7−ヒドロキシメチル−2,3,4,6,7,8,9,9a−オクタヒドロ−1H−ピリド[1,2−a]ピラジン4.5g(26mmol)(USP5,326,874)、2−クロロピリミジン3.0g(26mmol)、及び炭酸ナトリウム6.7g(63mmol)の混合物を、95℃で16時間加熱した。その混合物を室温まで冷却し、塩化メチレン(3×)で抽出し、一緒にした有機層を水及びブラインで洗浄し、乾燥し、濾過し、そして蒸発させて、標記化合物4.68g(72%)を得た。これは、さらに精製することなく、続く反応に使用した。
【0196】
【調製例4】《(7R,9aS)−7−ヒドロキシメチル−2,3,4,6,7,8,9,9a−オクタヒドロ−2−(ピリミジン−2−イル)−1H−ピリド[1,2−a]ピラジン》
【化70】

水150mL中の(7R,9aS)−7−ヒドロキシメチル−2,3,4,6,7,8,9,9a−オクタヒドロ−1H−ピリド[1,2−a]ピラジン2.52g(14.8mmol)(調製例1)、2−クロロピリミジン1.70g(14.8mmol)、及び炭酸ナトリウム6.91g(65.2mmol)の混合物を、90℃で16時間加熱し、ついで、冷却し、そしてクロロホルム(3×)で抽出した。有機層を(硫酸マグネシウムで)乾燥し、濾過し、そして蒸発させて、標記化合物3.25g(89%)を得た。これは、精製することなく、続く反応に使用した。
【0197】
【調製例5】《(7R,9aS)−7−ヒドロキジメチル−2−(5−フルオロピリミジン−2−イル)−2,3,4,6,7,8,9,9a−オクタヒドロ−1H−ピリド[1,2−a]ピラジン》
【化71】

水180mL中の(7R,9aS)−7−ヒドロキシメチル−2,3,4,6,7,8,9,9a−オクタヒドロ−1H−ピリド[1,2−a]ピラジン2塩酸塩4.41g(18.2mmol)(調製例1)、2−クロロ−5−フルオロピリミジン3.78g(28.5mmol)(B. Baasner, E. Klauke J. Fluroine Chem., 1989, 45, 417-430)、及び炭酸ナトリウム9.07g(85.6mmol)の溶液を、95℃で16時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、クロロホルム(2×)で抽出し、(硫酸マグネシウムで)乾燥し、濾過し、そして蒸発させた。クロロホルム:メタノール(95:5)を使用するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標記化合物5.56g(81%)を得た。融点=148〜149.5℃。13C−NMR(CDCl3):δ26.8,29.0,39.1,44.2,49.7,54.8,58.7,60.8,66.2,145.0,145.3,149.9,153.2,158.7。C1319FN4Oに対する分析計算値:C,58.63;H,7.19;N,21.04;測定値:C,58.36;H,7.18;N,20.87。
【0198】
【調製例6】《(7RS,9aSR)−7−ヒドロキシメチル−2,3,4,6,7,8,9,9a−オクタヒドロ−2−(5−フルオロ−4−チオメチルピリミジン−2−イル)−1H−ピリド[1,2−a]ピラジン》
【化72】

標記化合物は、調製例5に従って、(7RS,9aSR)−7−ヒドロキシメチル−2,3,4,6,7,8,9,9a−オクタヒドロ−1H−ピリド[1,2−a]ピラジン(USP5,326,874)及び2−クロロ−5−フルオロ−4−チオメチルピリミジン(Uchytilova, V.; Holy, A.; Cech, D.; Gut, J.Coll. Czech. Chem. Commun., 1975, 40, 2347. Ueda, T.; Fox, J. J. J. Med.Chem., 1963, 6, 697)から合成し、精製することなく、続く反応に使用した。
【0199】
【調製例7】《(7R,9aS)−2−BOC−7−(4−フルオロフェノキシ)メチル−2,3,4,6,7,8,9,9a−オクタヒドロ−1H−ピリド[1,2−a]ピラジン》
【化73】

THF450mL中の(7R,9aS)−2−BOC−7−ヒドロキシメチル−2,3,4,6,7,8,9,9a−オクタヒドロ−1H−ピリド[1,2−a]ピラジン12.0g(44.4mmol)(WO93/25552)、4−フルオロフェノール7.47g(66.7mmol)、トリフェニルホスフィン14.0g(53.3mmol)の溶液を、ジエチルアゾジカルボキシレート8.40mL(53.3mmol)で処理し、そして室温で16時間撹拌した。その混合物を酢酸エチルで希釈し、沈殿が止むまで、エチルエーテル中HCl(g)で処理した。溶媒を蒸発させ、そして固形物残渣を酢酸エチル:エチルエーテル(1:1)で繰り返し洗浄した。残渣をクロロホルムに溶解し、15%NaOHで洗浄した。有機相を(硫酸マグネシウムで)乾燥し、濾過し、そして蒸発させて、黄白色結晶15.9gを得た。粗生成物をヘキサン:酢酸エチル(1:1)に溶解し、そしてシリカゲルプラグを介して濾過して、標記化合物13.3g(82%)を得た。融点=90〜92℃。13C−NMR(CDCl3):δ26.9,28.4,28.8,54.8,58.7,60.8,71.6,79.7,115.33,115.44,115.58,115.89,154.6,155.1,155.6,158.8。C2029FN23に対する分析計算値:C,65.91;H,8.02;N,7.69;測定値:C,65.90;H,8.06;N,7.77。
【0200】
【調製例8】《(7R,9aS)−7−(4−フルオロフェノキシ)メチル−2,3,4,6,7,8,9,9a−オクタヒドロ−1H−ピリド[1,2−a]ピラジン》
【化74】

トリフルロロ酢酸500mL及び水200mL中の(7R,9aS)−2−BOC−7−(4−フルオロフェノキシ)メチル−2,3,4,6,7,8,9,9a−オクタヒドロ−1H−ピリド[1,2−a]ピラジン44.4g(122mmol)(調製例7)の溶液を、室温で16時間撹拌した。その混合物を蒸発によって濃縮し、残渣を水に溶解し、15%NaOHで塩基性とし、そして酢酸エチル(2×)で抽出した。有機層を(硫酸マグネシウムで)乾燥し、濾過し、そして蒸発させて、(7R,9aS)−7−(4−フルオロフェノキシ)メチル−2,3,4,6,7,8,9,9a−オクタヒドロ−1H−ピリド[1,2−a]ピラジン31.4g(96%)を得た(これは、続く反応に使用するのに適していた)。試料0.40gを、クロロホルム:メタノール(90:10)で溶離するフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、無色の結晶0.38gを得た。融点(・2HCl)=200〜201℃。13C−NMR(塩基,CDCl3):δ27.2,29.1,36.3,45.9,51.9,56.0,59.1,62.5,71.7,115.4(d,JCF=8),115.7(d,JCF=23)。C1521FN2Oに対するHRMS計算値:264.1638;測定値:264.1660。
【0201】
【調製例9】《(7S,9aR)−7−(4−フルオロフェノキシ)メチル−2,3,4,6,7,8,9,9a−オクタヒドロ−1H−ピリド[1,2−a]ピラジン・2HCl》
【化75】

乾燥THF20mL中の(7S,9aR)−2−BOC−7−ヒドロキシメチル−2,3,4,6,7,8,9,9a−オクタヒドロ−1H−ピリド[1,2−a]ピラジン0.39g(1.4mmol)、4−フルオロフェノール0.24g(2.2mmol)及びトリフェニルホスフィン0.45g(1.7mmol)の溶液を、ジエチルアゾジカルボキシレート0.27mL(1.7mmol)で処理し、そして周囲温度で16時間撹拌した。その溶液を酢酸エチルで希釈し、そしてエチルエーテル中の過剰のHCl(g)で処理した。溶媒を蒸発させ、白色の固形物残渣を酢酸エチル:エチルエーテル(1:1)で洗浄した。残る固形物をクロロホルムに溶解し、そして1M−NaOHで洗浄し、(硫酸マグネシウムで)乾燥し、濾過し、そして蒸発させて、(7S,9aR)−2−BOC−7−(4−フルオロフェノキシ)メチル−2,3,4,6,7,8,9,9a−オクタヒドロ−1H−ピリド[1,2−a]ピラジン0.45gを得た。クロロホルム25mL中の(7S,9aR)−2−BOC−7−(4−フルオロフェノキシ)メチル−2,3,4,6,7,8,9,9a−オクタヒドロ−1H−ピリド[1,2−a]ピラジン0.44g(1.2mmol)の溶液を、エチルエーテル中過剰のHCl(g)で処理し、そして周囲温度で2時間撹拌した。溶媒を蒸発させて、2塩酸塩として標記化合物0.40gを得た。これは、精製することなく、続く反応に使用した。
【0202】
【調製例10】《(7R,9aR)−7−(4−フルオロフェノキシ)メチル−2,3,4,6,7,8,9,9a−オクタヒドロ−1H−ピリド[1,2−a]ピラジン》
【化76】

THF25mL中の(7R,9aR)−2−BOC−7−ヒドロキシメチル−2,3,4,6,7,8,9,9a−オクタヒドロ−1H−ピリド[1,2−a]ピラジン0.71g(2.63mmol)、4−フルオロフェノール0.44g(3.94mmol)、及びトリフェニルホスフィン0.83g(3.16mmol)の溶液を、ジエチルアゾジカルボキシレート0.50mL(3.16mmol)で処理し、そして周囲温度で16時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を酢酸エチルに溶解し、そして1M−NaOH(2×)で洗浄した。有機層を(硫酸マグネシウムで)乾燥し、濾過し、そして蒸発させた。酢酸エチル:ヘキサン(75:25)を用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、粘着性固形物0.5gを得た。この物質をクロロホルムに溶解し、1M−NaOHで洗浄し、(硫酸マグネシウムで)乾燥し、濾過し、そして蒸発させて、(7R,9aR)−2−BOC−7−(4−フルオロフェノキシ)メチル−2,3,4,6,7,8,9,9a−オクタヒドロ−1H−ピリド[1,2−a]ピラジン0.20gを得た。
【0203】トリフルロロ酢酸10mL及び水3mL中の(7R,9aR)−2−BOC−7−(4−フルオロフェノキシ)メチル−2,3,4,6,7,8,9,9a−オクタヒドロ−1H−ピリド[1,2−a]ピラジン0.20g(0.55mmol)の溶液を、周囲温度で4時間撹拌した。その混合物を真空条件下で濃縮し、残渣を水で希釈した。15%NaOHで溶液をpH12に調整し、そして酢酸エチル(2×)で抽出した。有機相を(硫酸マグネシウムで)乾燥し、濾過し、そして蒸発させて、標記化合物0.149gを得た。これは、さらに精製することなく、続く反応に使用した。
【0204】
【調製例11】《(7RS,9aSR)−7−ヒドロキシメチル−2,3,4,6,7,8,9,9a−オクタヒドロ−2−(ピリジン−2−イル)−1H−ピリド[1,2−a]ピラジン》
【化77】

(7RS,9aSR)−7−ヒドロキシメチル−2,3,4,6,7,8,9,9a−オクタヒドロ−1H−ピリド[1,2−a]ピラジン1.0g(5.9mmol)(USP5,326,874)、2−ブロモピリジン4.6g(29mmol)、炭酸ナトリウム1.5g(14mmol)、及びイソアミルアルコール50mLの混合物を、18時間還流した。その混合物を室温まで冷却し、濾過し、そして真空条件下で濃縮した。残渣を酢酸エチルに溶解し、そして飽和炭酸ナトリウムで洗浄した。有機層を(硫酸マグネシウムで)乾燥し、濾過し、蒸発させ、そしてその粗生成物を、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより、最初にクロロホルムで溶離し、続いて、クロロホルム:メタノール(95:5)により溶離することによって精製して、標記化合物0.61g(42%)を得た。13C−NMR(塩基,CDCl3):δ26.8,29.0,39.0,45.1,50.7,54.8,58.7,60.8,66.0,107.1,113.3,137.5,147.9,159.3。
【0205】
【調製例12】《3−[(7R,9aS)−2,3,4,6,7,8,9,9a−オクタヒドロ−1H−ピリド[1,2−a]ピラジン−7−イルメチル]−3H−ベンゾオキサゾール−2−オン》
【化78】

乾燥塩化メチレン200mL中の(7R,9aS)−2−BOC−7−ヒドロキシメチル−2,3,4,6,7,8,9,9a−オクタヒドロ−1H−ピリド[1,2−a]ピラジン5.0g(18.5mmol)(WO93/25552)及びトリエチルアミン2.84mL(20.4mmol)の溶液を、0℃に冷却し、そして塩化メチレン75mL中の塩化メタンスルホニル1.50mL(19.4mmol)の溶液で処理した。1時間後、その混合物を水で希釈し、15%水酸化ナトリウムでpH12の塩基性とし、層を分離し、そして水性層を塩化メチレンで抽出した。一緒にした有機相をブラインで洗浄し、(硫酸マグネシウムで)乾燥し、濾過し、そして蒸発させて、メシレート6.4g(100%)を得た。
【0206】DMF180mL中の2−ベンゾオキサゾリノン7.00g(51.8mmol)の溶液を、水素化ナトリウム2.05g(51.3mmol)(60%オイル分散液)で処理し、そしてその混合物を50℃で1.5時間撹拌した。熱源を一時的に除去し、DMF180mL中の前記メシレート6.4g(18mmol)の溶液を加え、そしてその混合物を100℃で2時間加熱した。反応物を室温まで冷却し、水で希釈し、6M塩酸でpH2の酸性とし、酢酸エチル(3×)で洗浄した。濃水酸化アンモニウムでpHを12に調整し、そして水性相を酢酸エチル(3×)で抽出した。一緒にした有機物を(硫酸マグネシウムで)乾燥し、濾過し、そして蒸発させた。酢酸エチルを用いるフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、3−[(7R,9aS)−2−BOC−2,3,4,6,7,8,9,9a−オクタヒドロ−1H−ピリド[1,2−a]ピラジン−7−イルメチル]−3H−ベンゾオキサゾール−2−オン3.55g(50%)を得た。クロロホルム40mL中の3−[(7R,9aS)−2−BOC−2,3,4,6,7,8,9,9a−オクタヒドロ−1H−ピリド[1,2−a]ピラジン−7−イルメチル]−3H−ベンゾオキサゾール−2−オン3.1g(8.01mmol)の溶液を、エチルエーテル中過剰のHCl(g)と一緒に周囲温度で2時間撹拌した。溶媒を蒸発させて、標記化合物の2塩酸2.3g(100%)を得た。これは、さらに精製することなく、続く反応に使用した。
【0207】
【調製例13】《(7S,9aS)−7−ヒドロキシメチル−2−(5−フルオロピリミジン−2−イル)−2,3,4,6,7,8,9,9a−オクタヒドロ−1H−ピリド[1,2−a]ピラジン》
【化79】

(7S,9aS)−7−ヒドロキシメチル−2,3,4,6,7,8,9,9a−オクタヒドロ−1H−ピリド[1,2−a]ピラジン2.31g(13.6mmol)(調製例2)、2−クロロ−5−フルオロピリミジン1.98g(15.0mmol)(B.Baasner,E.Klauke,J.Fluorine Chem.,1989,45,417)、炭酸ナトリウム4.32g(40.8mmol)、及び水50mLの混合物を、16時間加熱還流した。その混合物を室温まで冷却し、そしてクロロホルム(3×)で抽出した。一緒にした有機層を(硫酸マグネシウムで)乾燥し、濾過し、そして蒸発させた。クロロホルム:メタノール(95:5)を用いるフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、標記化合物2.7g(75%)を得た。融点(塩基)=111〜112℃。13C−NMR(塩基,CDCl3):δ26.5,27.3,34.2,44.3,49.8,54.8,58.8,60.7,68.2,145.0,145.3,149.9,153.2,158.6。C1319FN4Oに対するHRMS計算値:266.1543;測定値:266.1530。
【0208】
【調製例14】《(7S,9aS)−7−ヒドロキシメチル−2−(5−クロロピリジン−2−イル)−2,3,4,6,7,8,9,9a−オクタヒドロ−1H−ピリド[1,2−a]ピラジン》
【化80】

(7S,9aS)−7−ヒドロキシメチル−2,3,4,6,7,8,9,9a−オクタヒドロ−1H−ピリド[1,2−a]ピラジン2塩酸塩2.5g(10.3mmol)、2,5−ジクロロピリジン7.62g(51.5mmol)、炭酸ナトリウム5.45g(51.5mmol)、及びイソアミルアルコール100mLの混合物を、72時間加熱還流した。その混合物を冷却し、混合物を濾過して固形物を除き、そして溶媒を真空条件下で蒸発させた。クロロホルム:メタノール(95:5)を使用するフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、標記化合物1.72g(59%)を得た。融点(塩基)=61〜62℃。13C−NMR(塩基,CDCl3):δ26.6,27.2,34.3,45.4,50.9,54.6,58.4,60.5,68.0,107.7,120.1,137.1,146.1,157.5。C1420ClN3Oに対するHRMS計算値:281.1295;測定値:281.1298。
【0209】
【調製例15】《(7R,9aS)−7−ヒドロキシメチル−2−(5−クロロピリジン−2−イル)−2,3,4,6,7,8,9,9a−オクタヒドロ−1H−ピリド[1,2−a]ピラジン》
【化81】

(7R,9aS)−7−ヒドロキシメチル−2,3,4,6,7,8,9,9a−オクタヒドロ−1H−ピリド[1,2−a]ピラジン2塩酸塩1.35g(5.56mmol)(調製例1)、2,5−ジクロロピリジン4.11g(27.8mmol)、炭酸ナトリウム2.94g(27.8mmol)、及びイソアミルアルコール60mLの混合物を、48時間加熱還流した。その混合物を冷却し、そして溶媒を真空条件下で除去した。クロロホルム:メタノール(95:5)を用いるフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、標記化合物1.02g(65%)を得た。融点(塩基)=139〜140.5℃。13C−NMR(CDCl3):δ26.8,29.1,39.1,45.3,50.8,54.6,58.6,60.6,66.2,107.7,120.1,137.1,146.2,157.6。
【0210】本明細書に記載のKi値測定アッセイを用いて実施例1の化合物を測定したところ、Ki値は、102.9であった。




 

 


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