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発明の名称 糖尿病性合併症の処置用組成物
発行国 日本国特許庁(JP)
公報種別 公開特許公報(A)
公開番号 特開2001−31589(P2001−31589A)
公開日 平成13年2月6日(2001.2.6)
出願番号 特願2000−194425(P2000−194425)
出願日 平成12年6月28日(2000.6.28)
代理人 【識別番号】100089705
【弁理士】
【氏名又は名称】社本 一夫 (外5名)
発明者 バナヴァラ・ラクシュマン・ミラリ
要約 目的


構成
特許請求の範囲
【請求項1】 アルドースレダクターゼ阻害剤(ARI)、そのプロドラッグまたは前記ARI若しくは前記プロドラッグの医薬的に許容可能な塩;選択的COX-2阻害剤、そのプロドラッグまたは前記選択的COX-2阻害剤若しくは前記プロドラッグの医薬的に許容可能な塩;及び医薬的に許容可能なキャリヤ、ビヒクルまたは希釈剤を含む医薬組成物。
【請求項2】 前記ARIがフィダレスタット、エパルレスタット、ミナルレスタット、SPR-210、ゼナラスタットまたはゾポルレスタット、そのプロドラッグまたは前記ARI若しくは前記プロドラッグの医薬的に許容可能な塩である、請求項1に記載の組成物。
【請求項3】 前記ARIがゾポルレスタット、そのプロドラッグまたはゾポルレスタット若しくは前記プロドラッグの医薬的に許容可能な塩である、請求項2に記載の組成物。
【請求項4】 請求項1に記載の医薬組成物をほ乳類に投与することを含む、ほ乳類における糖尿病性合併症を処置する方法。
【請求項5】 前記糖尿病性合併症が、糖尿病性神経障害、糖尿病性腎障害、糖尿病性心筋症、糖尿病性網膜障害、白内障または心筋梗塞である、請求項4に記載の方法。
【請求項6】 前記ARIが、フィダレスタット、エパルレスタット、ミナルレスタット、SPR-210、ゼナラスタットまたは、ゾポルレスタット、そのプロドラッグまたは前記ARI若しくは前記プロドラッグの医薬的に許容可能な塩である、請求項4に記載の方法。
【請求項7】 前記ARIがゾポルレスタット、そのプロドラッグまたはゾポルレスタット若しくは前記プロドラッグの医薬的に許容可能な塩である、請求項6に記載の方法。
【請求項8】 ARI、そのプロドラッグまたは前記ARI若しくは前記プロドラッグの医薬的に許容可能な塩と、選択的COX-2阻害剤、そのプロドラッグまたは前記選択的COX-2阻害剤若しくはそのプロドラッグの医薬的に許容可能な塩とをほ乳類に投与することを含む、ほ乳類に於ける糖尿病性合併症を処置する方法。
【請求項9】 前記ARIがフィダレスタット、エパルレスタット、ミナルレスタット、SPR-210、ゼナラスタット若しくはゾポルレスタット、そのプロドラッグまたは前記ARI若しくは前記プロドラッグの医薬的に許容可能な塩である、請求項8に記載の方法。
【請求項10】 前記ARIがゾポルレスタット、そのプロドラッグまたはゾポルレスタット若しくは前記プロドラッグの医薬的に許容可能な塩である、請求項9に記載の方法。
【請求項11】 ARI、そのプロドラッグまたは前記ARI若しくは前記プロドラッグの医薬的に許容可能な塩と、選択的COX-2阻害剤、そのプロドラッグまたは前記選択的COX-2阻害剤の医薬的に許容可能な塩とを別個に投与する、請求項8に記載の方法。
【請求項12】 ARI、そのプロドラッグまたは前記ARI若しくは前記プロドラッグの医薬的に許容可能な塩と、選択的COX-2阻害剤、そのプロドラッグまたは前記選択的COX-2阻害剤の医薬的に許容可能な塩とを一緒に投与する、請求項8に記載の方法。
【請求項13】 a)アルドースレダクターゼ阻害剤(ARI)、そのプロドラッグまたは前記ARI若しくは前記プロドラッグの医薬的に許容可能な塩と、医薬的に許容可能なキャリヤ、ビヒクルまたは希釈剤とを含む第1の単位剤形;
b)選択的COX-2阻害剤、そのプロドラッグまたは前記選択的COX-2阻害剤若しくは前記プロドラッグの医薬的に許容可能な塩と、医薬的に許容可能なキャリヤ、ビヒクルまたは希釈剤とを含む第2の単位剤形;及びc)容器を含むキット。
発明の詳細な説明
【0001】
【発明の属する技術分野】本発明は、アルドースレダクターゼ阻害剤(ARI)、そのプロドラッグまたは前記ARI若しくは前記プロドラッグの医薬的に許容可能な塩と、選択的シクロオキシゲナーゼ(COX-2)阻害剤、そのプロドラッグまたは前記選択的COX-2阻害剤若しくは前記プロドラッグの医薬的に許容可能な塩とを含む方法、医薬組成物及びキットに関する。本発明はさらに、糖尿病性神経障害、糖尿病性腎障害、糖尿病性網膜症、心筋梗塞、白内障及び糖尿病性心筋症などの糖尿病性合併症の処置のためにかかる医薬組成物を使用する方法に関する。
【0002】
【従来技術及び発明が解決しようとする課題】アルドースレダクターゼ阻害剤は、ヒト及び他の動物において、主にアルドース類(例えば、グルコース及びガラクトース)の対応するポリオール類(例えは、ソルビトール及びガラクチトール)への還元を調節する役目をする酵素アルドースレダクターゼの活性を阻害することによって作用する。このようにして、ガラクトース血症患者の水晶体でのガラクトチトールの集積並びに多くの糖尿病患者の水晶体、末梢神経索及び腎臓でのソルビトールの集積を予防または削減する。従って、アルドースレダクターゼ阻害剤は、特定の糖尿病性合併症、例えば、糖尿病性神経障害、糖尿病性腎障害、糖尿病性心筋症、心筋梗塞、白内障及び糖尿病性網膜症を制御するのに非常に重要である。
【0003】シクロオキシゲナーゼ(COX)にはCOX-1及びCOX-2の2つの形態が存在することが知られている。前者は構成形であり、後者は誘導形である。COX-1は胃、小腸、腎臓及び血小板に存在し、COX-2は炎症時に分泌される。いずれのCOX酵素イソ形も、同様のメカニズムによってアラキドン酸を代謝するが、それぞれ異なる基質特異性をもつ。選択的COX-2阻害剤は痛み及び炎症の処置に都合がよい上、その上胃及び小腸毒性などの副作用がない。
【0004】
【課題を解決するための手段】本発明は、アルドースレダクターゼ阻害剤(ARI)、そのプロドラッグまたは前記ARI若しくは前記プロドラッグの医薬的に許容可能な塩;選択的COX-2阻害剤、そのプロドラッグまたは前記選択的COX-2阻害剤若しくは前記プロドラッグの医薬的に許容可能な塩;及び医薬的に許容可能なキャリヤ、ビヒクルまたは希釈剤を含む医薬組成物に関する。
【0005】本発明は、ほ乳類に上記医薬組成物を投与することを含むほ乳類における糖尿病性合併症の処置方法にも関する。特に、例えば、糖尿病性神経障害、糖尿病性腎障害、糖尿病性心筋症、心筋梗塞、白内障及び糖尿病性網膜症などの糖尿病性合併症は、本発明の方法によって処置することができる。
【0006】本発明は、ARI、そのプロドラッグまたは前記ARI若しくは前記プロドラッグの医薬的に許容可能な塩と;選択的COX-2阻害剤、そのプロドラッグまたは前記選択的COX-2阻害剤若しくは前記プロドラッグの医薬的に許容可能な塩とをほ乳類に投与することを含む、ほ乳類における糖尿病性合併症の処置方法にも関する。
【0007】本発明は特に、ARI、そのプロドラッグまたは前記ARI若しくは前記プロドラッグの医薬的に許容可能な塩と、選択的COX-2阻害剤、そのプロドラッグまたは前記選択的COX-2阻害剤の医薬的に許容可能な塩とを別個に投与する方法に関する。
【0008】本発明は特に、ARI、そのプロドラッグまたは前記ARI若しくは前記プロドラッグの医薬的に許容可能な塩と、選択的COX-2阻害剤、そのプロドラッグまたは前記選択的COX-2阻害剤若しくは前記プロドラッグの医薬的に許容可能な塩とを一緒に投与する方法にも関する。
【0009】本発明は、a)アルドースレダクターゼ阻害剤(ARI)、そのプロドラッグまたは前記ARI若しくは前記プロドラッグの医薬的に許容可能な塩と、医薬的に許容可能なキャリヤ、ビヒクルまたは希釈剤とを含む第1の単位剤形;
b)選択的COX-2阻害剤、そのプロドラッグまたは前記選択的COX-2阻害剤若しくは前記プロドラッグの医薬的に許容可能な塩と、医薬的に許容可能なキャリヤ、ビヒクルまたは希釈剤とを含む第2の単位剤形;及びc)容器を含むキットにも関する。
【0010】本発明の組成物、方法及びキットにおいて、前記ARIがフィダレスタット(fidarestat)、エパルレスタット(epalrestat)、ミナルレスタット(minalrestat)、SPR-210、ゼナラスタット(zenarastat)またはゾポルレスタット(zopolrestat)、そのプロドラッグまたは前記ARI若しくは前記プロドラッグの医薬的に許容可能な塩であるのが好ましい。特に前記ARIがゾポルレスタット(zopolrestat)、そのプロドラッグまたはゾポルレスタット(zopolrestat)若しくは前記プロドラッグの医薬的に許容可能な塩であるのが好ましい。
【0011】本発明の方法、組成物及びキットは、例えば、これらに限定されないが、糖尿病性神経障害、糖尿病性腎障害、糖尿病性心筋症、心筋梗塞、白内障及び糖尿病性網膜症などの糖尿病性合併症の処置において有用である。
【0012】
【発明の実施の形態】本明細書で使用する「処置する(treating)」なる用語は、「処置する」なる用語を適用する疾病若しくは容態、またはかかる疾病若しくは容態のひとつ以上の症状の進行を遅延、阻止若しくは逆転または、軽減若しくは回避することを指す。本明細書で使用する「処置(treatment)」なる用語は、上記「処置する」なる用語が定義されたように疾病、症状または容態を処置する行為を指す。
【0013】本発明の医薬組成物、方法及びキットで任意のアルドースレダクターゼ阻害剤を使用することができる。「アルドースレダクターゼ阻害剤」なる用語は、酵素アルドースレダクターゼによって触媒されたグルコースからソルビトールへの生物変換反応を阻害する化合物を指す。かかる阻害は、標準アッセイ(J.Malone、Diabetes、29:861-864、1980、"Red Cell Sorbitol, an Indicator of Diabetic Control")に従って当業者に容易に測定される。本明細書中、そのそれぞれの全体が参照として含まれる以下の特許及び特許出願は、本発明の組成物、方法及びキットで使用することができるアルドースレダクターゼ阻害剤を例示し、これらのアルドースレダクターゼ阻害剤の製造法を参照するものである:米国特許第4,251,528号;米国特許第4,600,724号;米国特許第4,464,382号;米国特許第4,791,126号;米国特許第4,831,045号;米国特許第4,734,419号;同第4,883,800号;米国特許第4,883,410号;米国特許第4,883,410号;米国特許第4,771,050号;米国特許第5,252,572号;米国特許第5,270,342号;米国特許第5,430,060号;米国特許第4,130,714号;米国特許第4,540,704号;米国特許第4,438,272号;米国特許第4,436,735号;米国特許第4,438,272号;米国特許第4,436,745号;米国特許第4,438,272号;米国特許第4,436,745号;米国特許第4,438,272号;米国特許第4,980,357号;米国特許第5,066,659号;米国特許第5,447,946号;米国特許第5,037,831号。
【0014】種々のアルドースレダクターゼ阻害剤が特記され参照されているが、他のアルドースレダクターゼ阻害剤も当業者に公知である。化合物を開示する好適な特許文献と共に、適用可能な一般的な化学的USAN名または他の記号表示をかっこ内に示す。
【0015】従って、本発明の組成物及び方法で有用なアルドースレダクターゼ阻害剤の例としては、以下のものが挙げられる。
1.3-(4-ブロモ-2-フルオロベンジル)-3,4-ジヒドロ-4-オキソ-1-フタラジン酢酸(ポナルレスタット:ponalrestat、米国特許第4,251,528号);
2.N[[(5-トリフルオロメチル)-6-メトキシ-1-ナフタレニル]チオキソメチル]-N-メチルグリシン(トルレスタット:tolrestat、米国特許第4,600,724号);
3.5-[(Z,E)-β-メチルシンナミリデン]-4-オキソ-2-チオキソ-3-チアゾリデン酢酸(エパルレスタット:epalrestat、米国特許第4,464,382号、米国特許第4,791,126号、米国特許第4,831,045号);
4.3-(4-ブロモ-2-フルオロベンジル)-7-クロロ-3,4-ジヒドロ-2,4-ジオキソ-1(2H)-キナゾリン酢酸(ゼナレスタット:zenarestat、米国特許第4,734,419号及び同第4,883,800号);
5.2R,4R-6,7-ジクロロ-4-ヒドロキシ-2-メチルクロマン-4-酢酸(米国特許第4,883,410号);
6.2R,4R-6,7-ジクロロ-6-フルオロ-4-ヒドロキシ-2-メチルクロマン-4-酢酸(米国特許第4,883,410号);
7.3,4-ジヒドロ-2,8-ジイソプロピル-3-オキソ-2H-1,4-ベンゾオキサジン-4-酢酸(米国特許第4,771,050号);
8.3,4-ジヒドロ-3-オキソ-4-[(4,5,7-トリフルオロ-2-ベンゾチアゾリル)メチル]-2H-1,4-ベンゾチアジン-2-酢酸(SPR-210、米国特許第5,252,572号);
9.N-[3,5-ジメチル-4-[(ニトロメチル)スルホニル]フェニル]-2-メチル-ベンゼンアセトアミド(ZD5522、米国特許第5,270,342号及び米国特許第5,430,060号);
10.(S)-6-フルオロスピロ[クロマン-4,4'-イミダゾリジン]-2,5'-ジオン(ソルビニル:sorbinil、米国特許第4,130,724号);
11.d-2-メチル-6-フルオロ-スピロ(クロマン-4',4'-イミダゾリジン)-2',5'-ジオン(米国特許第4,540,704号);
12.2-フルオロ-スピロ(9H-フルオレン-9,4'-イミダゾリジン)-2',5'-ジオン(米国特許第4,438,272号);
13.2,7-ジ-フルオロ-スピロ(9H-フルオレン-9,4'-イミダゾリジン)-2',5'-ジオン(米国特許第4,436,745号、米国特許第4,438,272号);
14.2,7-ジ-フルオロ-5-メトキシ-スピロ(9H-フルオレン-9,4'-イミダゾリジン)-2',5'-ジオン(米国特許第4,436,745号、米国特許第4,438,272号);
15.7-フルオロ-スピロ(5H-インデノール[1,2-b]ピリジン-5,3'-ピロリジン)-2,5'-ジオン(米国特許第4,436,745号、米国特許第4,438,272号);
16.d-cis-6'-クロロ-2',3'-ジヒドロ-2'-メチル-スピロ-(イミダゾリジン-4,4'-4'H-ピラノ(2,3-b)ピリジン)-2,5-ジオン(米国特許第4,980,357号);
17.スピロ[イミダゾリジン-4,5'(6H)-キノリン]-2,5-ジオン-3'-クロロ-7',8'-ジヒドロ-7'-メチル-(5'-cis)(米国特許第5,066,659号);
18.(2S,4S)-6-フルオロ-2',5'-ジオキソスピロ(クロマン-4,4'-イミダゾリジン)-2-カルボキサミド(フィダレスタット:fidarestat、米国特許第5,447,946号);及び19.2-[(4-ブロモ-2-フルオロフェニル)メチル]-6-フルオロスピロ[イソキノリン-4(1H),3'-ピロリジン]-1,2',3,5'(2H)-テトロン(ミナルレスタット:minalrestat、米国特許第5,037,831号)。
【0016】ARI化合物を開示する上記特許は全て、本明細書中、参照として含まれる。他のアルドースレダクターゼ阻害剤としては、式A:【0017】
【化1】

[式中、ZはOまたはSであり;R1は、ヒドロキシまたは生体内で除去して式A(但し、R1はOHである)の化合物を製造できる基であり;X及びYは同一または異なり、水素、トリフルオロメチル、フルオロ、及びクロロから選択される]の化合物及び医薬的に許容可能なその塩が挙げられる。
【0018】アルドースレダクターゼ阻害剤の上記グループの好ましいサブグループとしては、1、2、3、4、5、6、9、10、及び17の番号のついた化合物並びに、式Aの以下の化合物が挙げられる。20.3,4-ジヒドロ-3-(5-フルオロベンゾチアゾール-2-イルメチル)-4-オキソフタラジン-1-イル-酢酸[R1=ヒドロキシ;X=F;Y=H];21.3-(5,7-ジフルオロベンゾチアゾール-2-イルメチル)-3,4-ジヒドロ-4-オキソフタラジン-1-イル酢酸[R1=ヒドロキシ;X=Y=H];22.3-(5-クロロベンゾチアゾール-2-イルメチル)-3,4-ジヒドロ-4-オキソフタラジン-1-イル酢酸[R1=ヒドロキシ;X=Cl;Y=H];23.3-(5,7-ジクロロベンゾチアゾール-2-イルメチル)-3,4-ジヒドロ-4-オキソフタラジン-1-イル酢酸[R1=ヒドロキシ;X=Y=Cl];24.3,4-ジヒドロ-4-オキソ-3-(5-トリフルオロメチルベンゾオキサゾール-2-イルメチル)フタラジン-1-イル酢酸[R1=ヒドロキシ;X=CF3;Y=H];25.3,4-ジヒドロ-3-(5-フルオロベンゾオキサゾール-2-イルメチル)-4-オキソフタラジン-1-イル-酢酸[R1=ヒドロキシ;X=F;Y=H];26.3-(5,7-ジフルオロベンゾオキサゾール-2-イルメチル)-3,4-ジヒドロ-4-オキサフタラジン-1-イル酢酸[R1=ヒドロキシ;X=Y=F];27.3-(5-クロロベンゾオキサゾール-2-イルメチル)-3,4-ジヒドロ-4-オキソフタラジン-1-イル酢酸[R1=ヒドロキシ;X=Cl;Y=H];28.3-(5,7-ジクロロベンゾオキサゾール-2-イルメチル)-3,4-ジヒドロ-4-オキソフタラジン-1-イル酢酸[R1=ヒドロキシ;X=Y=Cl];及び29.ゾポルレスタット(zopolrestat);1-フタラジン酢酸、3,4-ジヒドロ-4-オキソ-3-[[5-(トリフルオロメチル)-2-ベンゾチアゾリル]メチル]-[R1=ヒドロキシ;X=トリフルオロメチル;Y=H]。
【0019】化合物20〜23及び29では、ZはSである。化合物24〜28では、ZはOである。上記サブグループでは、化合物20〜29がより好ましく、化合物29が特に好ましい。
【0020】式Aの前記化合物は、本明細書中、その全体が参照として含まれる米国特許第4,939,140号に開示されている。本発明のアルドースレダクターゼ阻害剤化合物は、入手が容易であるか、有機合成の慣用法を使用して、特に関連する特許明細書を鑑みて当業者により容易に製造することができる。
【0021】本発明の医薬組成物、方法及びキットでは、任意のシクロオキシゲナーゼ-2(COX-2)阻害剤を使用することができる。以下の特許及び特許出願では、本発明の組成物、方法及びキットで使用することができる選択的COX-2阻害剤を例示し、これらの選択的COX-2阻害剤の製造法を参照する:米国特許第5,817,700号(1998年10月6日発行);国際特許出願WO97/28121号(1997年8月7日公開);米国特許第5,767,291号(1998年6月16日発行);米国特許第5,436,265号(1995年7月25日発行);米国特許第5,474,995号(1995年12月12日発行);米国特許第5,536,752号(1996年7月16日発行);米国特許第5,550,142号(1996年8月27日発行);米国特許第5,604,260号(1997年2月18日発行);米国特許第5,698,584号(1997年12月16日発行);米国特許第5,710,140号(1998年1月20日発行);米国特許第5,840,746号(1998年11月24日発行);英国特許出願第986430号(1998年3月25日出願);国際特許出願第WO97/28120号(1997年8月7日公開);英国特許出願第9800689号(1998年1月14日出願);英国特許出願第9800688号(1998年1月14日出願);国際特許出願第WO94/14977号(1994年7月7日公開);国際特許出願第WO98/43966号(1998年10月8日公開);国際特許出願第WO98/03484号(1998年1月29日公開);国際特許出願第WO98/41516号(1998年9月24日公開);国際特許出願第WO98/41511号(1998年9月24日公開);英国特許出願第2,319,032号(1998年5月13日出願);国際特許出願第WO96/37467号(1996年11月28日公開);国際特許出願第WO96/37469号(1996年11月28日公開);国際特許出願第WO96/36623号(1996年11月21日公開);国際特許出願第WO98/00416号(1998年1月8日公開);国際特許出願第WO97/44027号(1997年11月27日公開);国際特許出願第WO97/44028号(1997年11月27日公開);国際特許出願第WO96/23786号(1996年8月8日公開);国際特許出願第WO97/40012号(1997年10月30日公開);国際特許出願第WO96/19469号(1996年6月27日公開);国際特許出願第WO97/36863号(1997年10月9日公開);国際特許出願第WO97/14961号(1997年4月24日公開);国際特許出願第WO97/11701号(1997年4月3日公開);国際特許出願第WO96/13483号(1996年5月9日公開);国際特許出願第WO96/37468号(1996年11月28日公開);国際特許出願第WO96/06840号(1996年3月7日公開);国際特許出願第WO94/26731号(1994年11月24日公開);国際特許出願第WO94/20480号(1994年9月15日公開);米国特許出願第5,006,549号(1991年4月9日発行);米国特許第4,800,211号(1989年1月24日発行);米国特許第4,782,080号(1988年11月1日発行);米国特許第4,720,503号(1988年1月19日発行);米国特許第4,760,086号(1988年7月26日発行);米国特許第5,068,248号(1991年11月26日発行);米国特許第5,859,257号(1999年1月12日発行);国際特許出願第WO98/47509号(1998年10月29日公開);国際特許出願第WO98/47890号(1998年10月29日公開);国際特許出願第WO98/43648号(1998年10月8日公開);国際特許出願第WO98/25896号(1998年6月18日公開);国際特許出願第WO98/22101号(1998年5月28日公開);国際特許出願第WO98/16227号(1998年4月23日公開);国際特許出願第WO98/06708号(1998年2月19日公開);国際特許出願第WO97/38986号(1997年10月23日公開);米国特許第5,663,180号(1997年9月2日発行);国際特許出願第WO97/29776号(1997年8月21日公開);国際特許出願第WO97/29775号(1997年8月21日公開);国際特許出願第WO97/29774号(1997年8月21日公開);国際特許出願第WO97/27181号(1997年7月31日公開);国際特許出願第WO95/11883号(1995年5月4日公開);国際特許出願第WO97/14679号(1997年4月24日公開);国際特許出願第WO97/11704号(1997年4月3日公開);国際特許出願第WO96/41645号(1996年12月27日公開);国際特許出願第WO96/41626号(1996年12月27日公開);国際特許出願第WO96/41625号(1996年12月27日公開);国際特許出願第WO96/38442号(1996年12月5日公開);国際特許出願第WO96/38418号(1996年12月5日公開);国際特許出願第WO96/36617号(1996年11月21日公開);国際特許出願第WO96/24585号(1996年8月15日公開);国際特許出願第WO96/24584号(1996年8月15日公開);国際特許出願第WO96/16934号(1996年6月6日公開);国際特許出願第WO96/03385号(1996年2月8日公開);国際特許出願第WO96/12703号(1996年5月2日公開);国際特許出願第WO96/09304号(1996年3月28日公開);国際特許出願第WO96/09293号(1996年3月28日公開);国際特許出願第WO96/03392号(1996年2月8日公開);国際特許出願第WO96/03388号(1996年2月8日公開);国際特許出願第WO96/03387号(1996年2月8日公開);国際特許出願第WO96/02515号(1996年2月1日公開);国際特許出願第WO96/02486号(1996年2月1日公開);米国特許第5,476,944号(1995年12月19日発行);国際特許出願第WO95/30652号(1995年11月16日公開);米国特許第5,451,604号(1995年9月19日発行);国際特許出願第WO95/21817号(1995年8月17日公開);国際特許出願第WO95/21197号(1995年8月10日公開);国際特許出願第WO95/15315号(1995年6月8日公開);米国特許第5,504,215号(1996年4月2日発行);米国特許第5,508,426号(1996年4月16日発行);米国特許第5,516,907号(1996年5月14日発行);米国特許第5,521,207号(1998年5月28日発行);米国特許第5,753,688号(1998年5月19日発行);米国特許第5,760,068号(1998年6月2日発行);米国特許第5,420,343号(1995年5月30日発行);国際特許出願第WO95/30656号(1995年11月16日公開);米国特許第5,393,790号(1995年2月28日発行)及び国際特許出願第WO94/27980号(1994年2月8日公開)。上記特許及び特許出願は、本明細書中、その全体が参照として含まれる。
【0022】本発明の選択的COX-2阻害剤の活性は、以下のアッセイによって評価することができる。COX-1活性は、当業者に公知の方法により測定する。ヒト細胞に基づくCOX-2アッセイは、既に記載の如く実施する(Mooreら、Inflam. Res.,45,54,1996)。生体内カラギーナンで誘発させた足部浮腫のラットに於ける研究は、Winterら、Proc.Soc.Exp.Biol.Med.,111,544,1962に記載通りに実施した。
【0023】COX-2選択性は当業者に公知の方法、特にCOX-1阻害対COX-2阻害のIC50値の割合によって決定することができる。通常、2を超えるCOX-1/COX-2阻害比を示す化合物が優れたCOX-2選択性を持つということができる。
【0024】本発明は、ARI及び選択的COX-2阻害剤を同一医薬組成物の一部として一緒に投与する糖尿病性合併症の処置方法、並びに併用療法の効果を得るために設計した好適な用量投薬計画の一部としてこれら2種類の活性剤を別個に投与する方法のいずれにも関する。好適な用量投薬計画、投与したそれぞれの投与量及び活性剤の投与間隔は、ARI及び使用した選択的COX-2、使用した医薬配合物のタイプ、処置する患者の特徴、並びに合併症の重篤度に依存する。通常、本発明の方法を実施する際、本発明のアルドースレダクターゼ阻害剤の効果的な用量は、1回または複数回に分けた用量で約0.01mg/kg/日〜100mg/kg/日の範囲であり、好ましくは1回または複数回に分けた投与で0.1mg/kg/日〜20mg/kg/日の範囲であり、選択的COX-2阻害剤は1回または複数回に分けて投与する。選択的COX-2阻害剤は通常、選択的COX-2阻害剤及び投与経路に依存して、平均的な患者に対して1回または複数回に分けた投与で約0.01mg/kg/日、好ましくは10mg〜約300mg/kg/日の範囲で投与する。しかしながら、処置する患者の容態に依存して、投与量は幾らか変動させなければならない。いずれにしても、投与責任者が個々の患者に対して好適な投与量を決定する。
【0025】本発明の医薬組成物の投与は、本発明の組成物を優先的に目的の組織(例えば、神経、腎臓、小腸及び/または心臓組織)運ぶ任意の方法によって実施することができる。これらの方法としては、経口、非経口、十二指腸内経路などが挙げられる。通常、本発明の組成物は、1回(例えば、1日1回)若しくは複数回の投与でまたは一定の輸液によって投与する。
【0026】アルドースレダクターゼ阻害剤、そのプロドラッグまたは前記アルドースレダクターゼ阻害剤若しくは前記プロドラッグの医薬的に許容可能な塩及び、選択的COX-2阻害剤、そのプロドラッグまたは前記選択的COX-2阻害剤若しくは前記プロドラッグの医薬的に許容可能な塩を以後、総称して「本発明の活性組成物」と呼ぶ。
【0027】本発明の活性組成物は、経口、局所、非経口、例えば、静脈内、皮下または骨髄内を含む慣用の広範な投与経路によって処置の必要な患者に投与することができる。さらに、本発明の活性化合物は、鼻腔内に、直腸坐薬としてまたは、水を必要とせずに口内で薬物を溶解させる「フラッシュ」配合物として投与することができる。
【0028】本発明の活性化合物は、1回または複数回の用量のいずれにおいても、単独でまたは医薬的に許容可能なキャリヤ、ビヒクル若しくは希釈剤と組み合わせて投与することができる。好適な医薬キャリヤ、ビヒクル及び希釈剤としては、不活性固体希釈剤またはフィラー、滅菌水溶液及び種々の有機溶媒が挙げられる。本発明の活性組成物と医薬的に許容可能なキャリヤ、ビヒクルまたは希釈剤を混合することにより形成した医薬組成物は、錠剤、粉末、ロゼンジ、シロップ、注射溶液などの種々の投薬形で容易に投与することができる。所望により、これらの医薬組成物は、フレーバー剤、バインダー、賦形剤などの追加の成分を含むことができる。かくして経口投与の目的に関しては、種々の賦形剤(例えば、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム及びリン酸カルシウム)を含む錠剤は、種々の崩壊剤(例えば、スターチ、アルギン酸及び特定の複合珪酸塩)と、結合剤(例えば、ポリビニルピロリドン、蔗糖、ゼラチン及びアカシア)と一緒に使用することができる。さらに、潤滑剤(例えば、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム及びタルク)を錠剤形成に使用すると有用なことが多い。同様のタイプの固体組成物も軟質及び硬質充填ゼラチンカプセルでの充填剤として使用することができる。このために好ましい材料としては、ラクトースまたは乳糖及び高分子量ポリエチレングリコールが挙げられる。水性懸濁液またはエリキシルが経口投与用に望ましい場合、本質的な活性成分は、希釈剤(例えば、水、エタノール、プロピレングリコール、グリセリン及びその組合せ)と共に、種々の甘味料またはフレーバー剤、着色剤または染料、所望により乳化剤または懸濁剤を混合することができる。
【0029】非経口投与の場合には、本発明の活性組成物のゴマ油若しくはピーナッツ油、水性プロピレングリコール、または滅菌水溶液中の溶液を使用することができる。かかる水溶液は、必要により好適に緩衝させなければならず、液体希釈剤は最初に十分量の塩水またはグルコースで等張にしなければならない。これらの特定の水溶液は、静脈内、筋肉内、皮下及び腹膜内投与に特に好適である。これに関連して使用する滅菌水性媒体は、当業者に公知の標準法により全て容易に利用可能である。
【0030】通常、本発明の組成物は経口、または非経口(例えば、静脈内、筋肉内、皮下及び腹膜内)で投与する。例えば、患者が胃腸疾患にかかっている場合または主治医によって決定されたように組織若しくは臓器表面に薬剤が最適に適用されるときはいつでも、局所適用も必要である。
【0031】頬側投与に関しては、組成物(一緒にまたは別個に投与する2種類の活性剤)は、慣用法で配合した錠剤またはロゼンジの形状をとることができる。鼻腔内投与または吸入投与に関しては、本発明の活性化合物(一緒にまたは別個に投与する2種類の活性剤)は、好適な噴射剤(例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素若しくは他の好適なガス)を使用して、圧縮容器若しくは噴霧器からエーロゾルスプレーとして、または患者が圧搾若しくは押し出してポンプスプレー容器から溶液若しくは懸濁液の形態で便利に取り出すことができる。加圧エーロゾルの場合、計量された分を取り出すためにバルブを備えることによって用量単位を決めることができる。加圧容器または噴霧器は、活性化合物の溶液または懸濁液を含むことができる。吸入器または通気器で使用するためのカプセル及びカートリッジ(例えば、ゼラチン製)は、本発明の化合物と好適な粉末ベース(例えば、ラクトースまたはスターチ)との粉末ミックスを含めて配合することができる。
【0032】経皮(例えば、局所)投与目的に関しては、希釈した滅菌の、水性または一部水性の溶液(通常約0.1%〜5%濃度)以外には上記非経口溶液と同様のものを製造する。
【0033】特定量の活性成分と一緒に種々の医薬組成物を製造する方法は当業者に公知であるか、本発明の開示より明らかであろう。医薬組成物の製造法の例としては、Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, Pa., 第19版(1995)を参照されたい。
【0034】本発明の活性組成物は、アルドースレダクターゼ阻害剤、そのプロドラッグまたは前記アルドースレダクターゼ阻害剤の医薬的に許容可能な塩と、選択的COX-2阻害剤、そのプロドラッグまたは前記選択的COX-2阻害剤若しくは前記プロドラッグの医薬的に許容可能な塩のいずれもの特定量を含む。これらの成分のそれぞれの量は、独立して、例えば、組成物の全量の0.0001%〜95%であり得、それぞれの量の全量は勿論100%を超えない。いずれにしろ、投与すべき組成物または配合物は、本発明の化合物のそれぞれの成分量を処置すべき患者の疾病/容態を処置するのに有効な量で含有する。
【0035】本発明は、別個に投与すべき活性成分の組合せで本明細書中に記載された疾病/容態を処置するため、本発明はキット形で別個の医薬組成物を混合することにも関する。本発明のキットは、2種類の別個の医薬組成物:アルドースレダクターゼ阻害剤、そのプロドラッグまたはかかるアルドースレダクターゼ阻害剤若しくはプロドラッグの塩と;選択的COX-2阻害剤、そのプロドラッグまたは前記選択的COX-2阻害剤若しくは上記プロドラッグの塩とを含む。本発明のキットは、別個の医薬組成物を含有する容器、例えば、分割ボトルまたは分割ホイルパケットを含み得る。通常、キットは、別個の成分の投与に関する使用法も含む。キット形は特に、それぞれの成分を別々の剤形(例えば、経口及び非経口)で投与するのが好ましい場合、別々の用量レベルで投与する場合、または混合物の個々の成分の滴定が処方する医師により望まれている場合に都合がよい。
【0036】そのようなキットの一例としては、いわゆるブリスターパックがある。ブリスターパックは包装業界では公知であり、医薬単位剤形(錠剤、カプセルなど)の包装用に広く使用されている。ブリスターパックは通常、好ましくは透明なプラスチック材料のホイルでカバーされた比較的硬質材料のシートから構成される。包装プロセスで、プラスチックホイルにへこみ部分が形成される。へこみ部分は通常、その中に含む錠剤またはカプセルのサイズ及び形と合う。次に、錠剤またはカプセルをへこみ部分に入れ、へこみ部分が形成されているのと反対のホイル面でプラスチックホイルに対して比較的硬質材料のシートをシールする。その結果、プラスチックホイルとシートとの間のへこみに錠剤またはカプセルがシールされる。へこみに指で圧力を与えると、へこみ部分でシートに開口部が形成してブリスターパックから錠剤またはカプセルを取り出すことができるようなシート強度であるのが好ましい。次いで形成した開口部から錠剤またはカプセルを取り出すことができる。
【0037】錠剤またはカプセルの隣には、特定の剤形が摂取される投薬計画の日数に対応する数字または同様の印の形態でキットにメモリーエイド(記憶の助けになるもの:memory aid)を提供するのもさらに望ましい。そのようなメモリーエイドの別の例としては、カードに例えば、以下のように「第1週、月曜日、火曜日・・・等、第2週、月曜日、火曜日・・・」などを印刷したカレンダーがある。メモリーエイドの他の変形例も明らかである。「1日の投薬量」は、所定の日に摂取されるべき単一錠剤若しくはカプセルまたは複数の錠剤若しくはカプセルであっても良い。アルドースレダクターゼ阻害剤の1日の投薬量が1個の錠剤若しくはカプセルからなっていて、選択的COX-2阻害剤の1日の投薬量が複数の錠剤若しくはカプセルからなっていてもよく、或いはアルドースレダクターゼ阻害剤の1日の投薬量が複数の錠剤若しくはカプセルからなっていて、選択的COX-2阻害剤の1日の投薬量が1個の錠剤若しくはカプセルからなっていてもよい。メモリーエイドは、この投薬計画を反映していなければならない。
【0038】本発明の別の特定の態様では、使用目的に応じて1回に一つずつ1日分の投与量を分配するように設計されたディスペンサーを提供する。このディスペンサーには、用量投薬計画に従いやすいようにメモリーエイドが備えられていると好ましい。そのようなメモリーエイドの例としては、分配すべき1日の投与量の数を示す機械計数機がある。そのようなメモリーエイドの別の例としては、例えば、1日の投与量を取り出した最後の日を読み出し、及び/または何時、次の投与量を取り出すべきかを患者に催促するような、液晶読み出しまたは聞き取れる催促の信号が備わった電池式のマイクロチップメモリがある。
【0039】本発明の組成物は、通常、慣用の配合物中で投与する。以下の配合例は本発明を説明する目的のためだけであって、本発明の範囲を限定するものではない。
【0040】
【実施例】以下の配合物中、「活性成分」とは、本発明の化合物の組合せを意味する。
配合例1:ゼラチンカプセル以下の成分を使用して硬質ゼラチンカプセルを製造した。
【0041】
【表1】

以下の成分を使用して錠剤の製剤を製造した。
配合例2:錠剤【0042】
【表2】

成分をブレンドして圧縮し、錠剤を成形した。
【0043】また、活性成分0.25〜100mgを含有するそれぞれの錠剤を以下のようにして製造した。
配合例3:錠剤【0044】
【表3】

活性成分、スターチ、及びセルロースはNo.45メッシュU.S.シーブを通し、よく混合した。ポリビニルピロリドンの溶液を得られた粉末と混合し、次いでN0.14メッシュU.S.シーブを通した。このようにして製造した粒状物を50〜60℃で乾燥させ、No.18メッシュU.S.シーブを通した。予めNo.60メッシュU.S.シーブを通したナトリウムカルボキシメチルスターチ、ステアリン酸マグネシウム、及びタルクを上記粒状物に添加し、混合した後、錠剤成形機で圧縮して錠剤を製造した。
【0045】5ml用量当たり活性成分0.25〜100mgをそれぞれ含む懸濁液を以下の如く製造した。
配合例4:懸濁液【0046】
【表4】

活性成分をNo.45メッシュU.S.シーブを通し、ナトリウムカルボキシメチルセルロース及びシロップと混合し、滑らかなペーストを形成した。安息香酸溶液、フレーバー、及び着色剤を少量の水で希釈して、撹拌しながら添加した。次いで十分量の水を添加して必要な容積にした。
【0047】以下の成分を含むエーロゾル溶液を製造した。
配合例5:エーロゾル【0048】
【表5】

活性成分をエタノールと混合し、混合物を噴射剤22の一部に添加し、30℃に冷却し、充填装置に移した。次いで必要量をステンレススチール容器に供給して、残りの噴射剤で希釈した。次いでバルブ装置を容器に取り付けた。
【0049】坐薬を以下の如く製造した。
配合例6:坐薬【0050】
【表6】

活性成分をNo.60メッシュU.S.シーブを通し、必要最小限の熱を使用して予め融解させた飽和脂肪酸グリセリド中に懸濁させた。次いでこの混合物を公称2g容量の坐薬型に入れ、放冷した。
【0051】静脈内配合物を以下の如く製造した。
配合例7:静脈内溶液【0052】
【表7】

上記成分の溶液を患者に静脈内投与した。




 

 


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