米国特許情報 | 欧州特許情報 | 国際公開(PCT)情報 | Google の米国特許検索
 
     特許分類
A 農業
B 衣類
C 家具
D 医学
E スポ−ツ;娯楽
F 加工処理操作
G 机上付属具
H 装飾
I 車両
J 包装;運搬
L 化学;冶金
M 繊維;紙;印刷
N 固定構造物
O 機械工学
P 武器
Q 照明
R 測定; 光学
S 写真;映画
T 計算機;電気通信
U 核技術
V 電気素子
W 発電
X 楽器;音響


  ホーム -> 医学 -> ファイザー・プロダクツ・インク

発明の名称 骨粗鬆症、心臓血管疾患および胸部ガンを治療し予防する治療薬
発行国 日本国特許庁(JP)
公報種別 公開特許公報(A)
公開番号 特開2001−48805(P2001−48805A)
公開日 平成13年2月20日(2001.2.20)
出願番号 特願2000−222159(P2000−222159)
出願日 平成12年7月24日(2000.7.24)
代理人 【識別番号】100089705
【弁理士】
【氏名又は名称】社本 一夫 (外5名)
発明者 リ・ジュリア・ユ
要約 目的


構成
特許請求の範囲
【請求項1】 ワーファリンまたはプロプラノロールによる治療をうけているヒト患者のワーファリンまたはプロプラノロールの作用に影響を与えることなく骨粗鬆症、心臓血管疾患および胸部ガンを治療し予防する治療薬であって、薬学的に有効量のエストロゲンアゴニストを含む治療薬。
【請求項2】 エストロゲンアゴニストがラソフォキシフェンである請求項1記載の治療薬。
【請求項3】 エストロゲンアゴニストがドロロキシフェンである請求項1記載の治療薬。
発明の詳細な説明
【0001】
【発明の属する技術分野】本発明は、エストロゲンアゴニスト、及びそれらの薬学的使用に関するものである。
【0002】
【従来の技術】天然エストロゲン、及び「エストロゲン活性」を示す合成組成物の価値は、それらの医学的使用及び治療的使用において見出されて来た。エストロゲン単独又は他の活性薬剤との組合せによる治療的用途の伝統的なものとしては:経口避妊;閉経症状;切迫又は習慣性流産の予防;月経困難症の解消;機能不全性子宮出血の解消;卵巣成長の促進;ざ瘡の治療;女性における体毛過多(多毛症)の減少;心臓血管疾患の予防;骨粗鬆症の治療;前立腺癌の治療;及び産褥乳汁分泌の抑制[Goodman and Gilman, The Pharmacological Basis Of Therapeutics (Seventh Edition) Macmillan Publishing Company, 1985, pages 1421-1423]が挙げられる。而して、新規に合成される組成物と、エストロゲン反応性組織においてエストロゲンと類似した作用を示すことができる明らかにエストロゲン様である既に知られている化合物のための新しい使用とを発見しようとする興味が大きくなっている。
【0003】ヒトの疾患及び特定の病理学的状態を治療するのに有用な新規な薬剤を開発することに関心を持つ薬理学者の観点からすれば、いくつかの明らかなエストロゲン様機能を有するが、増殖性の副作用が全く無い化合物を製造することは最も重要である。この後者の観点の例として、骨が次第に脆弱になって行く骨粗鬆症は、完全に活性なエストロゲンを用いることによって大いに改善される;しかしながら、長期にわたって活性エストロゲンで治療された患者では子宮癌の危険性の増大が認められるので、長期間、完全に活性なエストロゲンで、無傷の(intact)女性の骨粗鬆症を治療するのは、臨床的には賢明ではない。而して、エストロゲンアゴニストは第一の関心及び目的である。
【0004】骨粗鬆症は、低い骨質量と骨組織の悪化とによって特徴付けられる全身性骨格疾患であり、骨が脆弱になり、骨折し易くなる。米国では、2,500万人を超える人たちがその状態にあって、脊椎骨折500,000人、股関節部(hip)骨折250,000人、及び手首の骨折240,000人を含む毎年130万人を超える人たちが骨折している。これらに掛かる国の費用は100億ドルを超えている。その中でも股関節部骨折は最も深刻であり、患者の5 〜 20%の患者は一年以内に死亡し、生存者の50%超は機能不全となる。
【0005】高齢者は最も骨粗鬆症に罹患する危険性が高いので、人口の加齢と共に骨粗鬆症の問題が有意に大きくなって来ることが予測される。全世界での骨折頻度は、次の60年で3倍に増加することが予想され、ある研究では、2050年には全世界で股関節部骨折者数は450万人であると見積もられている。
【0006】女性は男性に比べて骨粗鬆症の危険性が高い。女性は、閉経後5年の間に骨質量損失の急激な促進を経験する。危険性を増加させる他の因子としては、喫煙、アルコール乱用、運動不足、及びカルシウム摂取不足が挙げられる。
【0007】エストロゲンは、女性における骨粗鬆症又は閉経後骨損失を予防する場合の選択剤であり;明らかに骨折を減少させる唯一の治療である。しかしながら、エストロゲンは、子宮を刺激し、卵巣癌の危険性の増大と関連がある。卵巣癌の危険は、プロゲストゲンと同時に使用することによって低下すると考えられるが、エストロゲンの使用によって肺癌の危険性が増加する可能性があることについては関心が払われている。
【0008】カルシトニン、エストロゲン(逆作用のプロゲスチンと一緒に又は単独で)、及びビスホスホネートの3組の薬剤が、女性の骨粗鬆症を予防するとして米国で現在認可されている。カルシトニンは、閉経後の骨損失を予防し、鎮痛薬効果を提供することが分かった。しかしながら、カルシトニンの使用は、高コスト、非経口送達、及びタキフィラキシーによって制限される。ビスホスホネートは、骨粗鬆症の治療用として最近認可され、骨折の減少に良好な有効性を示すが、心血管系又は乳癌に関して有益な効果を有しない。臨床上、閉経後の女性におけるエストロゲン代償療法は、骨代謝回転を低下させ、脊椎骨及び股関節部の骨折の頻度を約50%だけ減少させ、虚血性心疾患の発生を最大50%まで減少させることにおいて、及び更年期症状を緩和させることにおいて有効である。
【0009】股関節部の骨折の1/3は男性で起こるが、高齢の男性にエストロゲンを使用するのは不適当である。男性における骨粗鬆症のための新しい療法に関しては医学上大きなニーズが存在する。
【0010】Black ら による欧州特許0605193A1では、エストロゲンは、特に経口投与する場合には、LDLの血漿レベルを低下させ、有益な高密度リポ蛋白質(HDL's)の血漿レベルを上昇させることが報告されている。しかしながら、長期のエストロゲン療法は、子宮癌及び恐らく乳癌の危険性の増大及び様々な障害と関連があり、多くの女性はこの療法を避けてきた。例えばプロゲストゲンとエストロゲンとの組合せを投与するような癌の危険性を低下させる最近提案されたは治療法によって、患者は看過できない出血を経験する。更に、プロゲステロンとエストロゲンとの組合せは、エストロゲンの血清コレステロール低下効果を減弱させると考えられる。エストロゲン療法に原因のある重要で望ましくない効果が認められることから、血清LDLに関して望ましい効果を有するが、望ましくない効果を生起しない、コレステロール過剰血症のための別療法を開発するニーズが存在している。
【0011】
【発明が解決すべき課題】身体中の異なる組織に関して選択的効果を及ぼす改良されたエストロゲンアゴニストが必要である。
【0012】エストロゲンアゴニストは骨粗鬆症、心臓血管疾患および胸部ガンに対して予防的または防止的効果を含む有利な複数の効果を有する。これらの状況下に、望まない有害な副作用を避けることが望ましい。特に、他の必要な医薬との干渉を避けなくてはならない。
【0013】今や本発明者らは、ラソフォキシフェンおよびドロロキシフェンならびにそれらの薬学的に許容可能な塩がワーファリンおよびプロプラノロールのヒト血漿蛋白質への結合に干渉しないことを見出し、ラソフォキシフェンおよびドロロキシフェンが、血漿蛋白質からの蛋白質結合置換に関係する上記2つの薬物と望ましくない相互作用を何ら有しないことを示した。
【0014】
【課題を解決するための手段】本発明は、ワーファリンまたはプロプラノロールによる治療をうけているヒト患者のワーファリンまたはプロプラノロールの作用に影響を与えることなく骨粗鬆症、心臓血管疾患および胸部ガンを治療し予防する治療薬であって、薬学的に有効量のエストロゲンアゴニストを含む治療薬を提供する。
【0015】他の態様として本発明は、ワーファリンまたはプロプラノロールによる治療をうけているヒト患者のワーファリンまたはプロプラノロールの作用に影響を与えることなく骨粗鬆症、心臓血管疾患および胸部ガンを治療し予防する治療薬であって、薬学的に有効量のラソフォキシフェンまたはその薬学的に許容可能な塩を含む治療薬を提供する。
【0016】他の態様として本発明は、ワーファリンまたはプロプラノロールによる治療をうけているヒト患者のワーファリンまたはプロプラノロールの作用に影響を与えることなく骨粗鬆症、心臓血管疾患および胸部ガンを治療し予防する治療薬であって、薬学的に有効量のドロロキシフェンまたはその薬学的に許容可能な塩を含む治療薬を提供する。
【0017】
【発明の実施の形態】ドロロキシフェンまたはその薬学的に許容可能な塩は骨粗鬆症(米国特許第5,254,594号);心臓血管疾患(米国特許第5,902,830号);および胸部ガン(I.Kawamura, ら、日本J.Pharmacol 57 (1991))を治療し予防するのに有効であることが知られている。
【0018】ラソフォキシフェン((-)cis-6-フェニル-5-[4-(2-ピロリチン-1-イル-エトキシ)-フェニル]-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-2-オール)およびその薬学的に許容可能な塩の製造は米国特許第5,552,412号に記載されており、この米国特許は参照により本明細書に全内容を取り込まれる。
【0019】ラソフォキシフェン及びその薬学的に許容可能な塩の骨粗鬆症、胸部ガン、心臓血管疾患および高コレステロール血症の治療のための用途も米国特許第5,552,412号に記載されている。
【0020】本明細書に使用されている”心臓血管疾患”とは高コレステロール血症およびアテローム性動脈硬化症を意味する。”治療”とは、症状を癒し軽減することならびに疾患又は状態の発病を予防または減少させることを意味する。
【0021】本発明の、前立腺疾患、心臓血管疾患および骨疾患のための治療薬は、活性成分として、ラソフォキフェンまたはドロロキシフェンあるいはそれらの塩を含む。ラソフォキフェンまたはドロロキシフェンの薬学的に許容可能な塩は、通常用いられる非毒性タイプの塩、例えば有機酸(例えば、蟻酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、マレイン酸、酒石酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸又はトルエンスルホン酸)との塩、無機酸(例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸又は燐酸)との塩、及びアミノ酸(例えば、アスパラギン酸又はグルタミン酸)との塩である。これらの塩は、通常の技術を有する化学者には公知の方法によって調製することができる。
【0022】本発明の、前立腺疾患、心臓血管疾患および骨疾患のための治療薬は、ヒトを含む哺乳動物に対して、製剤の従来の形態、例えばカプセル剤、マイクロカプセル剤、錠剤、顆粒剤、散剤、トローチ、丸剤、座剤薬、注射剤、縣濁剤、及びシロップ剤の形態で、経口的及び非経口的に投与することができる。
【0023】本発明の、前立腺疾患、心臓血管疾患および骨疾患のための治療薬は、従来の有機又は無機の添加剤、例えば賦形剤(例えばスクロース、澱粉、マンニトール、ソルビトール、ラクトース、グルコース、セルロース、タルク、燐酸カルシウム又は炭酸カルシウム)、結合剤(例えばセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ポリプロピルピロリドン、ポリビニルピロリドン、ゼラチン、アラビアゴム、ポリエチレングリコール、スクロース又は澱粉)、崩壊剤(例えば澱粉、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピル澱粉、低置換ヒドロキシプロピルセルロース、重炭酸ナトリウム、燐酸カルシウム又はクエン酸カルシウム)、滑沢剤(例えばステアリン酸マグネシウム、軽質無水珪酸(light anhydrous silici acid)、タルク又はラウリル硫酸ナトリウム)、香料(例えばクエン酸、メントール、グリシン又はオレンジ粉末)、保存薬(例えば安息香酸ナトリウム、重亜硫酸ナトリウム、メチルパラベン又はプロピルパラベン)、安定剤(例えばクエン酸、クエン酸ナトリウム又は酢酸)、縣濁剤(例えばメチルセルロース、ポリビニルピロリドン又はステアリン酸アルミニウム)、分散剤(例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース)、希釈剤(例えば水)、及びベースワックス(例えばココアバター、白色ワセリン又はポリエチレングリコール)を用いて通常の方法によって調製することができる。医用組成物の活性成分の量は、望ましい治療効果を発揮するレベル、例えば、経口及び非経口投与双方のためには単位用量は約1mg 〜 100mgであることができる。
【0024】活性成分は、ヒトの患者の場合、通常は、0.1mg 〜 100mgの単位用量で1日に1 〜 4回投与することができるが、前記用量は、年齢、体重及び患者の医学的状態及び投与タイプにしたがって適当に変化させても良い。週に1用量が好ましい。
【0025】本明細書で使用される”予防”とは隠れた疾患の発病を回避または軽減することを意味する。本発明の胸部ガンの治療薬は活性成分としてラソフォキシフェンまたはドロロキシフェンまたはその塩を含む。ラソフォキシフェンの薬学的に許容可能な塩は通常使用される非毒性タイプの塩、たとえば、有機酸(たとえば、ギ酸、酢酸、トリフルオル酢酸、クエン酸、マレイン酸、酒石酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸またはトルエンスルホン酸)、無機酸(たとえば、塩酸、臭化水素酸水素酸、硫酸またはリン酸)、およびアミノ酸(たとえば、アスパラギン酸またはグルタミン酸)との塩である。これらの塩は通常の化学者に公知の方法によって製造できる。
【0026】本発明の胸部ガンの予防治療薬は人を含む動物にカプセル,マイクロカプセル、錠剤、顆粒、粉末、トローチ、ピル、座薬、注射剤、懸濁液およびシロップのような従来の製剤の形で経口または非経口投与できる。
【0027】本発明の、胸部ガンのための治療薬は、従来の有機又は無機の添加剤、例えば賦形剤(例えばスクロース、澱粉、マンニトール、ソルビトール、ラクトース、グルコース、セルロース、タルク、燐酸カルシウム又は炭酸カルシウム)、結合剤(例えばセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ポリプロピルピロリドン、ポリビニルピロリドン、ゼラチン、アラビアゴム、ポリエチレングリコール、スクロース又は澱粉)、崩壊剤(例えば澱粉、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピル澱粉、低置換ヒドロキシプロピルセルロース、重炭酸ナトリウム、燐酸カルシウム又はクエン酸カルシウム)、滑沢剤(例えばステアリン酸マグネシウム、軽質無水珪酸、タルク又はラウリル硫酸ナトリウム)、香料(例えばクエン酸、メントール、グリシン又はオレンジ粉末)、保存薬(例えば安息香酸ナトリウム、重亜硫酸ナトリウム、メチルパラベン又はプロピルパラベン)、安定剤(例えばクエン酸、クエン酸ナトリウム又は酢酸)、縣濁剤(例えばメチルセルロース、ポリビニルピロリドン又はステアリン酸アルミニウム)、分散剤(例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース)、希釈剤(例えば水)、及びベースワックス(例えばココアバター、白色ワセリン又はポリエチレングリコール)を用いて通常の方法によって調製することができる。医薬組成物中の活性成分の量は所望の治療的効果を発揮するレベル、たとえば、経口および非経口両方の投与のための単位用量約1mgないし100mgであり得る。
【0028】活性成分はヒト患者には通常、0.25mg 〜 100mgの単位用量で1日に1〜 4回投与することができるが、前記用量は、年齢、体重及び患者の医学的状態及び投与タイプにしたがって適当に変化させても良い。1日1用量が好ましい。
【0029】哺乳動物のガンの治療または予防でのアンチエストロゲンの正確なメカニズムは不明である。しかし、体内を循環するアンチエストロゲンは上記ガンのエストロゲン受容体部位に対して内生エストロゲンと競合すると信じられている。有効であるためには、アンチエストロゲンは受容体部位を見出し結合し、エストラジオールが該部位を独占するのを防止しなくてはならない。
【0030】したがって、本発明の最も重要な具体例はそのようなガンの危機にある患者に有効量のラソフォキシフェンを投与することからなる哺乳動物のガンを予防する方法である。
【0031】ラソフォキシフェンおよびドロロキシフェンは選択的エストロゲン受容体モジュレーター類(SERMs)であって、閉経後の骨喪失の防止、心血管疾患の低減、および胸部ガンの防止に有用である。しかし、両者ともヒト血漿蛋白質に高度に(99.997%)結合される。競合的蛋白質結合によって生起される効力ある薬物−薬物相互作用を測定するために、ワーファリンまたはプロプラノロールのヒト血漿蛋白質への結合をラソフォキシフェンまたはドロロキシフェンの不存在下または存在下に研究した。実施例1に示すように、ワーファリンまたはプロプラノロールのヒト血漿蛋白質への結合はラソフォキシフェンまたはドロロキシフェンの存在下に変化しない。
【0032】
【実施例】実施例1ワーファリンまたはプロプラノロールのヒト血漿蛋白質への結合に対するドロロキシフェンおよびラソフォキシフェンの効果ドロロキシフェンおよびラソフォキシフェン、すなわち選択的エストロゲン受容体モジュレーター(SERM)は閉経後の骨喪失の予防、心血管疾患の低減、および胸部ガンの予防に有用である。しかし、それらは高度にヒト血漿蛋白質に結合する(ドロロキシフェンおよびラソフォキシフェンについて各々99.997%および99.94%)。競合的蛋白質結合によって生起される効力ある薬物−薬物相互作用を測定するために、ワーファリンまたはプロプラノロールのヒト血漿蛋白質への結合をドロロキシフェンおよびラソフォキシフェンの不存在下または存在下に研究した。ワーファリンまたはプロプラノロールの上記蛋白質への結合は平衡透析によって測定した。ドロロキシフェンまたはラソフォキシフェンの血漿蛋白質結合に対する効果は2および10μg/mlのワーファリン濃度ならびに50および500ng/mlのプロプラノール濃度で測定した。ドロロキシフェンおよびラソフォキシフェンの濃度は各々200および50ng/mlであった。従来、ワーファリンまたはプロプラノロールの蛋白質結合測定は、市販の放射標識された化合物の純度(典型的に97−99%)によって制限されてきた。ワーファリンおよびプロプラノロール両方のためのHPLC−MS検定により非標識化合物の使用が可能となり蛋白質結合の測定が非常に正確になった。
【0033】2および10μg/mlのワーファリンのヒト血漿蛋白質への平均結合値は、各々、独立に透析したときは99.35%および99.22%、200ng/mlのドロロキシフェンの存在下では、99.28%および99.00%、および50ng/mlのラソフォキシフェンの存在下では、99.31%および99.15%であった。50および500ng/mlのプロプラノロールのヒト血漿蛋白質への平均結合値は、各々、独立に透析したときは78.5%および76%、200ng/mlのドロロキシフェンの存在下では、74%および76%、および50ng/mlのラソフォキシフェンの存在下では、72%および80%であった。これらの研究はワーファリンまたはプロプラノロールのヒト血漿蛋白質への平均結合値はドロロキシフェンまたはラソフォキシフェンのいずれの存在下でも変化を受けないことを示している。
実施例21万2千人の女性を臨床研究のために選んだ。これらの女性は年齢(60歳以上)および胸部ガンの家族歴の故に胸部ガンの危険が大であったが、一般的健康は良好であった。この研究ではプラセボ対照群を使用した。すなわち、女性は2群に分けられ、その内の1群に活性成分としてラソフォキシフェンの塩を投与し、他方にプラセボを投与した。試験群の女性には1日当たり20−80mgの上記薬物を経口投与した。この療法を3年間継続した。各患者を12ヶ月ごとにマンモグラフィーによって胸部ガンについて検査した。ラソフォキシフェンを投与した群では新しく発病した胸部ガンの数がより少なかったので、ラソフォキシフェンは胸部ガンを防止することを示した。




 

 


     NEWS
会社検索順位 特許の出願数の順位が発表

URL変更
平成6年
平成7年
平成8年
平成9年
平成10年
平成11年
平成12年
平成13年


 
   お問い合わせ info@patentjp.com patentjp.com   Copyright 2007-2013