米国特許情報 | 欧州特許情報 | 国際公開(PCT)情報 | Google の米国特許検索
 
     特許分類
A 農業
B 衣類
C 家具
D 医学
E スポ−ツ;娯楽
F 加工処理操作
G 机上付属具
H 装飾
I 車両
J 包装;運搬
L 化学;冶金
M 繊維;紙;印刷
N 固定構造物
O 機械工学
P 武器
Q 照明
R 測定; 光学
S 写真;映画
T 計算機;電気通信
U 核技術
V 電気素子
W 発電
X 楽器;音響


  ホーム -> 医学 -> ファイザー・プロダクツ・インク

発明の名称 アルドースレダクターゼ阻害薬および選択的シクロオキシゲナーゼ−2阻害薬の組合わせ
発行国 日本国特許庁(JP)
公報種別 公開特許公報(A)
公開番号 特開2001−31569(P2001−31569A)
公開日 平成13年2月6日(2001.2.6)
出願番号 特願2000−194053(P2000−194053)
出願日 平成12年6月28日(2000.6.28)
代理人 【識別番号】100089705
【弁理士】
【氏名又は名称】社本 一夫 (外5名)
発明者 バナヴァラ・ラクシュマン・ミラリ
要約 目的


構成
特許請求の範囲
【請求項1】 下記のものを含む医薬組成物:アルドースレダクターゼ阻害薬(ARI)、そのプロドラッグ、またはARIもしくはそのプロドラッグの医薬的に許容できる塩;
(a)式Iの選択的シクロオキシゲナーゼ−2(COX−2)阻害薬:【化1】

そのプロドラッグ、またはその、もしくはそのプロドラッグの医薬的に許容できる塩[式Iの化合物の記号は下記のとおり定義される:R1は水素または(C1〜C4)アルキルである;R2はC(=L’)R3またはSO24である;Yは直接結合または(C1〜C4)アルキレンである;LおよびL’は独立して酸素または硫黄である;Qは下記のものから選択される:(Q−a)(C1〜C6)アルキル;
(Q−b)ハロ置換(C1〜C4)アルキル;
(Q−c)(C1〜C4)アルキル、ハロ置換(C1〜C4)アルキル、(C1〜C4)アルコキシ、ヒドロキシおよびハロから独立して選択される1または2個の置換基で置換されていてもよい(C3〜C7)シクロアルキル;
(Q−d)フェニルまたはナフチル;このフェニルおよびナフチルは、ハロ、(C1〜C4)アルキル、ハロ置換(C1〜C4)アルキル、ヒドロキシ、(C1〜C4)アルコキシ、ニトロ、ハロ置換(C1〜C4)アルコキシ、S(O)m5、SO2NH2、SO2N(C1〜C4アルキル)2、アミノ、(C1〜C4)アルキルアミノ、ジ((C1〜C4)アルキル)アミノ、NR1C(O)R5、CN、(C1〜C4)アルキル−OHおよび(C1〜C4)アルキル−OR5から独立して選択される1、2または3個の置換基で置換されていてもよい;
(Q−e)O、SおよびNから選択される1個の異種原子を含有し、かつその異種原子のほかに1、2または3個の窒素原子を含有していてもよい5員単環式芳香族基;この単環式芳香族基は、ハロ、(C1〜C4)アルキル、ハロ置換(C1〜C4)アルキル、ヒドロキシ、(C1〜C4)アルコキシ、ハロ置換(C1〜C4)アルコキシ、アミノ、(C1〜C4)アルキルアミノ、ジ((C1〜C4)アルキル)アミノ、(C1〜C4)アルキル−OHおよび(C1〜C4)アルキル−OR5から独立して選択される1、2または3個の置換基で置換されていてもよい;および(Q−f)1個の窒素原子を含有し、さらに1、2または3個の窒素原子を含有していてもよい6員単環式芳香族基;この単環式芳香族基は、ハロ、(C1〜C4)アルキル、ハロ置換(C1〜C4)アルキル、ヒドロキシ、(C1〜C4)アルコキシ、ハロ置換(C1〜C4)アルコキシ、アミノ、(C1〜C4)アルキルアミノ、ジ((C1〜C4)アルキル)アミノ、(C1〜C4)アルキル−OHおよび(C1〜C4)アルキル−OR5から独立して選択される1、2または3個の置換基で置換されていてもよい;R3は、−OR6、−NR78、N(OR1)R7または次式の基である:【化2】

Zは、直接結合、酸素、硫黄またはNR5である;R4は、(C1〜C6)アルキル、ハロ置換(C1〜C4)アルキル、(C1〜C4)アルキル−OH、−NR78、フェニルまたはナフチルであり、このフェニルおよびナフチルは、ハロ、(C1〜C4)アルキル、ハロ置換(C1〜C4)アルキル、ヒドロキシ、(C1〜C4)アルコキシおよびハロ置換(C1〜C4)アルコキシから独立して選択される1、2または3個の置換基で置換されていてもよい;R5は、(C1〜C4)アルキルまたはハロ置換(C1〜C4)アルキルである;R6は、(C1〜C4)アルキル、(C3〜C7)シクロアルキル、(C1〜C4)アルキル−(C3〜C7)シクロアルキル、ハロ置換(C1〜C4)アルキル、(C1〜C4)アルキル−フェニルまたはフェニルであり、フェニル部分は、ハロ、(C1〜C4)アルキル、ハロ置換(C1〜C4)アルキル、ヒドロキシ、(C1〜C4)アルコキシ、(C1〜C4)アルキルチオ、アミノ、ジ((C1〜C4)アルキル)アミノおよびニトロから独立して選択される1または2個の置換基で置換されていてもよい;R7およびR8は、独立して下記のものから選択される:(i)水素、(ii)ハロ、ヒドロキシ、(C1〜C4)アルコキシ、アミノ、(C1〜C4)アルキルアミノおよびジ((C1〜C4)アルキル)アミノから独立して選択される置換基で置換されていてもよい(C1〜C6)アルキル、(iii)ヒドロキシ、(C1〜C4)アルキルおよび(C1〜C4)アルコキシから独立して選択される置換基で置換されていてもよい(C3〜C7)シクロアルキル、(iv)ヒドロキシ、(C1〜C4)アルキルおよび(C1〜C4)アルコキシから独立して選択される置換基で置換されていてもよい(C1〜C4)アルキル−(C3〜C7)シクロアルキル、ならびに(v)(C1〜C4)アルキル−フェニルまたはフェニル;フェニル部分は、ハロ、(C1〜C4)アルキル、ハロ置換(C1〜C4)アルキル、ヒドロキシ、(C1〜C4)アルコキシ、(C1〜C4)アルキルチオ、ニトロ、アミノ、ジ((C1〜C4)アルキル)アミノおよびCNから独立して選択される1または2個の置換基で置換されていてもよい;Xは、ハロ、(C1〜C4)アルキル、ハロ置換(C1〜C4)アルキル、ヒドロキシ、(C1〜C4)アルコキシ、ハロ置換(C1〜C4)アルコキシ、(C1〜C4)アルキルチオ、ニトロ、アミノ、ジ((C1〜C4)アルキル)アミノおよびCNから独立して選択される;mは0、1または2である;nは0、1、2または3である;そしてrは1、2または3である];または(b)式XXの選択的COX−2阻害薬:【化3】

そのプロドラッグ、またはその、もしくはそのプロドラッグの医薬的に許容できる塩[式XXの化合物の記号は下記のとおり定義される:Aは、部分不飽和もしくは不飽和の5員複素環式基、または部分不飽和もしくは不飽和の5員炭素環式基であり、式XX中の4−(スルホニル)フェニルおよび4−置換フェニルは、環Aの互いに隣接する環原子に結合している;R1は、アリールまたはヘテロアリールであり、このアリールまたはヘテロアリールは、ハロ、(C1〜C4)アルキル、ハロ置換(C1〜C4)アルキル、(C1〜C4)アルコキシ、(C1〜C4)アルキルカルボニル、ヒドロキシ、ニトロ、シアノおよびアミノから選択される1〜4個の置換基で置換されていてもよく、ただしAがピラゾールである場合、R1はヘテロアリールである;R2は、(C1〜C4)アルキル、ハロ置換(C1〜C4)アルキル、(C1〜C4)アルキルアミノ、(C1〜C4)ジアルキルアミノまたはアミノである;R3、R4およびR5は、独立して、水素、ハロ、(C1〜C4)アルキル、ハロ置換(C1〜C4)アルキル、(C2〜C5)アルケニル、(C2〜C5)アルキニル、(C1〜C4)アルコキシ、ヒドロキシ−(C1〜C4)アルキル、(C1〜C4)アルコキシ(C1〜C4)アルキル、(C1〜C4)アルカノイル、シアノ、ニトロ、シアノ(C1〜C4)アルキル、カルボキシ、(C1〜C4)アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、N−(C1〜C4)アルキルアミノカルボニル、N,N−ジ(C1〜C4)アルキルアミノカルボニル、N−アリールアミノカルボニル、N,N−ジアリールアミノカルボニル、N−(C1〜C4)アルキル−N−アリールアミノカルボニル、アリール、アリールオキシ、アリールオキシ−(C1〜C4)アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールオキシ−(C1〜C4)アルキル、モルホリノ−カルボニル、(C1〜C4)アルコキシアミノカルボニルまたは(C1〜C4)アルキル−カルボニルアミノであり;あるいはR3、R4およびR5のうち2つがそれらの結合している原子と一緒になって4〜7員環を形成している;R6およびR7は、独立して、水素、ハロ、(C1〜C4)アルキル、ハロ置換(C1〜C4)アルキル、(C1〜C4)アルコキシ、(C1〜C4)アルキルチオ、(C1〜C4)アルキルアミノ、N,N−ジ(C1〜C4)アルキルアミノ、ヒドロキシ−(C1〜C4)アルキル、(C1〜C4)アルコキシ−(C1〜C4)アルキル、(C1〜C4)アルキル−(C1〜C4)アルコキシ、(C1〜C4)アルキルアミノ−(C1〜C4)アルキル、ヒドロキシ、アミノ−(C1〜C4)アルキルおよびN,N−ジ(C1〜C4)アルキルアミノ−(C1〜C4)アルキルである;そしてmおよびnは、独立して、1、2、3または4である;ただし、Aが異種原子である酸素または硫黄を含有する場合、R3、R4またはR5のうちの1つは存在しない];
(c)式XXXの選択的COX−2阻害薬:【化4】

そのプロドラッグ、またはその、もしくはそのプロドラッグの医薬的に許容できる塩[式XXXの化合物の記号は下記のとおり定義される:Arは、O、SおよびNから選択される1個の異種原子を含有し、かつその異種原子のほかに1〜3個のN原子を含有していてもよい5員単環式芳香族環、または1個のN原子を含有し、かつそのN原子のほかに1〜4個のN原子を含有していてもよい6員単環式芳香族環から選択されるヘテロアリールであり;このヘテロアリールはヘテロアリール環上の炭素原子によりベンゾイミダゾール上の窒素原子に結合している;X1は、独立して、ハロ、(C1〜C4)アルキル、ヒドロキシ、(C1〜C4)アルコキシ、ハロ置換(C1〜C4)アルキル、ヒドロキシ置換(C1〜C4)アルキル、((C1〜C4)アルコキシ)(C1〜C4)アルキル、ハロ置換(C1〜C4)アルコキシ、アミノ、N−((C1〜C4)アルキル)アミノ、N,N−ジ((C1〜C4)アルキル)アミノ、[N−((C1〜C4)アルキル)アミノ](C1〜C4)アルキル、[N,N−ジ((C1〜C4)アルキル)アミノ](C1〜C4)アルキル、N−((C1〜C4)アルカノイル)アミノ、N−((C1〜C4)アルキル)−N−((C1〜C4)アルカノイル)アミノ、N−[((C1〜C4)アルキル)スルホニル]アミノ、N−[(ハロ置換(C1〜C4)アルキル)スルホニル]アミノ、(C1〜C4)アルカノイル、カルボキシ、((C1〜C4)アルコキシ)カルボニル、カルバモイル、[N−((C1〜C4)アルキル)アミノ]カルボニル、[N,N−ジ((C1〜C4)アルキル)アミノ]カルボニル、シアノ、ニトロ、メルカプト、((C1〜C4)アルキル)チオ、((C1〜C4)アルキル)スルフィニル、((C1〜C4)アルキル)スルホニル、アミノスルホニル、[N−((C1〜C4)アルキル)アミノ]スルホニルおよび[N,N−ジ((C1〜C4)アルキル)アミノ]スルホニルから選択される;X2は、独立して、ハロ、(C1〜C4)アルキル、ヒドロキシ、(C1〜C4)アルコキシ、ハロ置換(C1〜C4)アルキル、ヒドロキシ置換(C1〜C4)アルキル、((C1〜C4)アルコキシ)(C1〜C4)アルキル、ハロ置換(C1〜C4)アルコキシ、アミノ、N−((C1〜C4)アルキル)アミノ、N,N−ジ((C1〜C4)アルキル)アミノ、[N−((C1〜C4)アルキル)アミノ](C1〜C4)アルキル、[N,N−ジ((C1〜C4)アルキル)アミノ](C1〜C4)アルキル、N−((C1〜C4)アルカノイル)アミノ、N−((C1〜C4)アルキル)−N−((C1〜C4)アルカノイル)アミノ、N−[((C1〜C4)アルキル)スルホニル]アミノ、N−[(ハロ置換(C1〜C4)アルキル)スルホニル]アミノ、(C1〜C4)アルカノイル、カルボキシ、((C1〜C4)アルコキシ)カルボニル、カルバモイル、[N−((C1〜C4)アルキル)アミノ]カルボニル、[N,N−ジ((C1〜C4)アルキル)アミノ]カルボニル、N−カルバモイルアミノ、シアノ、ニトロ、メルカプト、((C1〜C4)アルキル)チオ、((C1〜C4)アルキル)スルフィニル、((C1〜C4)アルキル)スルホニル、アミノスルホニル、[N−((C1〜C4)アルキル)アミノ]スルホニルおよび[N,N−ジ((C1〜C4)アルキル)アミノ]スルホニルから選択される;R1は、下記のものから選択される;水素;最高3個の置換基で置換されていてもよい直鎖または分枝鎖(C1〜C4)アルキル;置換基はハロ、ヒドロキシ、(C1〜C4)アルコキシ、アミノ、N−((C1〜C4)アルキル)アミノおよびN,N−ジ((C1〜C4)アルキル)アミノから独立して選択される;最高3個の置換基で置換されていてもよい(C3〜C8)シクロアルキル;置換基はハロ、(C1〜C4)アルキル、ヒドロキシ、(C1〜C4)アルコキシ、アミノ、N−((C1〜C4)アルキル)アミノおよびN,N−ジ((C1〜C4)アルキル)アミノから独立して選択される;最高3個の置換基で置換されていてもよい(C4〜C8)シクロアルケニル;置換基はハロ、(C1〜C4)アルキル、ヒドロキシ、(C1〜C4)アルコキシ、アミノ、N−((C1〜C4)アルキル)アミノおよびN,N−ジ((C1〜C4)アルキル)アミノから独立して選択される;最高3個の置換基で置換されていてもよいフェニル;置換基はハロ、(C1〜C4)アルキル、ヒドロキシ、(C1〜C4)アルコキシ、ハロ置換(C1〜C4)アルキル、ヒドロキシ置換(C1〜C4)アルキル、((C1〜C4)アルコキシ)(C1〜C4)アルキル、ハロ置換(C1〜C4)アルコキシ、アミノ、N−((C1〜C4)アルキル)アミノ、N,N−ジ((C1〜C4)アルキル)アミノ、[N−((C1〜C4)アルキル)アミノ](C1〜C4)アルキル、[N,N−ジ((C1〜C4)アルキル)アミノ](C1〜C4)アルキル、N−((C1〜C4)アルカノイル)アミノ、N−[((C1〜C4)アルキル)((C1〜C4)アルカノイル)アミノ、N−[((C1〜C4)アルキル)スルホニル]アミノ、N−[(ハロ置換(C1〜C4)アルキル)スルホニル]アミノ、(C1〜C4)アルカノイル、カルボキシ、((C1〜C4)アルコキシ)カルボニル、カルバモイル、[N−((C1〜C4)アルキル)アミノ]カルボニル、[N,N−ジ((C1〜C4)アルキル)アミノ]カルボニル、シアノ、ニトロ、メルカプト、((C1〜C4)アルキル)チオ、((C1〜C4)アルキル)スルフィニル、((C1〜C4)アルキル)スルホニル、アミノスルホニル、[N−((C1〜C4)アルキル)アミノ]スルホニルおよび[N,N−ジ((C1〜C4)アルキル)アミノ]スルホニルから独立して選択される;ならびに下記から選択されるヘテロアリール:O、SおよびNから選択される1個の異種原子を含有し、かつその異種原子のほかに1〜3個のN原子を含有していてもよい5員単環式芳香族環;または1個のN原子を含有し、かつそのN原子のほかに1〜4個のN原子を含有していてもよい6員単環式芳香族環;このヘテロアリールは、X1から選択される最高3個の置換基で置換されていてもよい;R2およびR3は、独立して、下記のものから選択される;水素;ハロ;(C1〜C4)アルキル;最高3個の置換基で置換されていてもよいフェニル;置換基はハロ、(C1〜C4)アルキル、ヒドロキシ、(C1〜C4)アルコキシ、アミノ、N−((C1〜C4)アルキル)アミノおよびN,N−ジ((C1〜C4)アルキル)アミノから独立して選択される;mは0、1、2、3、4または5である;そしてnは0、1、2、3または4である];または(d)式XLの選択的COX−2阻害薬:【化5】

そのプロドラッグ、またはその、もしくはそのプロドラッグの医薬的に許容できる塩[式XLの化合物の記号は下記のとおり定義される:Zは、OH、(C1〜C6)アルコキシ、−NR23、または式IIもしくはIIIの基:【化6】

r1、2、3または4であり、Yは直接結合、O、SまたはNR4であり、WはOHまたは−NR23である;Qは、下記のものから選択される:(A)下記のものから独立して選択される1、2または3個の置換基で置換されていてもよいフェニル:(i)ハロ、(C1〜C4)アルキル、ハロ置換(C1〜C4)アルキル、OH、(C1〜C4)アルコキシ、ハロ置換(C1〜C4)アルコキシ、(C1〜C4)アルキルチオ、NO2、NH2、ジ−((C1〜C4)アルキル)アミノ、(C1〜C4)アルキルアミノ、CN、HO−(C1〜C4)アルキル、(C1〜C4)アルコキシ−(C1〜C4)アルキル、(C1〜C4)アルキルスルホニル、アミノスルホニル、−NH2S(O)2NR23、アセチル、−COOH、−C(O)O−(C1〜C4)アルキル、(C1〜C4)アルキルスルホニルアミノおよび(C3〜C7)シクロアルキル;
(ii)アリールまたは−O(CH2n−アリール;アリール部分は、ハロ、(C1〜C4)アルキル、ハロ置換(C1〜C4)アルキル、OH、(C1〜C4)アルコキシ、ハロ置換(C1〜C4)アルコキシ、(C1〜C4)アルキルチオ、NO2、NH2、ジ−((C1〜C4)アルキル)アミノ、(C1〜C4)アルキルアミノおよびCNから独立して選択される1、2または3個の置換基で置換されていてもよい;
(iii)ハロ、(C1〜C4)アルキル、ハロ置換(C1〜C4)アルキル、OH、(C1〜C4)アルコキシ、ハロ置換(C1〜C4)アルコキシ、(C1〜C4)アルキルチオ、NO2、NH2、ジ−((C1〜C4)アルキル)アミノ、(C1〜C4)アルキルアミノおよびCNから独立して選択される1、2または3個の置換基で置換されていてもよい5員単環式芳香族基;
(iv)ハロ、(C1〜C4)アルキル、ハロ置換(C1〜C4)アルキル、OH、(C1〜C4)アルコキシ、ハロ置換(C1〜C4)アルコキシ、(C1〜C4)アルキルチオ、NO2、NH2、ジ−((C1〜C4)アルキル)アミノ、(C1〜C4)アルキルアミノおよびCNから独立して選択される1、2または3個の置換基で置換されていてもよい6員単環式芳香族基;
(B)1、2、3または4個の窒素原子を含有する6員単環式芳香族基;この単環式芳香族基は、前記の群i、ii、iiiおよびivから独立して選択される1、2または3個の置換基で置換されていてもよい;
(C)O、SおよびNから選択される1個の異種原子を含有し、かつその異種原子のほかに1、2または3個の窒素原子を含有していてもよい5員単環式芳香族基;この単環式芳香族基は、前記の群i、ii、iiiおよびivから独立して選択される1、2または3個の置換基で置換されていてもよい;
(D)OH、(C1〜C4)アルキル、ハロおよびハロ置換(C1〜C4)アルキルから独立して選択される1または2個の置換基で置換されていてもよい(C3〜C7)シクロアルキル;
(E)群(a−1)から独立して選択される1、2または3個の置換基で置換されていてもよいベンゾ縮合複素環;R1は、水素、(C1〜C4)アルキルまたはハロである;R2およびR3は、独立して、H、OH、(C1〜C4)アルコキシ、(C1〜C4)アルキル、またはハロ、OH、(C1〜C4)アルコキシ、NH2もしくはCNで置換された(C1〜C4)アルキルである;R4は、水素または(C1〜C4)アルキルである;Xは、ハロ、(C1〜C4)アルキル、ハロ置換(C1〜C4)アルキル、OH、(C1〜C4)アルコキシ、ハロ置換(C1〜C4)アルコキシ、(C1〜C4)アルキルチオ、NO2、NH2、ジ−((C1〜C4)アルキル)アミノ、(C1〜C4)アルキルアミノ、CN、HO−(C1〜C4)アルキル、(C1〜C4)アルコキシ−(C1〜C4)アルキル、(C1〜C4)アルキルスルホニル、アミノスルホニル、−NH2S(O)2NR2NR3、アセチル、−COOH、−C(O)O−(C1〜C4)アルキル、(C1〜C4)アルキルスルホニルアミノおよび(C3〜C7)シクロアルキルから独立して選択される;そしてnは0、1、2、3または4である];または(e)式Lの選択的COX−2阻害薬:【化7】

そのプロドラッグ、またはその、もしくはそのプロドラッグの医薬的に許容できる塩[式Lの化合物の記号は下記のとおり定義される:Arは、フェニル、(C3〜C8)シクロアルキル、(C4〜C8)シクロアルケニル、または炭素原子によりYに結合したヘテロアリールであり、このヘテロアリールは、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピロリル、フリル、チエニル、オキサゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリルおよびテトラゾリルから選択され;X1は、H、ハロ、(C1〜C4)アルキル、ヒドロキシ、(C1〜C4)アルコキシ、ハロ置換(C1〜C4)アルキル、ヒドロキシ置換(C1〜C4)アルキル、(C1〜C4)アルコキシ(C1〜C4)アルキル、アミノ、(C1〜C4)アルキルアミノ、ジ(C1〜C4)アルキルアミノ、アミノ(C1〜C4)アルキル、(C1〜C4)アルキルアミノ(C1〜C4)アルキル、ジ(C1〜C4)アルキルアミノ(C1〜C4)アルキル、(C1〜C4)アルカノイルアミノ、ジ(C1〜C4)アルカノイルアミノ、(C1〜C4)アルキル((C1〜C4)アルカノイル)アミノ、(C1〜C4)アルキルスルホニルアミノ、(C1〜C4)アルカノイル、カルボキシ、(C1〜C4)アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、(C1〜C4)アルキルアミノカルボニル、ジ(C1〜C4)アルキルアミノカルボニル、シアノ、ニトロ、メルカプト、(C1〜C4)アルキルチオ、(C1〜C4)アルキルスルフィニル、(C1〜C4)アルキルスルホニル、アミノスルホニル、(C1〜C4)アルキルアミノスルホニルまたはジ(C1〜C4)アルキルアミノスルホニルである;X2およびX3は、独立して、(C1〜C4)アルキル、ハロ、ハロ置換(C1〜C4)アルキル、ヒドロキシ、(C1〜C4)アルコキシ、メルカプト、(C1〜C4)アルキルチオ、(C1〜C4)アルキルスルフィニル、(C1〜C4)アルキルスルホニル、(C1〜C4)アルカノイル、カルボキシ、(C1〜C4)アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、(C1〜C4)アルキルアミノカルボニル、ジ(C1〜C4)アルキルアミノカルボニル、シアノ、ニトロ、アミノ、(C1〜C4)アルキルアミノ、ジ(C1〜C4)アルキルアミノまたは(C1〜C4)アルキルスルホニルアミノである;Yは、−CR1=CR2−または−C≡C−であり、R1およびR2は独立してH、メチル、エチルまたはハロである;pは0、1、2、3または4である;そしてmおよびnは、独立して0、1、2または3である;ただし、Arがフェニルであり、かつp、mおよびnが0である場合、Yは−CH=CH−ではなく;Arがフェニルであり、pおよびmが0であり、nが1であり、かつYが−CH=CH−である場合、X3はArの2−位に結合した(C1〜C4)アルコキシではなく、またArの4−位に結合したアミノ、(C1〜C4)アルキルアミノまたはジ(C1〜C4)アルキルアミノでもない];または(f)式LXの選択的COX−2阻害薬:【化8】

そのプロドラッグ、またはその、もしくはそのプロドラッグの医薬的に許容できる塩[式LXの化合物の記号は下記のとおり定義される:X−Y−Zは、辺bが二重結合であり、かつ辺aおよびcが単結合である場合は−C(O)−O−CR5(R5)−よりなる群から選択される;R1は、S(O)2CH3およびS(O)2NH2よりなる群から選択され;R2は、(C1〜C6)アルキル、(C3〜C7)シクロアルキル、ヘテロアリール、ベンゾヘテロアリール、およびモノ−またはジ−置換フェニルよりなる群から選択され、その置換基は、水素、ハロ、(C1〜C6)アルコキシ、(C1〜C6)アルキルチオ、CN、CF3、(C1〜C6)アルキル、N3、−CO2H、−CO2−(C1〜C4)アルキル、−C(R5)(R6)−OH、−C(R5)(R6)−O−(C1〜C4)アルキルおよび−(C1〜C6)アルキル−CO25よりなる群から選択される;R5およびR6は、独立して水素および(C1〜C6)アルキルよりなる群から選択されるか、あるいはR5およびR6は、それらが結合している炭素と一緒に、3、4、5、6または7原子の飽和単環式炭素環を形成している]ならびに医薬的に許容できるキャリヤー、賦形剤または希釈剤。
【請求項2】 ARIがフィダレスタット、エパルレスタット、ミナルレスタット、SPR−210、ゼナラスタットもしくはゾポルレスタット、そのプロドラッグ、またはこれらのARIもしくはそのプロドラッグの医薬的に許容できる塩である、請求項1記載の組成物。
【請求項3】 ARIがゾポルレスタット、そのプロドラッグ、またはゾポルレスタットもしくはそのプロドラッグの医薬的に許容できる塩である、請求項2記載の組成物。
【請求項4】 選択的COX−2阻害薬が下記の群から選択される、請求項1記載の組成物:(2−ベンゾイル−6−クロロ−1H−インドール−3−イル)酢酸エチル;(2−ベンゾイル−6−クロロ−1H−インドール−3−イル)酢酸;(2−ベンゾイル−6−クロロ−1H−インドール−3−イル)酢酸ナトリウム塩;[6−クロロ−2−(2−メチルベンゾイル)−1H−インドール−3−イル]酢酸;[6−クロロ−2−(3−メチルベンゾイル)−1H−インドール−3−イル]酢酸;[6−クロロ−2−(4−メチルベンゾイル)−1H−インドール−3−イル]酢酸;[6−クロロ−2−(3−クロロベンゾイル)−1H−インドール−3−イル]酢酸;[6−クロロ−2−(4−クロロベンゾイル)−1H−インドール−3−イル]酢酸メチル;[6−クロロ−2−(4−クロロベンゾイル)−1H−インドール−3−イル]酢酸;[6−クロロ−2−(3−フルオロベンゾイル)−1H−インドール−3−イル]酢酸;[6−クロロ−2−(4−フルオロベンゾイル)−1H−インドール−3−イル]酢酸;[2−(3−ブロモベンゾイル)−6−クロロ−1H−インドール−3−イル]酢酸;[2−(4−ブロモベンゾイル)−6−クロロ−1H−インドール−3−イル]酢酸;[6−クロロ−2−(3−トリフルオロメチルベンゾイル)−1H−インドール−3−イル]酢酸;[6−クロロ−2−(4−トリフルオロメチルベンゾイル)−1H−インドール−3−イル]酢酸;[6−クロロ−2−(3,4−ジクロロベンゾイル)−1H−インドール−3−イル]酢酸;(2−ベンゾイル−4−クロロ−1H−インドール−3−イル)酢酸;[5−クロロ−2−(3−メチルベンゾイル)−1H−インドール−3−イル]酢酸;[5−クロロ−2−(4−クロロベンゾイル)−1H−インドール−3−イル]酢酸;[5−クロロ−2−(3−クロロベンゾイル)−1H−インドール−3−イル]酢酸;[2−(4−クロロベンゾイル)−5−フルオロ−1H−インドール−3−イル]酢酸;[2−(3−クロロベンゾイル)−5−フルオロ−1H−インドール−3−イル]酢酸;[5−メトキシ−2−(3−メチルベンゾイル)−1H−インドール−3−イル]酢酸;(2−ベンゾイル−7−クロロ−1H−インドール−3−イル)酢酸;(2−ベンゾイル−4,5−ジクロロ−1H−インドール−3−イル)酢酸;(2−ベンゾイル−4,6−ジクロロ−1H−インドール−3−イル)酢酸;(2−ベンゾイル−5,6−ジクロロ−1H−インドール−3−イル)酢酸;dl−2−(2−ベンゾイル−6−クロロ−1H−インドール−3−イル)プロパン酸;極性が低い方の鏡像異性体、(2−ベンゾイル−6−クロロ−1H−インドール−3−イル)プロパン酸;極性が高い方の鏡像異性体、(2−ベンゾイル−6−クロロ−1H−インドール−3−イル)プロパン酸;[6−クロロ−2−(4−メチルピリジン−2−カルボニル)−1H−インドール−3−イル]酢酸;[6−クロロ−2−(5−メチルピリジン−2−カルボニル)−1H−インドール−3−イル]酢酸;[6−クロロ−2−(4−クロロピリジン−2−カルボニル)−1H−インドール−3−イル]酢酸メチル;[6−クロロ−2−(4−クロロピリジン−2−カルボニル)−1H−インドール−3−イル]酢酸;[6−クロロ−2−(ピリジン−2−カルボニル)−1H−インドール−3−イル]酢酸;[5−クロロ−2−(4−メチルピリジン−2−カルボニル)−1H−インドール−3−イル]酢酸;[5−クロロ−2−(6−メチルピリジン−2−カルボニル)−1H−インドール−3−イル]酢酸メチル;[5−クロロ−2−(6−メチルピリジン−2−カルボニル)−1H−インドール−3−イル]酢酸;[6−クロロ−2−(1−メチルイミダゾール−2−カルボニル)−1H−インドール−3−イル]酢酸;[5−クロロ−2−(チアゾール−2−カルボニル)−1H−インドール−3−イル]酢酸メチル;[5−クロロ−2−(チアゾール−2−カルボニル)−1H−インドール−3−イル]酢酸;(2−ベンゾイル−6−クロロ−1H−インドール−3−イル)酢酸メチル;(2−ベンゾイル−6−クロロ−1H−インドール−3−イル)−N,N−ジメチルアセトアミド;(2−ベンゾイル−6−クロロ−1H−インドール−3−イル)−N−メチルアセトアミド;(2−ベンゾイル−6−クロロ−1H−インドール−3−イル)アセトアミド;(2−ベンゾイル−6−クロロ−1H−インドール−3−イル)−N−メトキシ−N−メチルアセトアミド;2−(2−ベンゾイル−6−クロロ−1H−インドール−3−イル)−1−ピペリジノ−1−エタノン;2−(2−ベンゾイル−6−クロロ−1H−インドール−3−イル)−1−(4−メチル−1−ピペラジニル)−1−エタノン;(2−ベンゾイル−6−クロロ−1H−インドール−3−イル)−N−(2−シアノエチル)アセトアミド;(2−ベンゾイル−6−クロロ−1H−インドール−3−イル)−N−(2−ヒドロキシエチル)アセトアミド;2−(2−ベンゾイル−6−クロロ−1H−インドール−3−イル)−1−モルホリノ−1−エタノン;[2−(4−クロロベンゾイル)−1H−インドール−3−イル]酢酸;[6−クロロ−2−(2−フリルカルボニル)−1H−インドール−3−イル]酢酸;[6−クロロ−2−(シクロヘキサンカルボニル)−1H−インドール−3−イル]酢酸;[6−クロロ−2−(4−メトキシベンゾイル)−1H−インドール−3−イル]酢酸メチル;[6−クロロ−2−(4−メトキシベンゾイル)−1H−インドール−3−イル]酢酸;[6−クロロ−2−(4−エチルピリジン−2−カルボニル)−1H−インドール−3−イル]酢酸メチル;[6−クロロ−2−(4−エチルピリジン−2−カルボニル)−1H−インドール−3−イル]酢酸;[5−クロロ−2−(4−エチルピリジン−2−カルボニル)−1H−インドール−3−イル]酢酸メチル;[5−クロロ−2−(4−エチルピリジン−2−カルボニル)−1H−インドール−3−イル]酢酸;[6−クロロ−2−(4−イソプロピルピリジン−2−カルボニル)−1H−インドール−3−イル]酢酸メチル;[6−クロロ−2−(4−イソプロピルピリジン−2−カルボニル)−1H−インドール−3−イル]酢酸;[5−クロロ−2−(4−イソプロピルピリジン−2−カルボニル)−1H−インドール−3−イル]酢酸メチル;[5−クロロ−2−(4−イソプロピルピリジン−2−カルボニル)−1H−インドール−3−イル]酢酸;[6−クロロ−2−(4−プロピルピリジン−2−カルボニル)−1H−インドール−3−イル]酢酸メチル;[6−クロロ−2−(4−プロピルピリジン−2−カルボニル)−1H−インドール−3−イル]酢酸;[5−クロロ−2−(4−プロピルピリジン−2−カルボニル)−1H−インドール−3−イル]酢酸メチル;[5−クロロ−2−(4−プロピルピリジン−2−カルボニル)−1H−インドール−3−イル]酢酸;[2−(4−t−ブチルピリジン−2−カルボニル)−6−クロロ−1H−インドール−3−イル]酢酸メチル;[2−(4−t−ブチルピリジン−2−カルボニル)−6−クロロ−1H−インドール−3−イル]酢酸;[2−(4−t−ブチルピリジン−2−カルボニル)−5−クロロ−1H−インドール−3−イル]酢酸メチル;[2−(4−t−ブチルピリジン−2−カルボニル)−5−クロロ−1H−インドール−3−イル]酢酸;[6−クロロ−2−(3−メチルピリジン−2−カルボニル)−1H−インドール−3−イル]酢酸メチル;[6−クロロ−2−(3−メチルピリジン−2−カルボニル)−1H−インドール−3−イル]酢酸;[5−クロロ−2−(3−メチルピリジン−2−カルボニル)−1H−インドール−3−イル]酢酸メチル;[5−クロロ−2−(3−メチルピリジン−2−カルボニル)−1H−インドール−3−イル]酢酸;[6−クロロ−2−(6−メチルピリジン−2−カルボニル)−1H−インドール−3−イル]酢酸メチル;[6−クロロ−2−(6−メチルピリジン−2−カルボニル)−1H−インドール−3−イル]酢酸;[5−クロロ−2−(5−メチルピリジン−2−カルボニル)−1H−インドール−3−イル]酢酸メチル;[5−クロロ−2−(5−メチルピリジン−2−カルボニル)−1H−インドール−3−イル]酢酸;[6−クロロ−2−[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボニル]−1H−インドール−3−イル]酢酸メチル;[6−クロロ−2−[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボニル]−1H−インドール−3−イル]酢酸;[5−クロロ−2−[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボニル]−1H−インドール−3−イル]酢酸メチル;[5−クロロ−2−[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボニル]−1H−インドール−3−イル]酢酸;[5−クロロ−2−(5−クロロピリジン−2−カルボニル)−1H−インドール−3−イル]酢酸メチル;[5−クロロ−2−(5−クロロピリジン−2−カルボニル)−1H−インドール−3−イル]酢酸;[6−クロロ−2−(5−クロロピリジン−2−カルボニル)−1H−インドール−3−イル]酢酸メチル;[6−クロロ−2−(5−クロロピリジン−2−カルボニル)−1H−インドール−3−イル]酢酸;[5−クロロ−2−(4−クロロピリジン−2−カルボニル)−1H−インドール−3−イル]酢酸メチル;[5−クロロ−2−(4−クロロピリジン−2−カルボニル)−1H−インドール−3−イル]酢酸;[6−クロロ−2−(ピリジン−3−カルボニル)−1H−インドール−3−イル]酢酸メチル;[6−クロロ−2−(ピリジン−3−カルボニル)−1H−インドール−3−イル]酢酸;[6−クロロ−2−(ピリジン−4−カルボニル)−1H−インドール−3−イル]酢酸メチル;[6−クロロ−2−(ピリジン−4−カルボニル)−1H−インドール−3−イル]酢酸;[6−クロロ−2−[4−(ヒドロキシメチル)ピリジン−2−カルボニル]−1H−インドール−3−イル]酢酸メチル;[6−クロロ−2−[4−(ヒドロキシメチル)ピリジン−2−カルボニル]−1H−インドール−3−イル]酢酸;[5−クロロ−2−[4−(ヒドロキシメチル)ピリジン−2−カルボニル]−1H−インドール−3−イル]酢酸メチル;[5−クロロ−2−[4−(ヒドロキシメチル)ピリジン−2−カルボニル]−1H−インドール−3−イル]酢酸;[5−クロロ−2−(3,4−ジメチルピリジン−2−カルボニル)−1H−インドール−3−イル]酢酸メチル;[5−クロロ−2−(3,4−ジメチルピリジン−2−カルボニル)−1H−インドール−3−イル]酢酸;[5−クロロ−2−(4,5−ジメチルピリジン−2−カルボニル)−1H−インドール−3−イル]酢酸メチル;[5−クロロ−2−(4,5−ジメチルピリジン−2−カルボニル)−1H−インドール−3−イル]酢酸;[6−クロロ−2−(4,5−ジメチルピリジン−2−カルボニル)−1H−インドール−3−イル]酢酸メチル;[6−クロロ−2−(4,5−ジメチルピリジン−2−カルボニル)−1H−インドール−3−イル]酢酸;[6−クロロ−2−(4−メトキシピリジン−2−カルボニル)−1H−インドール−3−イル]酢酸メチル;[6−クロロ−2−(4−メトキシピリジン−2−カルボニル)−1H−インドール−3−イル]酢酸;[5−クロロ−2−(4−メトキシピリジン−2−カルボニル)−1H−インドール−3−イル]酢酸メチル;[5−クロロ−2−(4−メトキシピリジン−2−カルボニル)−1H−インドール−3−イル]酢酸;[6−クロロ−2−(3,5−ジメチルピリジン−2−カルボニル)−1H−インドール−3−イル]酢酸メチル;[6−クロロ−2−(3,5−ジメチルピリジン−2−カルボニル)−1H−インドール−3−イル]酢酸;[5−クロロ−2−(4−エチル−3−フルオロピリジン−2−カルボニル)−1H−インドール−3−イル]酢酸メチル;[5−クロロ−2−(4−エチル−3−フルオロピリジン−2−カルボニル)−1H−インドール−3−イル]酢酸;[6−クロロ−2−(4−エチル−3−フルオロピリジン−2−カルボニル)−1H−インドール−3−イル]酢酸メチル;[6−クロロ−2−(3−エトキシ−4−エチルピリジン−2−カルボニル)−1H−インドール−3−イル]酢酸;[6−クロロ−2−(3−クロロ−4−エチルピリジン−2−カルボニル)−1H−インドール−3−イル]酢酸メチル;[6−クロロ−2−(3−クロロ−4−エチルピリジン−2−カルボニル)−1H−インドール−3−イル]酢酸;[5−クロロ−2−(3−クロロ−4−エチルピリジン−2−カルボニル)−1H−インドール−3−イル]酢酸メチル;[5−クロロ−2−(3−クロロ−4−エチルピリジン−2−カルボニル)−1H−インドール−3−イル]酢酸;[5−クロロ−2−(4,6−ジメチルピリジン−2−カルボニル)−1H−インドール−3−イル]酢酸メチル;[5−クロロ−2−(4,6−ジメチルピリジン−2−カルボニル)−1H−インドール−3−イル]酢酸;[6−クロロ−2−(4,6−ジメチルピリジン−2−カルボニル)−1H−インドール−3−イル]酢酸メチル;[6−クロロ−2−(4,6−ジメチルピリジン−2−カルボニル)−1H−インドール−3−イル]酢酸;[5,6−ジクロロ−2−(4−メチルピリジン−2−カルボニル)−1H−インドール−3−イル]酢酸メチル;[5,6−ジクロロ−2−(4−メチルピリジン−2−カルボニル)−1H−インドール−3−イル]酢酸;[5−メチル−2−(4−メチルピリジン−2−カルボニル)−1H−インドール−3−イル]酢酸メチル;[5−メチル−2−(4−メチルピリジン−2−カルボニル)−1H−インドール−3−イル]酢酸;[5−フルオロ−2−(4−メチルピリジン−2−カルボニル)−1H−インドール−3−イル]酢酸メチル;[5−フルオロ−2−(4−メチルピリジン−2−カルボニル)−1H−インドール−3−イル]酢酸;[5−メトキシ−2−(4−メチルピリジン−2−カルボニル)−1H−インドール−3−イル]酢酸メチル;[5−メトキシ−2−(4−メチルピリジン−2−カルボニル)−1H−インドール−3−イル]酢酸;[6−メトキシ−2−(4−メチルピリジン−2−カルボニル)−1H−インドール−3−イル]酢酸メチル;[6−メトキシ−2−(4−メチルピリジン−2−カルボニル)−1H−インドール−3−イル]酢酸;[5−エチル−2−(4−メチルピリジン−2−カルボニル)−1H−インドール−3−イル]酢酸メチル;[5−エチル−2−(4−メチルピリジン−2−カルボニル)−1H−インドール−3−イル]酢酸;[5−エチル−2−(4−エチルピリジン−2−カルボニル)−1H−インドール−3−イル]酢酸メチル;[5−エチル−2−(4−エチルピリジン−2−カルボニル)−1H−インドール−3−イル]酢酸;[6−エチル−2−(4−メチルピリジン−2−カルボニル)−1H−インドール−3−イル]酢酸メチル;[6−エチル−2−(4−メチルピリジン−2−カルボニル)−1H−インドール−3−イル]酢酸;[5−イソプロピル−2−(4−メチルピリジン−2−カルボニル)−1H−インドール−3−イル]酢酸メチル;[5−イソプロピル−2−(4−メチルピリジン−2−カルボニル)−1H−インドール−3−イル]酢酸;[2−(4−メチルピリジン−2−カルボニル)−6−トリフルオロメチル−1H−インドール−3−イル]酢酸メチル;[2−(4−メチルピリジン−2−カルボニル)−6−トリフルオロメチル−1H−インドール−3−イル]酢酸;[5−t−ブチル−2−(4−メチルピリジン−2−カルボニル)−1H−インドール−3−イル]酢酸メチル;[5−t−ブチル−2−(4−メチルピリジン−2−カルボニル)−1H−インドール−3−イル]酢酸;[2−(4−メチルピリジン−2−カルボニル)−5−トリフルオロメトキシ−1H−インドール−3−イル]酢酸メチル;[2−(4−メチル−2−ピリジン−2−カルボニル)−5−トリフルオロメトキシ−1H−インドール−3−イル]酢酸;[2−(4−エチルピリジン−2−カルボニル)−5−トリフルオロメトキシ−1H−インドール−3−イル]酢酸メチル;[2−(4−エチルピリジン−2−カルボニル)−5−トリフルオロメトキシ−1H−インドール−3−イル]酢酸;[6−メチル−2−(4−メチルピリジン−2−カルボニル)−1H−インドール−3−イル]酢酸メチル;[6−メチル−2−(4−メチルピリジン−2−カルボニル)−1H−インドール−3−イル]酢酸;[2−(4−メチルピリジン−2−カルボニル)−5−トリフルオロメチル−1H−インドール−3−イル]酢酸メチル;[2−(4−メチルピリジン−2−カルボニル)−5−トリフルオロメチル−1H−インドール−3−イル]酢酸;[2−(4−エチルピリジン−2−カルボニル)−5−トリフルオロメチル−1H−インドール−3−イル]酢酸メチル;[2−(4−エチルピリジン−2−カルボニル)−5−トリフルオロメチル−1H−インドール−3−イル]酢酸;(2−ベンゾイル−1H−インドール−3−イル)酢酸メチル;(2−ベンゾイル−1H−インドール−3−イル)酢酸;[2−(4−クロロベンゾイル)−6−メチル−1H−インドール−3−イル]酢酸メチル;[2−(4−クロロベンゾイル)−6−メチル−1H−インドール−3−イル]酢酸;[2−(4−クロロベンゾイル)−5−メチル−1H−インドール−3−イル]酢酸;[6−メトキシ−2−(4−クロロベンゾイル)−1H−インドール−3−イル]酢酸メチル;[6−メトキシ−2−(4−クロロベンゾイル)−1H−インドール−3−イル]酢酸;[2−(4−クロロベンゾイル)−6−トリフルオロメチル−1H−インドール−3−イル]酢酸;[2−(4−クロロベンゾイル)−5−エチル−1H−インドール−3−イル]酢酸メチル;[2−(4−クロロベンゾイル)−5−エチル−1H−インドール−3−イル]酢酸;[2−(4−クロロベンゾイル)−5−メトキシ−1H−インドール−3−イル]酢酸メチル;[2−(4−クロロベンゾイル)−5−メトキシ−1H−インドール−3−イル]酢酸;[2−(4−クロロベンゾイル)−5−イソプロピル−1H−インドール−3−イル]酢酸メチル;[2−(4−クロロベンゾイル)−5−イソプロピル−1H−インドール−3−イル]酢酸;[2−(4−クロロベンゾイル)−5−トリフルオロメチル−1H−インドール−3−イル]酢酸メチル;[2−(4−クロロベンゾイル)−5−トリフルオロメチル−1H−インドール−3−イル]酢酸;[2−(4−クロロベンゾイル)−5−トリフルオロメトキシ−1H−インドール−3−イル]酢酸メチル;[2−(4−クロロベンゾイル)−5−トリフルオロメトキシ−1H−インドール−3−イル]酢酸;[6−クロロ−2−(2−メトキシベンゾイル)−1H−インドール−3−イル]酢酸メチル;[6−クロロ−2−(2−メトキシベンゾイル)−1H−インドール−3−イル]酢酸;[6−クロロ−2−(3−メトキシベンゾイル)−1H−インドール−3−イル]酢酸メチル;[6−クロロ−2−(3−メトキシベンゾイル)−1H−インドール−3−イル]酢酸;[6−クロロ−2−(3−ベンジルオキシベンゾイル)−1H−インドール−3−イル]酢酸メチル;[6−クロロ−2−(3−ベンジルオキシベンゾイル)−1H−インドール−3−イル]酢酸;[6−クロロ−2−(3−ヒドロキシベンゾイル)−1H−インドール−3−イル]酢酸メチル;[6−クロロ−2−(3−ヒドロキシベンゾイル)−1H−インドール−3−イル]酢酸;[6−クロロ−2−(4−ベンジルオキシベンゾイル)−1H−インドール−3−イル]酢酸メチル;[6−クロロ−2−(4−ベンジルオキシベンゾイル)−1H−インドール−3−イル]酢酸;[6−クロロ−2−(4−ヒドロキシベンゾイル)−1H−インドール−3−イル]酢酸メチル;[6−クロロ−2−(4−ヒドロキシベンゾイル)−1H−インドール−3−イル]酢酸;[6−クロロ−2−(4−イソプロポキシベンゾイル)−1H−インドール−3−イル]酢酸メチル;[6−クロロ−2−(4−イソプロポキシベンゾイル)−1H−インドール−3−イル]酢酸;[6−クロロ−2−(4−フェニルベンゾイル)−1H−インドール−3−イル]酢酸メチル;[6−クロロ−2−(4−フェニルベンゾイル)−1H−インドール−3−イル]酢酸;[6−クロロ−2−(4−トリフルオロメトキシベンゾイル)−1H−インドール−3−イル]酢酸メチル;[6−クロロ−2−(4−トリフルオロメトキシベンゾイル)−1H−インドール−3−イル]酢酸;[5−クロロ−2−(4−トリフルオロメトキシベンゾイル)−1H−インドール−3−イル]酢酸メチル;[5−クロロ−2−(4−トリフルオロメトキシベンゾイル)−1H−インドール−3−イル]酢酸;[5−クロロ−2−(4−メトキシベンゾイル)−1H−インドール−3−イル]酢酸メチル;[5−クロロ−2−(4−メトキシベンゾイル)−1H−インドール−3−イル]酢酸;[6−クロロ−2−(4−ニトロベンゾイル)−1H−インドール−3−イル]酢酸メチル;[6−クロロ−2−(4−ニトロベンゾイル)−1H−インドール−3−イル]酢酸;[6−クロロ−2−[(4−メチルスルホニル)ベンゾイル]−1H−インドール−3−イル]酢酸メチル;[6−クロロ−2−[(4−メチルスルホニル)ベンゾイル]−1H−インドール−3−イル]酢酸;[6−クロロ−2−[(4−メチルスルホニルアミノ)ベンゾイル]−1H−インドール−3−イル]酢酸メチル;[6−クロロ−2−[(4−メチルスルホニルアミノ)ベンゾイル]−1H−インドール−3−イル]酢酸;[6−クロロ−2−(2−クロロベンゾイル)−1H−インドール−3−イル]酢酸;[6−クロロ−2−(2,4−ジクロロベンゾイル)−1H−インドール−3−イル]酢酸;[6−クロロ−2−(4−クロロ−3−フルオロベンゾイル)−1H−インドール−3−イル]酢酸メチル;[6−クロロ−2−(4−クロロ−3−フルオロベンゾイル)−1H−インドール−3−イル]酢酸;[6−クロロ−2−(4−シアノベンゾイル)−1H−インドール−3−イル]酢酸メチル;[6−クロロ−2−[4−ブロモベンゾイル]−1H−インドール−3−イル]酢酸メチル;[6−クロロ−2−[4−(2−チエニル)ベンゾイル]−1H−インドール−3−イル]酢酸メチル;[6−クロロ−2−[4−(2−チエニル)ベンゾイル]−1H−インドール−3−イル]酢酸;[6−クロロ−2−[4−(2−フリル)ベンゾイル]−1H−インドール−3−イル]酢酸メチル;[6−クロロ−2−[4−(2−フリル)ベンゾイル]−1H−インドール−3−イル]酢酸;[6−クロロ−2−[4−(3−ピリジル)ベンゾイル]−1H−インドール−3−イル]酢酸メチル;[6−クロロ−2−[4−(3−ピリジル)ベンゾイル]−1H−インドール−3−イル]酢酸;[6−クロロ−2−[4−(2−チアゾリル)ベンゾイル]−1H−インドール−3−イル]酢酸メチル;[6−クロロ−2−[4−(2−チアゾリル)ベンゾイル]−1H−インドール−3−イル]酢酸;[6−クロロ−2−(3−ブロモベンゾイル)−1H−インドール−3−イル]酢酸メチル;[6−クロロ−2−[3−(2−フリル)ベンゾイル]−1H−インドール−3−イル]酢酸メチル;[6−クロロ−2−[3−(2−フリル)ベンゾイル]−1H−インドール−3−イル]酢酸;dl−2−[6−クロロ−2−(4−クロロベンゾイル)−1H−インドール−3−イル]プロピオン酸メチル;dl−2−[2−(4−クロロベンゾイル)−6−クロロ−1H−インドール−3−イル]プロピオン酸;[5−クロロ−2−(イソキノリン−3−カルボニル)−1H−インドール−3−イル]酢酸メチル;[5−クロロ−2−(イソキノリン−3−カルボニル)−1H−インドール−3−イル]酢酸;[6−クロロ−2−(イソキノリン−3−カルボニル)−1H−インドール−3−イル]酢酸メチル;[6−クロロ−2−(イソキノリン−3−カルボニル)−1H−インドール−3−イル]酢酸;[5−クロロ−2−(5−メチルイソオキサゾール−3−カルボニル)−1H−インドール−3−イル]酢酸メチル;[5−クロロ−2−(5−メチルイソオキサゾール−3−カルボニル)−1H−インドール−3−イル]酢酸;[6−クロロ−2−(5−メチルイソオキサゾール−3−カルボニル)−1H−インドール−3−イル]酢酸メチル;[6−クロロ−2−(5−メチルイソオキサゾール−3−カルボニル)−1H−インドール−3−イル]酢酸;[5−クロロ−2−(4−メチル−1,2,3−チアジアゾール−5−カルボニル)−1H−インドール−3−イル]酢酸メチル;[5−クロロ−2−(4−メチル−1,2,3−チアジアゾール−5−カルボニル)−1H−インドール−3−イル]酢酸;[6−クロロ−2−(4−メチル−1,2,3−チアジアゾール−5−カルボニル)−1H−インドール−3−イル]酢酸メチル;[6−クロロ−2−(4−メチル−1,2,3−チアジアゾール−5−カルボニル)−1H−インドール−3−イル]酢酸;[5−クロロ−2−(5−メチルチアゾール−2−カルボニル)−1H−インドール−3−イル]酢酸メチル;[5−クロロ−2−(5−メチルチアゾール−2−カルボニル)−1H−インドール−3−イル]酢酸;[6−クロロ−2−(5−メチルチアゾール−2−カルボニル)−1H−インドール−3−イル]酢酸メチル;[6−クロロ−2−(5−メチルチアゾール−2−カルボニル)−1H−インドール−3−イル]酢酸;[6−クロロ−2−(2−チエニル)カルボニルインドール−3−イル]酢酸;[6−クロロ−2−[3−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)−2−フロイル]−1H−インドール−3−イル]酢酸メチル;[6−クロロ−2−[3−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)−2−フロイル]−1H−インドール−3−イル]酢酸;[6−クロロ−2−[3−メトキシメチル−2−フロイル]−1H−インドール−3−イル]酢酸メチル;[6−クロロ−2−[3−メトキシメチル−2−フロイル]−1H−インドール−3−イル]酢酸;[6−クロロ−2−(1−メチルイミダゾール−2−カルボニル)−1H−インドール−3−イル]酢酸;[6−クロロ−2−(1−メチルイミダゾール−2−カルボニル)−1H−インドール−3−イル]酢酸メチル;[5−クロロ−2−(1−メチルイミダゾール−2−カルボニル)−1H−インドール−3−イル]酢酸メチル;[5−クロロ−2−(1−メチルイミダゾール−2−カルボニル)−1H−インドール−3−イル]酢酸;[5−クロロ−2−(イミダゾール−2−カルボニル)−1H−インドール−3−イル]酢酸メチル;[5−クロロ−2−(イミダゾール−2−カルボニル)−1H−インドール−3−イル]酢酸;[6−クロロ−2−(イミダゾール−2−カルボニル)−1H−インドール−3−イル]酢酸メチル;[6−クロロ−2−(イミダゾール−2−カルボニル)−1H−インドール−3−イル]酢酸;[5−クロロ−2−(4−メチルチアゾール−2−カルボニル)−1H−インドール−3−イル]酢酸メチル;[5−クロロ−2−(4−メチルチアゾール−2−カルボニル)−1H−インドール−3−イル]酢酸;[5−クロロ−2−(1−メチルピロール−2−カルボニル)−1H−インドール−3−イル]酢酸メチル;[5−クロロ−2−(1−メチルピロール−2−カルボニル)−1H−インドール−3−イル]酢酸;[5−クロロ−2−(2−メチルイミダゾール−4−カルボニル)−1H−インドール−3−イル]酢酸メチル;[5−クロロ−2−(2−メチルイミダゾール−4−カルボニル)−1H−インドール−3−イル]酢酸;[5−クロロ−2−(チアゾール−5−カルボニル)−1H−インドール−3−イル]酢酸メチル;[5−クロロ−2−(チアゾール−5−カルボニル)−1H−インドール−3−イル]酢酸;[6−クロロ−2−(4−メチルチアゾール−2−カルボニル)−1H−インドール−3−イル]酢酸メチル;[6−クロロ−2−(4−メチルチアゾール−2−カルボニル)−1H−インドール−3−イル]酢酸;[5−クロロ−2−[3−(エトキシカルボニル)イソオキサゾール−5−カルボニル]−1H−インドール−3−イル]酢酸メチル;[5−クロロ−2−[3−(カルボキシ)イソオキサゾール−5−カルボニル]−1H−インドール−3−イル]酢酸;[6−クロロ−2−シクロプロパンカルボニル−1H−インドール−3−イル]酢酸メチル;[6−クロロ−2−シクロプロパンカルボニル−1H−インドール−3−イル]酢酸;[6−クロロ−2−シクロブタンカルボニル−1H−インドール−3−イル]酢酸メチル;[6−クロロ−2−シクロブタンカルボニル−1H−インドール−3−イル]酢酸;[5−(t−ブチル)−2−(4−クロロベンゾイル)−1H−インドール−3−イル]酢酸メチル;[5−(t−ブチル)−2−(4−クロロベンゾイル)−1H−インドール−3−イル]酢酸;[6−クロロ−2−(4−メチルピリジン−2−カルボニル)−1H−インドール−3−イル]−N,N−ジメチルアセトアミド;[6−クロロ−2−(4−メチルピリジン−2−カルボニル)−1H−インドール−3−イル]−N−メチルアセトアミド;[5−クロロ−2−(4−メチルピリジン−2−カルボニル)−1H−インドール−3−イル]−N−(2−ヒドロキシエチル)アセトアミド;[5−クロロ−2−(4−メチルピリジン−2−カルボニル)−1H−インドール−3−イル]−N−メトキシアセトアミド;2−[5−クロロ−2−(4−メチルピリジン−2−カルボニル)−1H−インドール−3−イル]−1−ピペラジニル−1−エタノン;[5−クロロ−2−(4−メチルピリジン−2−カルボニル)−1H−インドール−3−イル]−N−(2−アミノエチル)アセトアミド;2−[5−クロロ−2−(4−メチルピリジン−2−カルボニル)−1H−インドール−3−イル]−1−(3−アミノ−1−ピロリジニル)−1−エタノン;[6−クロロ−2−(4−クロロベンゾイル)−5−フルオロ−1H−インドール−3−イル]酢酸;[6−クロロ−5−フルオロ−2−(4−メチルピリジン−2−カルボニル)−1H−インドール−3−イル]酢酸メチル;[6−クロロ−5−フルオロ−2−(4−メチルピリジン−2−カルボニル)−1H−インドール−3−イル]酢酸;[6−クロロ−2−[4−(1−ヒドロキシエチル)ピリジン−2−カルボニル]−1H−インドール−3−イル]酢酸メチル;[6−クロロ−2−[4−(1−ヒドロキシエチル)ピリジン−2−カルボニル]−1H−インドール−3−イル]酢酸;[6−クロロ−2−(4−エチル−3−フルオロピリジン−2−カルボニル)−1H−インドール−3−イル]酢酸;[6−クロロ−2−(2−ニトロベンゾイル)−1H−インドール−3−イル]酢酸;[6−クロロ−2−(2,4−ジメトキシベンゾイル)−1H−インドール−3−イル]酢酸;[6−クロロ−2−(4−ジフルオロメトキシベンゾイル)−1H−インドール−3−イル]酢酸;[6−クロロ−2−(2,5−ジメトキシベンゾイル)−1H−インドール−3−イル]酢酸;[5−アセチル−2−(4−クロロベンゾイル)−1H−インドール−3−イル]酢酸メチル;[5−アセチル−2−(4−クロロベンゾイル)−1H−インドール−3−イル]酢酸;[6−クロロ−2−(4−クロロベンゾイル)−5−フルオロ−1H−インドール−3−イル]酢酸メチル;[6−フルオロ−2−(4−メチルピリジン−2−カルボニル)−1H−インドール−3−イル]酢酸メチル;[6−フルオロ−2−(4−メチルピリジン−2−カルボニル)−1H−インドール−3−イル]酢酸;[6−フルオロ−2−(4−クロロベンゾイル)−1H−インドール−3−イル]酢酸メチル;[6−フルオロ−2−(4−クロロベンゾイル)−1H−インドール−3−イル]酢酸;[2−(4−メチルピリジン−2−カルボニル)−5−メチルチオ−1H−インドール−3−イル]酢酸;4−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−3−フェニル−2−(5H)−フラノン(ロフェコキシブ);および[2−(4−メチルピリジン−2−カルボニル)−5−メチルチオ−1H−インドール−3−イル]酢酸;そのプロドラッグ、または前記の選択的COX−2阻害薬もしくはそのプロドラッグの医薬的に許容できる塩。
【請求項5】 COX−2阻害薬がロフェコキシブ、そのプロドラッグ、またはロフェコキシブもしくはそのプロドラッグの医薬的に許容できる塩である、請求項4記載の組成物。
【請求項6】 哺乳動物に請求項1記載の医薬組成物を投与することを含む、哺乳動物において糖尿病合併症を処置する方法。
【請求項7】 糖尿病合併症が糖尿病性神経障害、糖尿病性腎障害、糖尿病性心筋症、糖尿病性網膜症、白内障または心筋梗塞である、請求項6記載の方法。
【請求項8】 ARIがフィダレスタット、エパルレスタット、ミナルレスタット、SPR−210、ゼナラスタットもしくはゾポルレスタット、そのプロドラッグ、またはこれらのARIもしくはそのプロドラッグの医薬的に許容できる塩である、請求項6記載の方法。
【請求項9】 ARIがゾポルレスタット、そのプロドラッグ、またはゾポルレスタットもしくはそのプロドラッグの医薬的に許容できる塩である、請求項8記載の方法。
【請求項10】 選択的COX−2阻害薬が下記のものである、請求項6記載の方法:(2−ベンゾイル−6−クロロ−1H−インドール−3−イル)酢酸エチル;(2−ベンゾイル−6−クロロ−1H−インドール−3−イル)酢酸;(2−ベンゾイル−6−クロロ−1H−インドール−3−イル)酢酸ナトリウム塩;[6−クロロ−2−(2−メチルベンゾイル)−1H−インドール−3−イル]酢酸;[6−クロロ−2−(3−メチルベンゾイル)−1H−インドール−3−イル]酢酸;[6−クロロ−2−(4−メチルベンゾイル)−1H−インドール−3−イル]酢酸;[6−クロロ−2−(3−クロロベンゾイル)−1H−インドール−3−イル]酢酸;[6−クロロ−2−(4−クロロベンゾイル)−1H−インドール−3−イル]酢酸メチル;[6−クロロ−2−(4−クロロベンゾイル)−1H−インドール−3−イル]酢酸;[6−クロロ−2−(3−フルオロベンゾイル)−1H−インドール−3−イル]酢酸;[6−クロロ−2−(4−フルオロベンゾイル)−1H−インドール−3−イル]酢酸;[2−(3−ブロモベンゾイル)−6−クロロ−1H−インドール−3−イル]酢酸;[2−(4−ブロモベンゾイル)−6−クロロ−1H−インドール−3−イル]酢酸;[6−クロロ−2−(3−トリフルオロメチルベンゾイル)−1H−インドール−3−イル]酢酸;[6−クロロ−2−(4−トリフルオロメチルベンゾイル)−1H−インドール−3−イル]酢酸;[6−クロロ−2−(3,4−ジクロロベンゾイル)−1H−インドール−3−イル]酢酸;(2−ベンゾイル−4−クロロ−1H−インドール−3−イル)酢酸;[5−クロロ−2−(3−メチルベンゾイル)−1H−インドール−3−イル]酢酸;[5−クロロ−2−(4−クロロベンゾイル)−1H−インドール−3−イル]酢酸;[5−クロロ−2−(3−クロロベンゾイル)−1H−インドール−3−イル]酢酸;[2−(4−クロロベンゾイル)−5−フルオロ−1H−インドール−3−イル]酢酸;[2−(3−クロロベンゾイル)−5−フルオロ−1H−インドール−3−イル]酢酸;[5−メトキシ−2−(3−メチルベンゾイル)−1H−インドール−3−イル]酢酸;(2−ベンゾイル−7−クロロ−1H−インドール−3−イル)酢酸;(2−ベンゾイル−4,5−ジクロロ−1H−インドール−3−イル)酢酸;(2−ベンゾイル−4,6−ジクロロ−1H−インドール−3−イル)酢酸;(2−ベンゾイル−5,6−ジクロロ−1H−インドール−3−イル)酢酸;dl−2−(2−ベンゾイル−6−クロロ−1H−インドール−3−イル)プロパン酸;極性が低い方の鏡像異性体、(2−ベンゾイル−6−クロロ−1H−インドール−3−イル)プロパン酸;極性が高い方の鏡像異性体、(2−ベンゾイル−6−クロロ−1H−インドール−3−イル)プロパン酸;[6−クロロ−2−(4−メチルピリジン−2−カルボニル)−1H−インドール−3−イル]酢酸;[6−クロロ−2−(5−メチルピリジン−2−カルボニル)−1H−インドール−3−イル]酢酸;[6−クロロ−2−(4−クロロピリジン−2−カルボニル)−1H−インドール−3−イル]酢酸メチル;[6−クロロ−2−(4−クロロピリジン−2−カルボニル)−1H−インドール−3−イル]酢酸;[6−クロロ−2−(ピリジン−2−カルボニル)−1H−インドール−3−イル]酢酸;[5−クロロ−2−(4−メチルピリジン−2−カルボニル)−1H−インドール−3−イル]酢酸;[5−クロロ−2−(6−メチルピリジン−2−カルボニル)−1H−インドール−3−イル]酢酸メチル;[5−クロロ−2−(6−メチルピリジン−2−カルボニル)−1H−インドール−3−イル]酢酸;[6−クロロ−2−(1−メチルイミダゾール−2−カルボニル)−1H−インドール−3−イル]酢酸;[5−クロロ−2−(チアゾール−2−カルボニル)−1H−インドール−3−イル]酢酸メチル;[5−クロロ−2−(チアゾール−2−カルボニル)−1H−インドール−3−イル]酢酸;(2−ベンゾイル−6−クロロ−1H−インドール−3−イル)酢酸メチル;(2−ベンゾイル−6−クロロ−1H−インドール−3−イル)−N,N−ジメチルアセトアミド;(2−ベンゾイル−6−クロロ−1H−インドール−3−イル)−N−メチルアセトアミド;(2−ベンゾイル−6−クロロ−1H−インドール−3−イル)アセトアミド;(2−ベンゾイル−6−クロロ−1H−インドール−3−イル)−N−メトキシ−N−メチルアセトアミド;2−(2−ベンゾイル−6−クロロ−1H−インドール−3−イル)−1−ピペリジノ−1−エタノン;2−(2−ベンゾイル−6−クロロ−1H−インドール−3−イル)−1−(4−メチル−1−ピペラジニル)−1−エタノン;(2−ベンゾイル−6−クロロ−1H−インドール−3−イル)−N−(2−シアノエチル)アセトアミド;(2−ベンゾイル−6−クロロ−1H−インドール−3−イル)−N−(2−ヒドロキシエチル)アセトアミド;2−(2−ベンゾイル−6−クロロ−1H−インドール−3−イル)−1−モルホリノ−1−エタノン;[2−(4−クロロベンゾイル)−1H−インドール−3−イル]酢酸;[6−クロロ−2−(2−フリルカルボニル)−1H−インドール−3−イル]酢酸;[6−クロロ−2−(シクロヘキサンカルボニル)−1H−インドール−3−イル]酢酸;[6−クロロ−2−(4−メトキシベンゾイル)−1H−インドール−3−イル]酢酸メチル;[6−クロロ−2−(4−メトキシベンゾイル)−1H−インドール−3−イル]酢酸;[6−クロロ−2−(4−エチルピリジン−2−カルボニル)−1H−インドール−3−イル]酢酸メチル;[6−クロロ−2−(4−エチルピリジン−2−カルボニル)−1H−インドール−3−イル]酢酸;[5−クロロ−2−(4−エチルピリジン−2−カルボニル)−1H−インドール−3−イル]酢酸メチル;[5−クロロ−2−(4−エチルピリジン−2−カルボニル)−1H−インドール−3−イル]酢酸;[6−クロロ−2−(4−イソプロピルピリジン−2−カルボニル)−1H−インドール−3−イル]酢酸メチル;[6−クロロ−2−(4−イソプロピルピリジン−2−カルボニル)−1H−インドール−3−イル]酢酸;[5−クロロ−2−(4−イソプロピルピリジン−2−カルボニル)−1H−インドール−3−イル]酢酸メチル;[5−クロロ−2−(4−イソプロピルピリジン−2−カルボニル)−1H−インドール−3−イル]酢酸;[6−クロロ−2−(4−プロピルピリジン−2−カルボニル)−1H−インドール−3−イル]酢酸メチル;[6−クロロ−2−(4−プロピルピリジン−2−カルボニル)−1H−インドール−3−イル]酢酸;[5−クロロ−2−(4−プロピルピリジン−2−カルボニル)−1H−インドール−3−イル]酢酸メチル;[5−クロロ−2−(4−プロピルピリジン−2−カルボニル)−1H−インドール−3−イル]酢酸;[2−(4−t−ブチルピリジン−2−カルボニル)−6−クロロ−1H−インドール−3−イル]酢酸メチル;[2−(4−t−ブチルピリジン−2−カルボニル)−6−クロロ−1H−インドール−3−イル]酢酸;[2−(4−t−ブチルピリジン−2−カルボニル)−5−クロロ−1H−インドール−3−イル]酢酸メチル;[2−(4−t−ブチルピリジン−2−カルボニル)−5−クロロ−1H−インドール−3−イル]酢酸;[6−クロロ−2−(3−メチルピリジン−2−カルボニル)−1H−インドール−3−イル]酢酸メチル;[6−クロロ−2−(3−メチルピリジン−2−カルボニル)−1H−インドール−3−イル]酢酸;[5−クロロ−2−(3−メチルピリジン−2−カルボニル)−1H−インドール−3−イル]酢酸メチル;[5−クロロ−2−(3−メチルピリジン−2−カルボニル)−1H−インドール−3−イル]酢酸;[6−クロロ−2−(6−メチルピリジン−2−カルボニル)−1H−インドール−3−イル]酢酸メチル;[6−クロロ−2−(6−メチルピリジン−2−カルボニル)−1H−インドール−3−イル]酢酸;[5−クロロ−2−(5−メチルピリジン−2−カルボニル)−1H−インドール−3−イル]酢酸メチル;[5−クロロ−2−(5−メチルピリジン−2−カルボニル)−1H−インドール−3−イル]酢酸;[6−クロロ−2−[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボニル]−1H−インドール−3−イル]酢酸メチル;[6−クロロ−2−[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボニル]−1H−インドール−3−イル]酢酸;[5−クロロ−2−[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボニル]−1H−インドール−3−イル]酢酸メチル;[5−クロロ−2−[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボニル]−1H−インドール−3−イル]酢酸;[5−クロロ−2−(5−クロロピリジン−2−カルボニル)−1H−インドール−3−イル]酢酸メチル;[5−クロロ−2−(5−クロロピリジン−2−カルボニル)−1H−インドール−3−イル]酢酸;[6−クロロ−2−(5−クロロピリジン−2−カルボニル)−1H−インドール−3−イル]酢酸メチル;[6−クロロ−2−(5−クロロピリジン−2−カルボニル)−1H−インドール−3−イル]酢酸;[5−クロロ−2−(4−クロロピリジン−2−カルボニル)−1H−インドール−3−イル]酢酸メチル;[5−クロロ−2−(4−クロロピリジン−2−カルボニル)−1H−インドール−3−イル]酢酸;[6−クロロ−2−(ピリジン−3−カルボニル)−1H−インドール−3−イル]酢酸メチル;[6−クロロ−2−(ピリジン−3−カルボニル)−1H−インドール−3−イル]酢酸;[6−クロロ−2−(ピリジン−4−カルボニル)−1H−インドール−3−イル]酢酸メチル;[6−クロロ−2−(ピリジン−4−カルボニル)−1H−インドール−3−イル]酢酸;[6−クロロ−2−[4−(ヒドロキシメチル)ピリジン−2−カルボニル]−1H−インドール−3−イル]酢酸メチル;[6−クロロ−2−[4−(ヒドロキシメチル)ピリジン−2−カルボニル]−1H−インドール−3−イル]酢酸;[5−クロロ−2−[4−(ヒドロキシメチル)ピリジン−2−カルボニル]−1H−インドール−3−イル]酢酸メチル;[5−クロロ−2−[4−(ヒドロキシメチル)ピリジン−2−カルボニル]−1H−インドール−3−イル]酢酸;[5−クロロ−2−(3,4−ジメチルピリジン−2−カルボニル)−1H−インドール−3−イル]酢酸メチル;[5−クロロ−2−(3,4−ジメチルピリジン−2−カルボニル)−1H−インドール−3−イル]酢酸;[5−クロロ−2−(4,5−ジメチルピリジン−2−カルボニル)−1H−インドール−3−イル]酢酸メチル;[5−クロロ−2−(4,5−ジメチルピリジン−2−カルボニル)−1H−インドール−3−イル]酢酸;[6−クロロ−2−(4,5−ジメチルピリジン−2−カルボニル)−1H−インドール−3−イル]酢酸メチル;[6−クロロ−2−(4,5−ジメチルピリジン−2−カルボニル)−1H−インドール−3−イル]酢酸;[6−クロロ−2−(4−メトキシピリジン−2−カルボニル)−1H−インドール−3−イル]酢酸メチル;[6−クロロ−2−(4−メトキシピリジン−2−カルボニル)−1H−インドール−3−イル]酢酸;[5−クロロ−2−(4−メトキシピリジン−2−カルボニル)−1H−インドール−3−イル]酢酸メチル;[5−クロロ−2−(4−メトキシピリジン−2−カルボニル)−1H−インドール−3−イル]酢酸;[6−クロロ−2−(3,5−ジメチルピリジン−2−カルボニル)−1H−インドール−3−イル]酢酸メチル;[6−クロロ−2−(3,5−ジメチルピリジン−2−カルボニル)−1H−インドール−3−イル]酢酸;[5−クロロ−2−(4−エチル−3−フルオロピリジン−2−カルボニル)−1H−インドール−3−イル]酢酸メチル;[5−クロロ−2−(4−エチル−3−フルオロピリジン−2−カルボニル)−1H−インドール−3−イル]酢酸;[6−クロロ−2−(4−エチル−3−フルオロピリジン−2−カルボニル)−1H−インドール−3−イル]酢酸メチル;[6−クロロ−2−(3−エトキシ−4−エチルピリジン−2−カルボニル)−1H−インドール−3−イル]酢酸;[6−クロロ−2−(3−クロロ−4−エチルピリジン−2−カルボニル)−1H−インドール−3−イル]酢酸メチル;[6−クロロ−2−(3−クロロ−4−エチルピリジン−2−カルボニル)−1H−インドール−3−イル]酢酸;[5−クロロ−2−(3−クロロ−4−エチルピリジン−2−カルボニル)−1H−インドール−3−イル]酢酸メチル;[5−クロロ−2−(3−クロロ−4−エチルピリジン−2−カルボニル)−1H−インドール−3−イル]酢酸;[5−クロロ−2−(4,6−ジメチルピリジン−2−カルボニル)−1H−インドール−3−イル]酢酸メチル;[5−クロロ−2−(4,6−ジメチルピリジン−2−カルボニル)−1H−インドール−3−イル]酢酸;[6−クロロ−2−(4,6−ジメチルピリジン−2−カルボニル)−1H−インドール−3−イル]酢酸メチル;[6−クロロ−2−(4,6−ジメチルピリジン−2−カルボニル)−1H−インドール−3−イル]酢酸;[5,6−ジクロロ−2−(4−メチルピリジン−2−カルボニル)−1H−インドール−3−イル]酢酸メチル;[5,6−ジクロロ−2−(4−メチルピリジン−2−カルボニル)−1H−インドール−3−イル]酢酸;[5−メチル−2−(4−メチルピリジン−2−カルボニル)−1H−インドール−3−イル]酢酸メチル;[5−メチル−2−(4−メチルピリジン−2−カルボニル)−1H−インドール−3−イル]酢酸;[5−フルオロ−2−(4−メチルピリジン−2−カルボニル)−1H−インドール−3−イル]酢酸メチル;[5−フルオロ−2−(4−メチルピリジン−2−カルボニル)−1H−インドール−3−イル]酢酸;[5−メトキシ−2−(4−メチルピリジン−2−カルボニル)−1H−インドール−3−イル]酢酸メチル;[5−メトキシ−2−(4−メチルピリジン−2−カルボニル)−1H−インドール−3−イル]酢酸;[6−メトキシ−2−(4−メチルピリジン−2−カルボニル)−1H−インドール−3−イル]酢酸メチル;[6−メトキシ−2−(4−メチルピリジン−2−カルボニル)−1H−インドール−3−イル]酢酸;[5−エチル−2−(4−メチルピリジン−2−カルボニル)−1H−インドール−3−イル]酢酸メチル;[5−エチル−2−(4−メチルピリジン−2−カルボニル)−1H−インドール−3−イル]酢酸;[5−エチル−2−(4−エチルピリジン−2−カルボニル)−1H−インドール−3−イル]酢酸メチル;[5−エチル−2−(4−エチルピリジン−2−カルボニル)−1H−インドール−3−イル]酢酸;[6−エチル−2−(4−メチルピリジン−2−カルボニル)−1H−インドール−3−イル]酢酸メチル;[6−エチル−2−(4−メチルピリジン−2−カルボニル)−1H−インドール−3−イル]酢酸;[5−イソプロピル−2−(4−メチルピリジン−2−カルボニル)−1H−インドール−3−イル]酢酸メチル;[5−イソプロピル−2−(4−メチルピリジン−2−カルボニル)−1H−インドール−3−イル]酢酸;[2−(4−メチルピリジン−2−カルボニル)−6−トリフルオロメチル−1H−インドール−3−イル]酢酸メチル;[2−(4−メチルピリジン−2−カルボニル)−6−トリフルオロメチル−1H−インドール−3−イル]酢酸;[5−t−ブチル−2−(4−メチルピリジン−2−カルボニル)−1H−インドール−3−イル]酢酸メチル;[5−t−ブチル−2−(4−メチルピリジン−2−カルボニル)−1H−インドール−3−イル]酢酸;[2−(4−メチルピリジン−2−カルボニル)−5−トリフルオロメトキシ−1H−インドール−3−イル]酢酸メチル;[2−(4−メチル−2−ピリジン−2−カルボニル)−5−トリフルオロメトキシ−1H−インドール−3−イル]酢酸;[2−(4−エチルピリジン−2−カルボニル)−5−トリフルオロメトキシ−1H−インドール−3−イル]酢酸メチル;[2−(4−エチルピリジン−2−カルボニル)−5−トリフルオロメトキシ−1H−インドール−3−イル]酢酸;[6−メチル−2−(4−メチルピリジン−2−カルボニル)−1H−インドール−3−イル]酢酸メチル;[6−メチル−2−(4−メチルピリジン−2−カルボニル)−1H−インドール−3−イル]酢酸;[2−(4−メチルピリジン−2−カルボニル)−5−トリフルオロメチル−1H−インドール−3−イル]酢酸メチル;[2−(4−メチルピリジン−2−カルボニル)−5−トリフルオロメチル−1H−インドール−3−イル]酢酸;[2−(4−エチルピリジン−2−カルボニル)−5−トリフルオロメチル−1H−インドール−3−イル]酢酸メチル;[2−(4−エチルピリジン−2−カルボニル)−5−トリフルオロメチル−1H−インドール−3−イル]酢酸;(2−ベンゾイル−1H−インドール−3−イル)酢酸メチル;(2−ベンゾイル−1H−インドール−3−イル)酢酸;[2−(4−クロロベンゾイル)−6−メチル−1H−インドール−3−イル]酢酸メチル;[2−(4−クロロベンゾイル)−6−メチル−1H−インドール−3−イル]酢酸;[2−(4−クロロベンゾイル)−5−メチル−1H−インドール−3−イル]酢酸;[6−メトキシ−2−(4−クロロベンゾイル)−1H−インドール−3−イル]酢酸メチル;[6−メトキシ−2−(4−クロロベンゾイル)−1H−インドール−3−イル]酢酸;[2−(4−クロロベンゾイル)−6−トリフルオロメチル−1H−インドール−3−イル]酢酸;[2−(4−クロロベンゾイル)−5−エチル−1H−インドール−3−イル]酢酸メチル;[2−(4−クロロベンゾイル)−5−エチル−1H−インドール−3−イル]酢酸;[2−(4−クロロベンゾイル)−5−メトキシ−1H−インドール−3−イル]酢酸メチル;[2−(4−クロロベンゾイル)−5−メトキシ−1H−インドール−3−イル]酢酸;[2−(4−クロロベンゾイル)−5−イソプロピル−1H−インドール−3−イル]酢酸メチル;[2−(4−クロロベンゾイル)−5−イソプロピル−1H−インドール−3−イル]酢酸;[2−(4−クロロベンゾイル)−5−トリフルオロメチル−1H−インドール−3−イル]酢酸メチル;[2−(4−クロロベンゾイル)−5−トリフルオロメチル−1H−インドール−3−イル]酢酸;[2−(4−クロロベンゾイル)−5−トリフルオロメトキシ−1H−インドール−3−イル]酢酸メチル;[2−(4−クロロベンゾイル)−5−トリフルオロメトキシ−1H−インドール−3−イル]酢酸;[6−クロロ−2−(2−メトキシベンゾイル)−1H−インドール−3−イル]酢酸メチル;[6−クロロ−2−(2−メトキシベンゾイル)−1H−インドール−3−イル]酢酸;[6−クロロ−2−(3−メトキシベンゾイル)−1H−インドール−3−イル]酢酸メチル;[6−クロロ−2−(3−メトキシベンゾイル)−1H−インドール−3−イル]酢酸;[6−クロロ−2−(3−ベンジルオキシベンゾイル)−1H−インドール−3−イル]酢酸メチル;[6−クロロ−2−(3−ベンジルオキシベンゾイル)−1H−インドール−3−イル]酢酸;[6−クロロ−2−(3−ヒドロキシベンゾイル)−1H−インドール−3−イル]酢酸メチル;[6−クロロ−2−(3−ヒドロキシベンゾイル)−1H−インドール−3−イル]酢酸;[6−クロロ−2−(4−ベンジルオキシベンゾイル)−1H−インドール−3−イル]酢酸メチル;[6−クロロ−2−(4−ベンジルオキシベンゾイル)−1H−インドール−3−イル]酢酸;[6−クロロ−2−(4−ヒドロキシベンゾイル)−1H−インドール−3−イル]酢酸メチル;[6−クロロ−2−(4−ヒドロキシベンゾイル)−1H−インドール−3−イル]酢酸;[6−クロロ−2−(4−イソプロポキシベンゾイル)−1H−インドール−3−イル]酢酸メチル;[6−クロロ−2−(4−イソプロポキシベンゾイル)−1H−インドール−3−イル]酢酸;[6−クロロ−2−(4−フェニルベンゾイル)−1H−インドール−3−イル]酢酸メチル;[6−クロロ−2−(4−フェニルベンゾイル)−1H−インドール−3−イル]酢酸;[6−クロロ−2−(4−トリフルオロメトキシベンゾイル)−1H−インドール−3−イル]酢酸メチル;[6−クロロ−2−(4−トリフルオロメトキシベンゾイル)−1H−インドール−3−イル]酢酸;[5−クロロ−2−(4−トリフルオロメトキシベンゾイル)−1H−インドール−3−イル]酢酸メチル;[5−クロロ−2−(4−トリフルオロメトキシベンゾイル)−1H−インドール−3−イル]酢酸;[5−クロロ−2−(4−メトキシベンゾイル)−1H−インドール−3−イル]酢酸メチル;[5−クロロ−2−(4−メトキシベンゾイル)−1H−インドール−3−イル]酢酸;[6−クロロ−2−(4−ニトロベンゾイル)−1H−インドール−3−イル]酢酸メチル;[6−クロロ−2−(4−ニトロベンゾイル)−1H−インドール−3−イル]酢酸;[6−クロロ−2−[(4−メチルスルホニル)ベンゾイル]−1H−インドール−3−イル]酢酸メチル;[6−クロロ−2−[(4−メチルスルホニル)ベンゾイル]−1H−インドール−3−イル]酢酸;[6−クロロ−2−[(4−メチルスルホニルアミノ)ベンゾイル]−1H−インドール−3−イル]酢酸メチル;[6−クロロ−2−[(4−メチルスルホニルアミノ)ベンゾイル]−1H−インドール−3−イル]酢酸;[6−クロロ−2−(2−クロロベンゾイル)−1H−インドール−3−イル]酢酸;[6−クロロ−2−(2,4−ジクロロベンゾイル)−1H−インドール−3−イル]酢酸;[6−クロロ−2−(4−クロロ−3−フルオロベンゾイル)−1H−インドール−3−イル]酢酸メチル;[6−クロロ−2−(4−クロロ−3−フルオロベンゾイル)−1H−インドール−3−イル]酢酸;[6−クロロ−2−(4−シアノベンゾイル)−1H−インドール−3−イル]酢酸メチル;[6−クロロ−2−[4−ブロモベンゾイル]−1H−インドール−3−イル]酢酸メチル;[6−クロロ−2−[4−(2−チエニル)ベンゾイル]−1H−インドール−3−イル]酢酸メチル;[6−クロロ−2−[4−(2−チエニル)ベンゾイル]−1H−インドール−3−イル]酢酸;[6−クロロ−2−[4−(2−フリル)ベンゾイル]−1H−インドール−3−イル]酢酸メチル;[6−クロロ−2−[4−(2−フリル)ベンゾイル]−1H−インドール−3−イル]酢酸;[6−クロロ−2−[4−(3−ピリジル)ベンゾイル]−1H−インドール−3−イル]酢酸メチル;[6−クロロ−2−[4−(3−ピリジル)ベンゾイル]−1H−インドール−3−イル]酢酸;[6−クロロ−2−[4−(2−チアゾリル)ベンゾイル]−1H−インドール−3−イル]酢酸メチル;[6−クロロ−2−[4−(2−チアゾリル)ベンゾイル]−1H−インドール−3−イル]酢酸;[6−クロロ−2−(3−ブロモベンゾイル)−1H−インドール−3−イル]酢酸メチル;[6−クロロ−2−[3−(2−フリル)ベンゾイル]−1H−インドール−3−イル]酢酸メチル;[6−クロロ−2−[3−(2−フリル)ベンゾイル]−1H−インドール−3−イル]酢酸;dl−2−[6−クロロ−2−(4−クロロベンゾイル)−1H−インドール−3−イル]プロピオン酸メチル;dl−2−[2−(4−クロロベンゾイル)−6−クロロ−1H−インドール−3−イル]プロピオン酸;[5−クロロ−2−(イソキノリン−3−カルボニル)−1H−インドール−3−イル]酢酸メチル;[5−クロロ−2−(イソキノリン−3−カルボニル)−1H−インドール−3−イル]酢酸;[6−クロロ−2−(イソキノリン−3−カルボニル)−1H−インドール−3−イル]酢酸メチル;[6−クロロ−2−(イソキノリン−3−カルボニル)−1H−インドール−3−イル]酢酸;[5−クロロ−2−(5−メチルイソオキサゾール−3−カルボニル)−1H−インドール−3−イル]酢酸メチル;[5−クロロ−2−(5−メチルイソオキサゾール−3−カルボニル)−1H−インドール−3−イル]酢酸;[6−クロロ−2−(5−メチルイソオキサゾール−3−カルボニル)−1H−インドール−3−イル]酢酸メチル;[6−クロロ−2−(5−メチルイソオキサゾール−3−カルボニル)−1H−インドール−3−イル]酢酸;[5−クロロ−2−(4−メチル−1,2,3−チアジアゾール−5−カルボニル)−1H−インドール−3−イル]酢酸メチル;[5−クロロ−2−(4−メチル−1,2,3−チアジアゾール−5−カルボニル)−1H−インドール−3−イル]酢酸;[6−クロロ−2−(4−メチル−1,2,3−チアジアゾール−5−カルボニル)−1H−インドール−3−イル]酢酸メチル;[6−クロロ−2−(4−メチル−1,2,3−チアジアゾール−5−カルボニル)−1H−インドール−3−イル]酢酸;[5−クロロ−2−(5−メチルチアゾール−2−カルボニル)−1H−インドール−3−イル]酢酸メチル;[5−クロロ−2−(5−メチルチアゾール−2−カルボニル)−1H−インドール−3−イル]酢酸;[6−クロロ−2−(5−メチルチアゾール−2−カルボニル)−1H−インドール−3−イル]酢酸メチル;[6−クロロ−2−(5−メチルチアゾール−2−カルボニル)−1H−インドール−3−イル]酢酸;[6−クロロ−2−(2−チエニル)カルボニルインドール−3−イル]酢酸;[6−クロロ−2−[3−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)−2−フロイル]−1H−インドール−3−イル]酢酸メチル;[6−クロロ−2−[3−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)−2−フロイル]−1H−インドール−3−イル]酢酸;[6−クロロ−2−[3−メトキシメチル−2−フロイル]−1H−インドール−3−イル]酢酸メチル;[6−クロロ−2−[3−メトキシメチル−2−フロイル]−1H−インドール−3−イル]酢酸;[6−クロロ−2−(1−メチルイミダゾール−2−カルボニル)−1H−インドール−3−イル]酢酸;[6−クロロ−2−(1−メチルイミダゾール−2−カルボニル)−1H−インドール−3−イル]酢酸メチル;[5−クロロ−2−(1−メチルイミダゾール−2−カルボニル)−1H−インドール−3−イル]酢酸メチル;[5−クロロ−2−(1−メチルイミダゾール−2−カルボニル)−1H−インドール−3−イル]酢酸;[5−クロロ−2−(イミダゾール−2−カルボニル)−1H−インドール−3−イル]酢酸メチル;[5−クロロ−2−(イミダゾール−2−カルボニル)−1H−インドール−3−イル]酢酸;[6−クロロ−2−(イミダゾール−2−カルボニル)−1H−インドール−3−イル]酢酸メチル;[6−クロロ−2−(イミダゾール−2−カルボニル)−1H−インドール−3−イル]酢酸;[5−クロロ−2−(4−メチルチアゾール−2−カルボニル)−1H−インドール−3−イル]酢酸メチル;[5−クロロ−2−(4−メチルチアゾール−2−カルボニル)−1H−インドール−3−イル]酢酸;[5−クロロ−2−(1−メチルピロール−2−カルボニル)−1H−インドール−3−イル]酢酸メチル;[5−クロロ−2−(1−メチルピロール−2−カルボニル)−1H−インドール−3−イル]酢酸;[5−クロロ−2−(2−メチルイミダゾール−4−カルボニル)−1H−インドール−3−イル]酢酸メチル;[5−クロロ−2−(2−メチルイミダゾール−4−カルボニル)−1H−インドール−3−イル]酢酸;[5−クロロ−2−(チアゾール−5−カルボニル)−1H−インドール−3−イル]酢酸メチル;[5−クロロ−2−(チアゾール−5−カルボニル)−1H−インドール−3−イル]酢酸;[6−クロロ−2−(4−メチルチアゾール−2−カルボニル)−1H−インドール−3−イル]酢酸メチル;[6−クロロ−2−(4−メチルチアゾール−2−カルボニル)−1H−インドール−3−イル]酢酸;[5−クロロ−2−[3−(エトキシカルボニル)イソオキサゾール−5−カルボニル]−1H−インドール−3−イル]酢酸メチル;[5−クロロ−2−[3−(カルボキシ)イソオキサゾール−5−カルボニル]−1H−インドール−3−イル]酢酸;[6−クロロ−2−シクロプロパンカルボニル−1H−インドール−3−イル]酢酸メチル;[6−クロロ−2−シクロプロパンカルボニル−1H−インドール−3−イル]酢酸;[6−クロロ−2−シクロブタンカルボニル−1H−インドール−3−イル]酢酸メチル;[6−クロロ−2−シクロブタンカルボニル−1H−インドール−3−イル]酢酸;[5−(t−ブチル)−2−(4−クロロベンゾイル)−1H−インドール−3−イル]酢酸メチル;[5−(t−ブチル)−2−(4−クロロベンゾイル)−1H−インドール−3−イル]酢酸;[6−クロロ−2−(4−メチルピリジン−2−カルボニル)−1H−インドール−3−イル]−N,N−ジメチルアセトアミド;[6−クロロ−2−(4−メチルピリジン−2−カルボニル)−1H−インドール−3−イル]−N−メチルアセトアミド;[5−クロロ−2−(4−メチルピリジン−2−カルボニル)−1H−インドール−3−イル]−N−(2−ヒドロキシエチル)アセトアミド;[5−クロロ−2−(4−メチルピリジン−2−カルボニル)−1H−インドール−3−イル]−N−メトキシアセトアミド;2−[5−クロロ−2−(4−メチルピリジン−2−カルボニル)−1H−インドール−3−イル]−1−ピペラジニル−1−エタノン;[5−クロロ−2−(4−メチルピリジン−2−カルボニル)−1H−インドール−3−イル]−N−(2−アミノエチル)アセトアミド;2−[5−クロロ−2−(4−メチルピリジン−2−カルボニル)−1H−インドール−3−イル]−1−(3−アミノ−1−ピロリジニル)−1−エタノン;[6−クロロ−2−(4−クロロベンゾイル)−5−フルオロ−1H−インドール−3−イル]酢酸;[6−クロロ−5−フルオロ−2−(4−メチルピリジン−2−カルボニル)−1H−インドール−3−イル]酢酸メチル;[6−クロロ−5−フルオロ−2−(4−メチルピリジン−2−カルボニル)−1H−インドール−3−イル]酢酸;[6−クロロ−2−[4−(1−ヒドロキシエチル)ピリジン−2−カルボニル]−1H−インドール−3−イル]酢酸メチル;[6−クロロ−2−[4−(1−ヒドロキシエチル)ピリジン−2−カルボニル]−1H−インドール−3−イル]酢酸;[6−クロロ−2−(4−エチル−3−フルオロピリジン−2−カルボニル)−1H−インドール−3−イル]酢酸;[6−クロロ−2−(2−ニトロベンゾイル)−1H−インドール−3−イル]酢酸;[6−クロロ−2−(2,4−ジメトキシベンゾイル)−1H−インドール−3−イル]酢酸;[6−クロロ−2−(4−ジフルオロメトキシベンゾイル)−1H−インドール−3−イル]酢酸;[6−クロロ−2−(2,5−ジメトキシベンゾイル)−1H−インドール−3−イル]酢酸;[5−アセチル−2−(4−クロロベンゾイル)−1H−インドール−3−イル]酢酸メチル;[5−アセチル−2−(4−クロロベンゾイル)−1H−インドール−3−イル]酢酸;[6−クロロ−2−(4−クロロベンゾイル)−5−フルオロ−1H−インドール−3−イル]酢酸メチル;[6−フルオロ−2−(4−メチルピリジン−2−カルボニル)−1H−インドール−3−イル]酢酸メチル;[6−フルオロ−2−(4−メチルピリジン−2−カルボニル)−1H−インドール−3−イル]酢酸;[6−フルオロ−2−(4−クロロベンゾイル)−1H−インドール−3−イル]酢酸メチル;[6−フルオロ−2−(4−クロロベンゾイル)−1H−インドール−3−イル]酢酸;[2−(4−メチルピリジン−2−カルボニル)−5−メチルチオ−1H−インドール−3−イル]酢酸;4−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−3−フェニル−2−(5H)−フラノン(ロフェコキシブ);および[2−(4−メチルピリジン−2−カルボニル)−5−メチルチオ−1H−インドール−3−イル]酢酸;そのプロドラッグ、または前記の選択的COX−2阻害薬もしくはそのプロドラッグの医薬的に許容できる塩。
【請求項11】 COX−2阻害薬がロフェコキシブ、そのプロドラッグ、またはロフェコキシブもしくはそのプロドラッグの医薬的に許容できる塩である、請求項10記載の方法。
【請求項12】 哺乳動物において糖尿病性合併症を処置する方法であって、哺乳動物に下記のものを投与することを含む方法:ARI、そのプロドラッグ、またはARIもしくはそのプロドラッグの医薬的に許容できる塩;および(a)式Iの選択的シクロオキシゲナーゼ−2(COX−2)阻害薬:【化9】

そのプロドラッグ、またはその、もしくはそのプロドラッグの医薬的に許容できる塩[式Iの化合物の記号は下記のとおり定義される:R1は水素または(C1〜C4)アルキルである;R2はC(=L’)R3またはSO24である;Yは直接結合または(C1〜C4)アルキレンである;LおよびL’は独立して酸素または硫黄である;Qは下記のものから選択される:(Q−a)(C1〜C6)アルキル;
(Q−b)ハロ置換(C1〜C4)アルキル;
(Q−c)(C1〜C4)アルキル、ハロ置換(C1〜C4)アルキル、(C1〜C4)アルコキシ、ヒドロキシおよびハロから独立して選択される1または2個の置換基で置換されていてもよい(C3〜C7)シクロアルキル;
(Q−d)フェニルまたはナフチル;このフェニルおよびナフチルは、ハロ、(C1〜C4)アルキル、ハロ置換(C1〜C4)アルキル、ヒドロキシ、(C1〜C4)アルコキシ、ニトロ、ハロ置換(C1〜C4)アルコキシ、S(O)m5、SO2NH2、SO2N(C1〜C4アルキル)2、アミノ、(C1〜C4)アルキルアミノ、ジ((C1〜C4)アルキル)アミノ、NR1C(O)R5、CN、(C1〜C4)アルキル−OHおよび(C1〜C4)アルキル−OR5から独立して選択される1、2または3個の置換基で置換されていてもよい;
(Q−e)O、SおよびNから選択される1個の異種原子を含有し、かつその異種原子のほかに1、2または3個の窒素原子を含有していてもよい5員単環式芳香族基;この単環式芳香族基は、ハロ、(C1〜C4)アルキル、ハロ置換(C1〜C4)アルキル、ヒドロキシ、(C1〜C4)アルコキシ、ハロ置換(C1〜C4)アルコキシ、アミノ、(C1〜C4)アルキルアミノ、ジ((C1〜C4)アルキル)アミノ、(C1〜C4)アルキル−OHおよび(C1〜C4)アルキル−OR5から独立して選択される1、2または3個の置換基で置換されていてもよい;および(Q−f)1個の窒素原子を含有し、さらに1、2または3個の窒素原子を含有していてもよい6員単環式芳香族基;この単環式芳香族基は、ハロ、(C1〜C4)アルキル、ハロ置換(C1〜C4)アルキル、ヒドロキシ、(C1〜C4)アルコキシ、ハロ置換(C1〜C4)アルコキシ、アミノ、(C1〜C4)アルキルアミノ、ジ((C1〜C4)アルキル)アミノ、(C1〜C4)アルキル−OHおよび(C1〜C4)アルキル−OR5から独立して選択される1、2または3個の置換基で置換されていてもよい;R3は、−OR6、−NR78、N(OR1)R7または次式の基である:【化10】

Zは、直接結合、酸素、硫黄またはNR5である;R4は、(C1〜C6)アルキル、ハロ置換(C1〜C4)アルキル、(C1〜C4)アルキル−OH、−NR78、フェニルまたはナフチルであり、このフェニルおよびナフチルは、ハロ、(C1〜C4)アルキル、ハロ置換(C1〜C4)アルキル、ヒドロキシ、(C1〜C4)アルコキシおよびハロ置換(C1〜C4)アルコキシから独立して選択される1、2または3個の置換基で置換されていてもよい;R5は、(C1〜C4)アルキルまたはハロ置換(C1〜C4)アルキルである;R6は、(C1〜C4)アルキル、(C3〜C7)シクロアルキル、(C1〜C4)アルキル−(C3〜C7)シクロアルキル、ハロ置換(C1〜C4)アルキル、(C1〜C4)アルキル−フェニルまたはフェニルであり、フェニル部分は、ハロ、(C1〜C4)アルキル、ハロ置換(C1〜C4)アルキル、ヒドロキシ、(C1〜C4)アルコキシ、(C1〜C4)アルキルチオ、アミノ、ジ((C1〜C4)アルキル)アミノおよびニトロから独立して選択される1または2個の置換基で置換されていてもよい;R7およびR8は、独立して下記のものから選択される:(i)水素、(ii)ハロ、ヒドロキシ、(C1〜C4)アルコキシ、アミノ、(C1〜C4)アルキルアミノおよびジ((C1〜C4)アルキル)アミノから独立して選択される置換基で置換されていてもよい(C1〜C6)アルキル、(iii)ヒドロキシ、(C1〜C4)アルキルおよび(C1〜C4)アルコキシから独立して選択される置換基で置換されていてもよい(C3〜C7)シクロアルキル、(iv)ヒドロキシ、(C1〜C4)アルキルおよび(C1〜C4)アルコキシから独立して選択される置換基で置換されていてもよい(C1〜C4)アルキル−(C3〜C7)シクロアルキル、ならびに(v)(C1〜C4)アルキル−フェニルまたはフェニル;フェニル部分は、ハロ、(C1〜C4)アルキル、ハロ置換(C1〜C4)アルキル、ヒドロキシ、(C1〜C4)アルコキシ、(C1〜C4)アルキルチオ、ニトロ、アミノ、ジ((C1〜C4)アルキル)アミノおよびCNから独立して選択される1または2個の置換基で置換されていてもよい;Xは、ハロ、(C1〜C4)アルキル、ハロ置換(C1〜C4)アルキル、ヒドロキシ、(C1〜C4)アルコキシ、ハロ置換(C1〜C4)アルコキシ、(C1〜C4)アルキルチオ、ニトロ、アミノ、ジ((C1〜C4)アルキル)アミノおよびCNから独立して選択される;mは0、1または2である;nは0、1、2または3である;そしてrは1、2または3である];または(b)式XXの選択的COX−2阻害薬:【化11】

そのプロドラッグ、またはその、もしくはそのプロドラッグの医薬的に許容できる塩[式XXの化合物の記号は下記のとおり定義される:Aは、部分不飽和もしくは不飽和の5員複素環式基、または部分不飽和もしくは不飽和の5員炭素環式基であり、式XX中の4−(スルホニル)フェニルおよび4−置換フェニルは、環Aの互いに隣接する環原子に結合している;R1は、アリールまたはヘテロアリールであり、このアリールまたはヘテロアリールは、ハロ、(C1〜C4)アルキル、ハロ置換(C1〜C4)アルキル、(C1〜C4)アルコキシ、(C1〜C4)アルキルカルボニル、ヒドロキシ、ニトロ、シアノおよびアミノから選択される1〜4個の置換基で置換されていてもよく、ただしAがピラゾールである場合、R1はヘテロアリールである;R2は、(C1〜C4)アルキル、ハロ置換(C1〜C4)アルキル、(C1〜C4)アルキルアミノ、(C1〜C4)ジアルキルアミノまたはアミノである;R3、R4およびR5は、独立して、水素、ハロ、(C1〜C4)アルキル、ハロ置換(C1〜C4)アルキル、(C2〜C5)アルケニル、(C2〜C5)アルキニル、(C1〜C4)アルコキシ、ヒドロキシ−(C1〜C4)アルキル、(C1〜C4)アルコキシ(C1〜C4)アルキル、(C1〜C4)アルカノイル、シアノ、ニトロ、シアノ(C1〜C4)アルキル、カルボキシ、(C1〜C4)アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、N−(C1〜C4)アルキルアミノカルボニル、N,N−ジ(C1〜C4)アルキルアミノカルボニル、N−アリールアミノカルボニル、N,N−ジアリールアミノカルボニル、N−(C1〜C4)アルキル−N−アリールアミノカルボニル、アリール、アリールオキシ、アリールオキシ−(C1〜C4)アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールオキシ−(C1〜C4)アルキル、モルホリノ−カルボニル、(C1〜C4)アルコキシアミノカルボニルまたは(C1〜C4)アルキル−カルボニルアミノであり;あるいはR3、R4およびR5のうち2つがそれらの結合している原子と一緒になって4〜7員環を形成している;R6およびR7は、独立して、水素、ハロ、(C1〜C4)アルキル、ハロ置換(C1〜C4)アルキル、(C1〜C4)アルコキシ、(C1〜C4)アルキルチオ、(C1〜C4)アルキルアミノ、N,N−ジ(C1〜C4)アルキルアミノ、ヒドロキシ−(C1〜C4)アルキル、(C1〜C4)アルコキシ−(C1〜C4)アルキル、(C1〜C4)アルキル−(C1〜C4)アルコキシ、(C1〜C4)アルキルアミノ−(C1〜C4)アルキル、ヒドロキシ、アミノ−(C1〜C4)アルキルおよびN,N−ジ(C1〜C4)アルキルアミノ−(C1〜C4)アルキルである;そしてmおよびnは、独立して、1、2、3または4である;ただし、Aが異種原子である酸素または硫黄を含有する場合、R3、R4またはR5のうちの1つは存在しない];
(c)式XXXの選択的COX−2阻害薬:【化12】

そのプロドラッグ、またはその、もしくはそのプロドラッグの医薬的に許容できる塩[式XXXの化合物の記号は下記のとおり定義される:Arは、O、SおよびNから選択される1個の異種原子を含有し、かつその異種原子のほかに1〜3個のN原子を含有していてもよい5員単環式芳香族環、または1個のN原子を含有し、かつそのN原子のほかに1〜4個のN原子を含有していてもよい6員単環式芳香族環から選択されるヘテロアリールであり;このヘテロアリールはヘテロアリール環上の炭素原子によりベンゾイミダゾール上の窒素原子に結合している;X1は、独立して、ハロ、(C1〜C4)アルキル、ヒドロキシ、(C1〜C4)アルコキシ、ハロ置換(C1〜C4)アルキル、ヒドロキシ置換(C1〜C4)アルキル、((C1〜C4)アルコキシ)(C1〜C4)アルキル、ハロ置換(C1〜C4)アルコキシ、アミノ、N−((C1〜C4)アルキル)アミノ、N,N−ジ((C1〜C4)アルキル)アミノ、[N−((C1〜C4)アルキル)アミノ](C1〜C4)アルキル、[N,N−ジ((C1〜C4)アルキル)アミノ](C1〜C4)アルキル、N−((C1〜C4)アルカノイル)アミノ、N−((C1〜C4)アルキル)−N−((C1〜C4)アルカノイル)アミノ、N−[((C1〜C4)アルキル)スルホニル]アミノ、N−[(ハロ置換(C1〜C4)アルキル)スルホニル]アミノ、(C1〜C4)アルカノイル、カルボキシ、((C1〜C4)アルコキシ)カルボニル、カルバモイル、[N−((C1〜C4)アルキル)アミノ]カルボニル、[N,N−ジ((C1〜C4)アルキル)アミノ]カルボニル、シアノ、ニトロ、メルカプト、((C1〜C4)アルキル)チオ、((C1〜C4)アルキル)スルフィニル、((C1〜C4)アルキル)スルホニル、アミノスルホニル、[N−((C1〜C4)アルキル)アミノ]スルホニルおよび[N,N−ジ((C1〜C4)アルキル)アミノ]スルホニルから選択される;X2は、独立して、ハロ、(C1〜C4)アルキル、ヒドロキシ、(C1〜C4)アルコキシ、ハロ置換(C1〜C4)アルキル、ヒドロキシ置換(C1〜C4)アルキル、((C1〜C4)アルコキシ)(C1〜C4)アルキル、ハロ置換(C1〜C4)アルコキシ、アミノ、N−((C1〜C4)アルキル)アミノ、N,N−ジ((C1〜C4)アルキル)アミノ、[N−((C1〜C4)アルキル)アミノ](C1〜C4)アルキル、[N,N−ジ((C1〜C4)アルキル)アミノ](C1〜C4)アルキル、N−((C1〜C4)アルカノイル)アミノ、N−((C1〜C4)アルキル)−N−((C1〜C4)アルカノイル)アミノ、N−[((C1〜C4)アルキル)スルホニル]アミノ、N−[(ハロ置換(C1〜C4)アルキル)スルホニル]アミノ、(C1〜C4)アルカノイル、カルボキシ、((C1〜C4)アルコキシ)カルボニル、カルバモイル、[N−((C1〜C4)アルキル)アミノ]カルボニル、[N,N−ジ((C1〜C4)アルキル)アミノ]カルボニル、N−カルバモイルアミノ、シアノ、ニトロ、メルカプト、((C1〜C4)アルキル)チオ、((C1〜C4)アルキル)スルフィニル、((C1〜C4)アルキル)スルホニル、アミノスルホニル、[N−((C1〜C4)アルキル)アミノ]スルホニルおよび[N,N−ジ((C1〜C4)アルキル)アミノ]スルホニルから選択される;R1は、下記のものから選択される;水素;最高3個の置換基で置換されていてもよい直鎖または分枝鎖(C1〜C4)アルキル;置換基はハロ、ヒドロキシ、(C1〜C4)アルコキシ、アミノ、N−((C1〜C4)アルキル)アミノおよびN,N−ジ((C1〜C4)アルキル)アミノから独立して選択される;最高3個の置換基で置換されていてもよい(C3〜C8)シクロアルキル;置換基はハロ、(C1〜C4)アルキル、ヒドロキシ、(C1〜C4)アルコキシ、アミノ、N−((C1〜C4)アルキル)アミノおよびN,N−ジ((C1〜C4)アルキル)アミノから独立して選択される;最高3個の置換基で置換されていてもよい(C4〜C8)シクロアルケニル;置換基はハロ、(C1〜C4)アルキル、ヒドロキシ、(C1〜C4)アルコキシ、アミノ、N−((C1〜C4)アルキル)アミノおよびN,N−ジ((C1〜C4)アルキル)アミノから独立して選択される;最高3個の置換基で置換されていてもよいフェニル;置換基はハロ、(C1〜C4)アルキル、ヒドロキシ、(C1〜C4)アルコキシ、ハロ置換(C1〜C4)アルキル、ヒドロキシ置換(C1〜C4)アルキル、((C1〜C4)アルコキシ)(C1〜C4)アルキル、ハロ置換(C1〜C4)アルコキシ、アミノ、N−((C1〜C4)アルキル)アミノ、N,N−ジ((C1〜C4)アルキル)アミノ、[N−((C1〜C4)アルキル)アミノ](C1〜C4)アルキル、[N,N−ジ((C1〜C4)アルキル)アミノ](C1〜C4)アルキル、N−((C1〜C4)アルカノイル)アミノ、N−[((C1〜C4)アルキル)((C1〜C4)アルカノイル)アミノ、N−[((C1〜C4)アルキル)スルホニル]アミノ、N−[(ハロ置換(C1〜C4)アルキル)スルホニル]アミノ、(C1〜C4)アルカノイル、カルボキシ、((C1〜C4)アルコキシ)カルボニル、カルバモイル、[N−((C1〜C4)アルキル)アミノ]カルボニル、[N,N−ジ((C1〜C4)アルキル)アミノ]カルボニル、シアノ、ニトロ、メルカプト、((C1〜C4)アルキル)チオ、((C1〜C4)アルキル)スルフィニル、((C1〜C4)アルキル)スルホニル、アミノスルホニル、[N−((C1〜C4)アルキル)アミノ]スルホニルおよび[N,N−ジ((C1〜C4)アルキル)アミノ]スルホニルから独立して選択される;ならびに下記から選択されるヘテロアリール:O、SおよびNから選択される1個の異種原子を含有し、かつその異種原子のほかに1〜3個のN原子を含有していてもよい5員単環式芳香族環;または1個のN原子を含有し、かつそのN原子のほかに1〜4個のN原子を含有していてもよい6員単環式芳香族環;このヘテロアリールは、X1から選択される最高3個の置換基で置換されていてもよい;R2およびR3は、独立して、下記のものから選択される;水素;ハロ;(C1〜C4)アルキル;最高3個の置換基で置換されていてもよいフェニル;置換基はハロ、(C1〜C4)アルキル、ヒドロキシ、(C1〜C4)アルコキシ、アミノ、N−((C1〜C4)アルキル)アミノおよびN,N−ジ((C1〜C4)アルキル)アミノから独立して選択される;mは0、1、2、3、4または5である;そしてnは0、1、2、3または4である];または(d)式XLの選択的COX−2阻害薬:【化13】

そのプロドラッグ、またはその、もしくはそのプロドラッグの医薬的に許容できる塩[式XLの化合物の記号は下記のとおり定義される:Zは、OH、(C1〜C6)アルコキシ、−NR23、または式IIもしくはIIIの基:【化14】

rは1、2、3または4であり、Yは直接結合、O、SまたはNR4であり、WはOHまたは−NR23である;Qは、下記のものから選択される:(A)下記のものから独立して選択される1、2または3個の置換基で置換されていてもよいフェニル:(i)ハロ、(C1〜C4)アルキル、ハロ置換(C1〜C4)アルキル、OH、(C1〜C4)アルコキシ、ハロ置換(C1〜C4)アルコキシ、(C1〜C4)アルキルチオ、NO2、NH2、ジ−((C1〜C4)アルキル)アミノ、(C1〜C4)アルキルアミノ、CN、HO−(C1〜C4)アルキル、(C1〜C4)アルコキシ−(C1〜C4)アルキル、(C1〜C4)アルキルスルホニル、アミノスルホニル、−NH2S(O)2NR23、アセチル、−COOH、−C(O)O−(C1〜C4)アルキル、(C1〜C4)アルキルスルホニルアミノおよび(C3〜C7)シクロアルキル;
(ii)アリールまたは−O(CH2n−アリール;アリール部分は、ハロ、(C1〜C4)アルキル、ハロ置換(C1〜C4)アルキル、OH、(C1〜C4)アルコキシ、ハロ置換(C1〜C4)アルコキシ、(C1〜C4)アルキルチオ、NO2、NH2、ジ−((C1〜C4)アルキル)アミノ、(C1〜C4)アルキルアミノおよびCNから独立して選択される1、2または3個の置換基で置換されていてもよい;
(iii)ハロ、(C1〜C4)アルキル、ハロ置換(C1〜C4)アルキル、OH、(C1〜C4)アルコキシ、ハロ置換(C1〜C4)アルコキシ、(C1〜C4)アルキルチオ、NO2、NH2、ジ−((C1〜C4)アルキル)アミノ、(C1〜C4)アルキルアミノおよびCNから独立して選択される1、2または3個の置換基で置換されていてもよい5員単環式芳香族基;
(iv)ハロ、(C1〜C4)アルキル、ハロ置換(C1〜C4)アルキル、OH、(C1〜C4)アルコキシ、ハロ置換(C1〜C4)アルコキシ、(C1〜C4)アルキルチオ、NO2、NH2、ジ−((C1〜C4)アルキル)アミノ、(C1〜C4)アルキルアミノおよびCNから独立して選択される1、2または3個の置換基で置換されていてもよい6員単環式芳香族基;
(B)1、2、3または4個の窒素原子を含有する6員単環式芳香族基;この単環式芳香族基は、前記の群i、ii、iiiおよびivから独立して選択される1、2または3個の置換基で置換されていてもよい;
(C)O、SおよびNから選択される1個の異種原子を含有し、かつその異種原子のほかに1、2または3個の窒素原子を含有していてもよい5員単環式芳香族基;この単環式芳香族基は、前記の群i、ii、iiiおよびivから独立して選択される1、2または3個の置換基で置換されていてもよい;
(D)OH、(C1〜C4)アルキル、ハロおよびハロ置換(C1〜C4)アルキルから独立して選択される1または2個の置換基で置換されていてもよい(C3〜C7)シクロアルキル;
(E)群(a−1)から独立して選択される1、2または3個の置換基で置換されていてもよいベンゾ縮合複素環;R1は、水素、(C1〜C4)アルキルまたはハロである;R2およびR3は、独立して、H、OH、(C1〜C4)アルコキシ、(C1〜C4)アルキル、またはハロ、OH、(C1〜C4)アルコキシ、NH2もしくはCNで置換された(C1〜C4)アルキルである;R4は、水素または(C1〜C4)アルキルである;Xは、ハロ、(C1〜C4)アルキル、ハロ置換(C1〜C4)アルキル、OH、(C1〜C4)アルコキシ、ハロ置換(C1〜C4)アルコキシ、(C1〜C4)アルキルチオ、NO2、NH2、ジ−((C1〜C4)アルキル)アミノ、(C1〜C4)アルキルアミノ、CN、HO−(C1〜C4)アルキル、(C1〜C4)アルコキシ−(C1〜C4)アルキル、(C1〜C4)アルキルスルホニル、アミノスルホニル、−NH2S(O)2NR2NR3、アセチル、−COOH、−C(O)O−(C1〜C4)アルキル、(C1〜C4)アルキルスルホニルアミノおよび(C3〜C7)シクロアルキルから独立して選択される;そしてnは0、1、2、3または4である];または(e)式Lの選択的COX−2阻害薬:【化15】

そのプロドラッグ、またはその、もしくはそのプロドラッグの医薬的に許容できる塩[式Lの化合物の記号は下記のとおり定義される:Arは、フェニル、(C3〜C8)シクロアルキル、(C4〜C8)シクロアルケニル、または炭素原子によりYに結合したヘテロアリールであり、このヘテロアリールは、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピロリル、フリル、チエニル、オキサゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリルおよびテトラゾリルから選択され;X1は、H、ハロ、(C1〜C4)アルキル、ヒドロキシ、(C1〜C4)アルコキシ、ハロ置換(C1〜C4)アルキル、ヒドロキシ置換(C1〜C4)アルキル、(C1〜C4)アルコキシ(C1〜C4)アルキル、アミノ、(C1〜C4)アルキルアミノ、ジ(C1〜C4)アルキルアミノ、アミノ(C1〜C4)アルキル、(C1〜C4)アルキルアミノ(C1〜C4)アルキル、ジ(C1〜C4)アルキルアミノ(C1〜C4)アルキル、(C1〜C4)アルカノイルアミノ、ジ(C1〜C4)アルカノイルアミノ、(C1〜C4)アルキル((C1〜C4)アルカノイル)アミノ、(C1〜C4)アルキルスルホニルアミノ、(C1〜C4)アルカノイル、カルボキシ、(C1〜C4)アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、(C1〜C4)アルキルアミノカルボニル、ジ(C1〜C4)アルキルアミノカルボニル、シアノ、ニトロ、メルカプト、(C1〜C4)アルキルチオ、(C1〜C4)アルキルスルフィニル、(C1〜C4)アルキルスルホニル、アミノスルホニル、(C1〜C4)アルキルアミノスルホニルまたはジ(C1〜C4)アルキルアミノスルホニルである;X2およびX3は、独立して、(C1〜C4)アルキル、ハロ、ハロ置換(C1〜C4)アルキル、ヒドロキシ、(C1〜C4)アルコキシ、メルカプト、(C1〜C4)アルキルチオ、(C1〜C4)アルキルスルフィニル、(C1〜C4)アルキルスルホニル、(C1〜C4)アルカノイル、カルボキシ、(C1〜C4)アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、(C1〜C4)アルキルアミノカルボニル、ジ(C1〜C4)アルキルアミノカルボニル、シアノ、ニトロ、アミノ、(C1〜C4)アルキルアミノ、ジ(C1〜C4)アルキルアミノまたは(C1〜C4)アルキルスルホニルアミノである;Yは、−CR1=CR2−または−C≡C−であり、R1およびR2は独立してH、メチル、エチルまたはハロである;pは0、1、2、3または4である;そしてmおよびnは、独立して0、1、2または3である;ただし、Arがフェニルであり、かつp、mおよびnが0である場合、Yは−CH=CH−ではなく;Arがフェニルであり、pおよびmが0であり、nが1であり、かつYが−CH=CH−である場合、X3はArの2−位に結合した(C1〜C4)アルコキシではなく、またArの4−位に結合したアミノ、(C1〜C4)アルキルアミノまたはジ(C1〜C4)アルキルアミノでもない];または(f)式LXの選択的COX−2阻害薬:【化16】

そのプロドラッグ、またはその、もしくはそのプロドラッグの医薬的に許容できる塩[式LXの化合物の記号は下記のとおり定義される:X−Y−Zは、辺bが二重結合であり、かつ辺aおよびcが単結合である場合は−C(O)−O−CR5(R5)−よりなる群から選択される;R1は、S(O)2CH3およびS(O)2NH2よりなる群から選択され;R2は、(C1〜C6)アルキル、(C3〜C7)シクロアルキル、ヘテロアリール、ベンゾヘテロアリール、およびモノ−またはジ−置換フェニルよりなる群から選択され、その置換基は、水素、ハロ、(C1〜C6)アルコキシ、(C1〜C6)アルキルチオ、CN、CF3、(C1〜C6)アルキル、N3、−CO2H、−CO2−(C1〜C4)アルキル、−C(R5)(R6)−OH、−C(R5)(R6)−O−(C1〜C4)アルキルおよび−(C1〜C6)アルキル−CO25よりなる群から選択される;R5およびR6は、独立して水素および(C1〜C6)アルキルよりなる群から選択されるか、あるいはR5およびR6は、それらが結合している炭素と一緒に、3、4、5、6または7員の飽和単環式炭素環を形成している]。
【請求項13】 ARIがフィダレスタット、エパルレスタット、ミナルレスタット、SPR−210、ゼナラスタットもしくはゾポルレスタット、そのプロドラッグ、またはこれらのARIもしくはそのプロドラッグの医薬的に許容できる塩である、請求項12記載の方法。
【請求項14】 ARIがゾポルレスタット、そのプロドラッグ、またはゾポルレスタットもしくはそのプロドラッグの医薬的に許容できる塩である、請求項13記載の方法。
【請求項15】 選択的COX−2阻害薬が下記のものである、請求項12記載の方法:(2−ベンゾイル−6−クロロ−1H−インドール−3−イル)酢酸エチル;(2−ベンゾイル−6−クロロ−1H−インドール−3−イル)酢酸;(2−ベンゾイル−6−クロロ−1H−インドール−3−イル)酢酸ナトリウム塩;[6−クロロ−2−(2−メチルベンゾイル)−1H−インドール−3−イル]酢酸;[6−クロロ−2−(3−メチルベンゾイル)−1H−インドール−3−イル]酢酸;[6−クロロ−2−(4−メチルベンゾイル)−1H−インドール−3−イル]酢酸;[6−クロロ−2−(3−クロロベンゾイル)−1H−インドール−3−イル]酢酸;[6−クロロ−2−(4−クロロベンゾイル)−1H−インドール−3−イル]酢酸メチル;[6−クロロ−2−(4−クロロベンゾイル)−1H−インドール−3−イル]酢酸;[6−クロロ−2−(3−フルオロベンゾイル)−1H−インドール−3−イル]酢酸;[6−クロロ−2−(4−フルオロベンゾイル)−1H−インドール−3−イル]酢酸;[2−(3−ブロモベンゾイル)−6−クロロ−1H−インドール−3−イル]酢酸;[2−(4−ブロモベンゾイル)−6−クロロ−1H−インドール−3−イル]酢酸;[6−クロロ−2−(3−トリフルオロメチルベンゾイル)−1H−インドール−3−イル]酢酸;[6−クロロ−2−(4−トリフルオロメチルベンゾイル)−1H−インドール−3−イル]酢酸;[6−クロロ−2−(3,4−ジクロロベンゾイル)−1H−インドール−3−イル]酢酸;(2−ベンゾイル−4−クロロ−1H−インドール−3−イル)酢酸;[5−クロロ−2−(3−メチルベンゾイル)−1H−インドール−3−イル]酢酸;[5−クロロ−2−(4−クロロベンゾイル)−1H−インドール−3−イル]酢酸;[5−クロロ−2−(3−クロロベンゾイル)−1H−インドール−3−イル]酢酸;[2−(4−クロロベンゾイル)−5−フルオロ−1H−インドール−3−イル]酢酸;[2−(3−クロロベンゾイル)−5−フルオロ−1H−インドール−3−イル]酢酸;[5−メトキシ−2−(3−メチルベンゾイル)−1H−インドール−3−イル]酢酸;(2−ベンゾイル−7−クロロ−1H−インドール−3−イル)酢酸;(2−ベンゾイル−4,5−ジクロロ−1H−インドール−3−イル)酢酸;(2−ベンゾイル−4,6−ジクロロ−1H−インドール−3−イル)酢酸;(2−ベンゾイル−5,6−ジクロロ−1H−インドール−3−イル)酢酸;dl−2−(2−ベンゾイル−6−クロロ−1H−インドール−3−イル)プロパン酸;極性が低い方の鏡像異性体、(2−ベンゾイル−6−クロロ−1H−インドール−3−イル)プロパン酸;極性が高い方の鏡像異性体、(2−ベンゾイル−6−クロロ−1H−インドール−3−イル)プロパン酸;[6−クロロ−2−(4−メチルピリジン−2−カルボニル)−1H−インドール−3−イル]酢酸;[6−クロロ−2−(5−メチルピリジン−2−カルボニル)−1H−インドール−3−イル]酢酸;[6−クロロ−2−(4−クロロピリジン−2−カルボニル)−1H−インドール−3−イル]酢酸メチル;[6−クロロ−2−(4−クロロピリジン−2−カルボニル)−1H−インドール−3−イル]酢酸;[6−クロロ−2−(ピリジン−2−カルボニル)−1H−インドール−3−イル]酢酸;[5−クロロ−2−(4−メチルピリジン−2−カルボニル)−1H−インドール−3−イル]酢酸;[5−クロロ−2−(6−メチルピリジン−2−カルボニル)−1H−インドール−3−イル]酢酸メチル;[5−クロロ−2−(6−メチルピリジン−2−カルボニル)−1H−インドール−3−イル]酢酸;[6−クロロ−2−(1−メチルイミダゾール−2−カルボニル)−1H−インドール−3−イル]酢酸;[5−クロロ−2−(チアゾール−2−カルボニル)−1H−インドール−3−イル]酢酸メチル;[5−クロロ−2−(チアゾール−2−カルボニル)−1H−インドール−3−イル]酢酸;(2−ベンゾイル−6−クロロ−1H−インドール−3−イル)酢酸メチル;(2−ベンゾイル−6−クロロ−1H−インドール−3−イル)−N,N−ジメチルアセトアミド;(2−ベンゾイル−6−クロロ−1H−インドール−3−イル)−N−メチルアセトアミド;(2−ベンゾイル−6−クロロ−1H−インドール−3−イル)アセトアミド;(2−ベンゾイル−6−クロロ−1H−インドール−3−イル)−N−メトキシ−N−メチルアセトアミド;2−(2−ベンゾイル−6−クロロ−1H−インドール−3−イル)−1−ピペリジノ−1−エタノン;2−(2−ベンゾイル−6−クロロ−1H−インドール−3−イル)−1−(4−メチル−1−ピペラジニル)−1−エタノン;(2−ベンゾイル−6−クロロ−1H−インドール−3−イル)−N−(2−シアノエチル)アセトアミド;(2−ベンゾイル−6−クロロ−1H−インドール−3−イル)−N−(2−ヒドロキシエチル)アセトアミド;2−(2−ベンゾイル−6−クロロ−1H−インドール−3−イル)−1−モルホリノ−1−エタノン;[2−(4−クロロベンゾイル)−1H−インドール−3−イル]酢酸;[6−クロロ−2−(2−フリルカルボニル)−1H−インドール−3−イル]酢酸;[6−クロロ−2−(シクロヘキサンカルボニル)−1H−インドール−3−イル]酢酸;[6−クロロ−2−(4−メトキシベンゾイル)−1H−インドール−3−イル]酢酸メチル;[6−クロロ−2−(4−メトキシベンゾイル)−1H−インドール−3−イル]酢酸;[6−クロロ−2−(4−エチルピリジン−2−カルボニル)−1H−インドール−3−イル]酢酸メチル;[6−クロロ−2−(4−エチルピリジン−2−カルボニル)−1H−インドール−3−イル]酢酸;[5−クロロ−2−(4−エチルピリジン−2−カルボニル)−1H−インドール−3−イル]酢酸メチル;[5−クロロ−2−(4−エチルピリジン−2−カルボニル)−1H−インドール−3−イル]酢酸;[6−クロロ−2−(4−イソプロピルピリジン−2−カルボニル)−1H−インドール−3−イル]酢酸メチル;[6−クロロ−2−(4−イソプロピルピリジン−2−カルボニル)−1H−インドール−3−イル]酢酸;[5−クロロ−2−(4−イソプロピルピリジン−2−カルボニル)−1H−インドール−3−イル]酢酸メチル;[5−クロロ−2−(4−イソプロピルピリジン−2−カルボニル)−1H−インドール−3−イル]酢酸;[6−クロロ−2−(4−プロピルピリジン−2−カルボニル)−1H−インドール−3−イル]酢酸メチル;[6−クロロ−2−(4−プロピルピリジン−2−カルボニル)−1H−インドール−3−イル]酢酸;[5−クロロ−2−(4−プロピルピリジン−2−カルボニル)−1H−インドール−3−イル]酢酸メチル;[5−クロロ−2−(4−プロピルピリジン−2−カルボニル)−1H−インドール−3−イル]酢酸;[2−(4−t−ブチルピリジン−2−カルボニル)−6−クロロ−1H−インドール−3−イル]酢酸メチル;[2−(4−t−ブチルピリジン−2−カルボニル)−6−クロロ−1H−インドール−3−イル]酢酸;[2−(4−t−ブチルピリジン−2−カルボニル)−5−クロロ−1H−インドール−3−イル]酢酸メチル;[2−(4−t−ブチルピリジン−2−カルボニル)−5−クロロ−1H−インドール−3−イル]酢酸;[6−クロロ−2−(3−メチルピリジン−2−カルボニル)−1H−インドール−3−イル]酢酸メチル;[6−クロロ−2−(3−メチルピリジン−2−カルボニル)−1H−インドール−3−イル]酢酸;[5−クロロ−2−(3−メチルピリジン−2−カルボニル)−1H−インドール−3−イル]酢酸メチル;[5−クロロ−2−(3−メチルピリジン−2−カルボニル)−1H−インドール−3−イル]酢酸;[6−クロロ−2−(6−メチルピリジン−2−カルボニル)−1H−インドール−3−イル]酢酸メチル;[6−クロロ−2−(6−メチルピリジン−2−カルボニル)−1H−インドール−3−イル]酢酸;[5−クロロ−2−(5−メチルピリジン−2−カルボニル)−1H−インドール−3−イル]酢酸メチル;[5−クロロ−2−(5−メチルピリジン−2−カルボニル)−1H−インドール−3−イル]酢酸;[6−クロロ−2−[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボニル]−1H−インドール−3−イル]酢酸メチル;[6−クロロ−2−[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボニル]−1H−インドール−3−イル]酢酸;[5−クロロ−2−[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボニル]−1H−インドール−3−イル]酢酸メチル;[5−クロロ−2−[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボニル]−1H−インドール−3−イル]酢酸;[5−クロロ−2−(5−クロロピリジン−2−カルボニル)−1H−インドール−3−イル]酢酸メチル;[5−クロロ−2−(5−クロロピリジン−2−カルボニル)−1H−インドール−3−イル]酢酸;[6−クロロ−2−(5−クロロピリジン−2−カルボニル)−1H−インドール−3−イル]酢酸メチル;[6−クロロ−2−(5−クロロピリジン−2−カルボニル)−1H−インドール−3−イル]酢酸;[5−クロロ−2−(4−クロロピリジン−2−カルボニル)−1H−インドール−3−イル]酢酸メチル;[5−クロロ−2−(4−クロロピリジン−2−カルボニル)−1H−インドール−3−イル]酢酸;[6−クロロ−2−(ピリジン−3−カルボニル)−1H−インドール−3−イル]酢酸メチル;[6−クロロ−2−(ピリジン−3−カルボニル)−1H−インドール−3−イル]酢酸;[6−クロロ−2−(ピリジン−4−カルボニル)−1H−インドール−3−イル]酢酸メチル;[6−クロロ−2−(ピリジン−4−カルボニル)−1H−インドール−3−イル]酢酸;[6−クロロ−2−[4−(ヒドロキシメチル)ピリジン−2−カルボニル]−1H−インドール−3−イル]酢酸メチル;[6−クロロ−2−[4−(ヒドロキシメチル)ピリジン−2−カルボニル]−1H−インドール−3−イル]酢酸;[5−クロロ−2−[4−(ヒドロキシメチル)ピリジン−2−カルボニル]−1H−インドール−3−イル]酢酸メチル;[5−クロロ−2−[4−(ヒドロキシメチル)ピリジン−2−カルボニル]−1H−インドール−3−イル]酢酸;[5−クロロ−2−(3,4−ジメチルピリジン−2−カルボニル)−1H−インドール−3−イル]酢酸メチル;[5−クロロ−2−(3,4−ジメチルピリジン−2−カルボニル)−1H−インドール−3−イル]酢酸;[5−クロロ−2−(4,5−ジメチルピリジン−2−カルボニル)−1H−インドール−3−イル]酢酸メチル;[5−クロロ−2−(4,5−ジメチルピリジン−2−カルボニル)−1H−インドール−3−イル]酢酸;[6−クロロ−2−(4,5−ジメチルピリジン−2−カルボニル)−1H−インドール−3−イル]酢酸メチル;[6−クロロ−2−(4,5−ジメチルピリジン−2−カルボニル)−1H−インドール−3−イル]酢酸;[6−クロロ−2−(4−メトキシピリジン−2−カルボニル)−1H−インドール−3−イル]酢酸メチル;[6−クロロ−2−(4−メトキシピリジン−2−カルボニル)−1H−インドール−3−イル]酢酸;[5−クロロ−2−(4−メトキシピリジン−2−カルボニル)−1H−インドール−3−イル]酢酸メチル;[5−クロロ−2−(4−メトキシピリジン−2−カルボニル)−1H−インドール−3−イル]酢酸;[6−クロロ−2−(3,5−ジメチルピリジン−2−カルボニル)−1H−インドール−3−イル]酢酸メチル;[6−クロロ−2−(3,5−ジメチルピリジン−2−カルボニル)−1H−インドール−3−イル]酢酸;[5−クロロ−2−(4−エチル−3−フルオロピリジン−2−カルボニル)−1H−インドール−3−イル]酢酸メチル;[5−クロロ−2−(4−エチル−3−フルオロピリジン−2−カルボニル)−1H−インドール−3−イル]酢酸;[6−クロロ−2−(4−エチル−3−フルオロピリジン−2−カルボニル)−1H−インドール−3−イル]酢酸メチル;[6−クロロ−2−(3−エトキシ−4−エチルピリジン−2−カルボニル)−1H−インドール−3−イル]酢酸;[6−クロロ−2−(3−クロロ−4−エチルピリジン−2−カルボニル)−1H−インドール−3−イル]酢酸メチル;[6−クロロ−2−(3−クロロ−4−エチルピリジン−2−カルボニル)−1H−インドール−3−イル]酢酸;[5−クロロ−2−(3−クロロ−4−エチルピリジン−2−カルボニル)−1H−インドール−3−イル]酢酸メチル;[5−クロロ−2−(3−クロロ−4−エチルピリジン−2−カルボニル)−1H−インドール−3−イル]酢酸;[5−クロロ−2−(4,6−ジメチルピリジン−2−カルボニル)−1H−インドール−3−イル]酢酸メチル;[5−クロロ−2−(4,6−ジメチルピリジン−2−カルボニル)−1H−インドール−3−イル]酢酸;[6−クロロ−2−(4,6−ジメチルピリジン−2−カルボニル)−1H−インドール−3−イル]酢酸メチル;[6−クロロ−2−(4,6−ジメチルピリジン−2−カルボニル)−1H−インドール−3−イル]酢酸;[5,6−ジクロロ−2−(4−メチルピリジン−2−カルボニル)−1H−インドール−3−イル]酢酸メチル;[5,6−ジクロロ−2−(4−メチルピリジン−2−カルボニル)−1H−インドール−3−イル]酢酸;[5−メチル−2−(4−メチルピリジン−2−カルボニル)−1H−インドール−3−イル]酢酸メチル;[5−メチル−2−(4−メチルピリジン−2−カルボニル)−1H−インドール−3−イル]酢酸;[5−フルオロ−2−(4−メチルピリジン−2−カルボニル)−1H−インドール−3−イル]酢酸メチル;[5−フルオロ−2−(4−メチルピリジン−2−カルボニル)−1H−インドール−3−イル]酢酸;[5−メトキシ−2−(4−メチルピリジン−2−カルボニル)−1H−インドール−3−イル]酢酸メチル;[5−メトキシ−2−(4−メチルピリジン−2−カルボニル)−1H−インドール−3−イル]酢酸;[6−メトキシ−2−(4−メチルピリジン−2−カルボニル)−1H−インドール−3−イル]酢酸メチル;[6−メトキシ−2−(4−メチルピリジン−2−カルボニル)−1H−インドール−3−イル]酢酸;[5−エチル−2−(4−メチルピリジン−2−カルボニル)−1H−インドール−3−イル]酢酸メチル;[5−エチル−2−(4−メチルピリジン−2−カルボニル)−1H−インドール−3−イル]酢酸;[5−エチル−2−(4−エチルピリジン−2−カルボニル)−1H−インドール−3−イル]酢酸メチル;[5−エチル−2−(4−エチルピリジン−2−カルボニル)−1H−インドール−3−イル]酢酸;[6−エチル−2−(4−メチルピリジン−2−カルボニル)−1H−インドール−3−イル]酢酸メチル;[6−エチル−2−(4−メチルピリジン−2−カルボニル)−1H−インドール−3−イル]酢酸;[5−イソプロピル−2−(4−メチルピリジン−2−カルボニル)−1H−インドール−3−イル]酢酸メチル;[5−イソプロピル−2−(4−メチルピリジン−2−カルボニル)−1H−インドール−3−イル]酢酸;[2−(4−メチルピリジン−2−カルボニル)−6−トリフルオロメチル−1H−インドール−3−イル]酢酸メチル;[2−(4−メチルピリジン−2−カルボニル)−6−トリフルオロメチル−1H−インドール−3−イル]酢酸;[5−t−ブチル−2−(4−メチルピリジン−2−カルボニル)−1H−インドール−3−イル]酢酸メチル;[5−t−ブチル−2−(4−メチルピリジン−2−カルボニル)−1H−インドール−3−イル]酢酸;[2−(4−メチルピリジン−2−カルボニル)−5−トリフルオロメトキシ−1H−インドール−3−イル]酢酸メチル;[2−(4−メチル−2−ピリジン−2−カルボニル)−5−トリフルオロメトキシ−1H−インドール−3−イル]酢酸;[2−(4−エチルピリジン−2−カルボニル)−5−トリフルオロメトキシ−1H−インドール−3−イル]酢酸メチル;[2−(4−エチルピリジン−2−カルボニル)−5−トリフルオロメトキシ−1H−インドール−3−イル]酢酸;[6−メチル−2−(4−メチルピリジン−2−カルボニル)−1H−インドール−3−イル]酢酸メチル;[6−メチル−2−(4−メチルピリジン−2−カルボニル)−1H−インドール−3−イル]酢酸;[2−(4−メチルピリジン−2−カルボニル)−5−トリフルオロメチル−1H−インドール−3−イル]酢酸メチル;[2−(4−メチルピリジン−2−カルボニル)−5−トリフルオロメチル−1H−インドール−3−イル]酢酸;[2−(4−エチルピリジン−2−カルボニル)−5−トリフルオロメチル−1H−インドール−3−イル]酢酸メチル;[2−(4−エチルピリジン−2−カルボニル)−5−トリフルオロメチル−1H−インドール−3−イル]酢酸;(2−ベンゾイル−1H−インドール−3−イル)酢酸メチル;(2−ベンゾイル−1H−インドール−3−イル)酢酸;[2−(4−クロロベンゾイル)−6−メチル−1H−インドール−3−イル]酢酸メチル;[2−(4−クロロベンゾイル)−6−メチル−1H−インドール−3−イル]酢酸;[2−(4−クロロベンゾイル)−5−メチル−1H−インドール−3−イル]酢酸;[6−メトキシ−2−(4−クロロベンゾイル)−1H−インドール−3−イル]酢酸メチル;[6−メトキシ−2−(4−クロロベンゾイル)−1H−インドール−3−イル]酢酸;[2−(4−クロロベンゾイル)−6−トリフルオロメチル−1H−インドール−3−イル]酢酸;[2−(4−クロロベンゾイル)−5−エチル−1H−インドール−3−イル]酢酸メチル;[2−(4−クロロベンゾイル)−5−エチル−1H−インドール−3−イル]酢酸;[2−(4−クロロベンゾイル)−5−メトキシ−1H−インドール−3−イル]酢酸メチル;[2−(4−クロロベンゾイル)−5−メトキシ−1H−インドール−3−イル]酢酸;[2−(4−クロロベンゾイル)−5−イソプロピル−1H−インドール−3−イル]酢酸メチル;[2−(4−クロロベンゾイル)−5−イソプロピル−1H−インドール−3−イル]酢酸;[2−(4−クロロベンゾイル)−5−トリフルオロメチル−1H−インドール−3−イル]酢酸メチル;[2−(4−クロロベンゾイル)−5−トリフルオロメチル−1H−インドール−3−イル]酢酸;[2−(4−クロロベンゾイル)−5−トリフルオロメトキシ−1H−インドール−3−イル]酢酸メチル;[2−(4−クロロベンゾイル)−5−トリフルオロメトキシ−1H−インドール−3−イル]酢酸;[6−クロロ−2−(2−メトキシベンゾイル)−1H−インドール−3−イル]酢酸メチル;[6−クロロ−2−(2−メトキシベンゾイル)−1H−インドール−3−イル]酢酸;[6−クロロ−2−(3−メトキシベンゾイル)−1H−インドール−3−イル]酢酸メチル;[6−クロロ−2−(3−メトキシベンゾイル)−1H−インドール−3−イル]酢酸;[6−クロロ−2−(3−ベンジルオキシベンゾイル)−1H−インドール−3−イル]酢酸メチル;[6−クロロ−2−(3−ベンジルオキシベンゾイル)−1H−インドール−3−イル]酢酸;[6−クロロ−2−(3−ヒドロキシベンゾイル)−1H−インドール−3−イル]酢酸メチル;[6−クロロ−2−(3−ヒドロキシベンゾイル)−1H−インドール−3−イル]酢酸;[6−クロロ−2−(4−ベンジルオキシベンゾイル)−1H−インドール−3−イル]酢酸メチル;[6−クロロ−2−(4−ベンジルオキシベンゾイル)−1H−インドール−3−イル]酢酸;[6−クロロ−2−(4−ヒドロキシベンゾイル)−1H−インドール−3−イル]酢酸メチル;[6−クロロ−2−(4−ヒドロキシベンゾイル)−1H−インドール−3−イル]酢酸;[6−クロロ−2−(4−イソプロポキシベンゾイル)−1H−インドール−3−イル]酢酸メチル;[6−クロロ−2−(4−イソプロポキシベンゾイル)−1H−インドール−3−イル]酢酸;[6−クロロ−2−(4−フェニルベンゾイル)−1H−インドール−3−イル]酢酸メチル;[6−クロロ−2−(4−フェニルベンゾイル)−1H−インドール−3−イル]酢酸;[6−クロロ−2−(4−トリフルオロメトキシベンゾイル)−1H−インドール−3−イル]酢酸メチル;[6−クロロ−2−(4−トリフルオロメトキシベンゾイル)−1H−インドール−3−イル]酢酸;[5−クロロ−2−(4−トリフルオロメトキシベンゾイル)−1H−インドール−3−イル]酢酸メチル;[5−クロロ−2−(4−トリフルオロメトキシベンゾイル)−1H−インドール−3−イル]酢酸;[5−クロロ−2−(4−メトキシベンゾイル)−1H−インドール−3−イル]酢酸メチル;[5−クロロ−2−(4−メトキシベンゾイル)−1H−インドール−3−イル]酢酸;[6−クロロ−2−(4−ニトロベンゾイル)−1H−インドール−3−イル]酢酸メチル;[6−クロロ−2−(4−ニトロベンゾイル)−1H−インドール−3−イル]酢酸;[6−クロロ−2−[(4−メチルスルホニル)ベンゾイル]−1H−インドール−3−イル]酢酸メチル;[6−クロロ−2−[(4−メチルスルホニル)ベンゾイル]−1H−インドール−3−イル]酢酸;[6−クロロ−2−[(4−メチルスルホニルアミノ)ベンゾイル]−1H−インドール−3−イル]酢酸メチル;[6−クロロ−2−[(4−メチルスルホニルアミノ)ベンゾイル]−1H−インドール−3−イル]酢酸;[6−クロロ−2−(2−クロロベンゾイル)−1H−インドール−3−イル]酢酸;[6−クロロ−2−(2,4−ジクロロベンゾイル)−1H−インドール−3−イル]酢酸;[6−クロロ−2−(4−クロロ−3−フルオロベンゾイル)−1H−インドール−3−イル]酢酸メチル;[6−クロロ−2−(4−クロロ−3−フルオロベンゾイル)−1H−インドール−3−イル]酢酸;[6−クロロ−2−(4−シアノベンゾイル)−1H−インドール−3−イル]酢酸メチル;[6−クロロ−2−[4−ブロモベンゾイル]−1H−インドール−3−イル]酢酸メチル;[6−クロロ−2−[4−(2−チエニル)ベンゾイル]−1H−インドール−3−イル]酢酸メチル;[6−クロロ−2−[4−(2−チエニル)ベンゾイル]−1H−インドール−3−イル]酢酸;[6−クロロ−2−[4−(2−フリル)ベンゾイル]−1H−インドール−3−イル]酢酸メチル;[6−クロロ−2−[4−(2−フリル)ベンゾイル]−1H−インドール−3−イル]酢酸;[6−クロロ−2−[4−(3−ピリジル)ベンゾイル]−1H−インドール−3−イル]酢酸メチル;[6−クロロ−2−[4−(3−ピリジル)ベンゾイル]−1H−インドール−3−イル]酢酸;[6−クロロ−2−[4−(2−チアゾリル)ベンゾイル]−1H−インドール−3−イル]酢酸メチル;[6−クロロ−2−[4−(2−チアゾリル)ベンゾイル]−1H−インドール−3−イル]酢酸;[6−クロロ−2−(3−ブロモベンゾイル)−1H−インドール−3−イル]酢酸メチル;[6−クロロ−2−[3−(2−フリル)ベンゾイル]−1H−インドール−3−イル]酢酸メチル;[6−クロロ−2−[3−(2−フリル)ベンゾイル]−1H−インドール−3−イル]酢酸;dl−2−[6−クロロ−2−(4−クロロベンゾイル)−1H−インドール−3−イル]プロピオン酸メチル;dl−2−[2−(4−クロロベンゾイル)−6−クロロ−1H−インドール−3−イル]プロピオン酸;[5−クロロ−2−(イソキノリン−3−カルボニル)−1H−インドール−3−イル]酢酸メチル;[5−クロロ−2−(イソキノリン−3−カルボニル)−1H−インドール−3−イル]酢酸;[6−クロロ−2−(イソキノリン−3−カルボニル)−1H−インドール−3−イル]酢酸メチル;[6−クロロ−2−(イソキノリン−3−カルボニル)−1H−インドール−3−イル]酢酸;[5−クロロ−2−(5−メチルイソオキサゾール−3−カルボニル)−1H−インドール−3−イル]酢酸メチル;[5−クロロ−2−(5−メチルイソオキサゾール−3−カルボニル)−1H−インドール−3−イル]酢酸;[6−クロロ−2−(5−メチルイソオキサゾール−3−カルボニル)−1H−インドール−3−イル]酢酸メチル;[6−クロロ−2−(5−メチルイソオキサゾール−3−カルボニル)−1H−インドール−3−イル]酢酸;[5−クロロ−2−(4−メチル−1,2,3−チアジアゾール−5−カルボニル)−1H−インドール−3−イル]酢酸メチル;[5−クロロ−2−(4−メチル−1,2,3−チアジアゾール−5−カルボニル)−1H−インドール−3−イル]酢酸;[6−クロロ−2−(4−メチル−1,2,3−チアジアゾール−5−カルボニル)−1H−インドール−3−イル]酢酸メチル;[6−クロロ−2−(4−メチル−1,2,3−チアジアゾール−5−カルボニル)−1H−インドール−3−イル]酢酸;[5−クロロ−2−(5−メチルチアゾール−2−カルボニル)−1H−インドール−3−イル]酢酸メチル;[5−クロロ−2−(5−メチルチアゾール−2−カルボニル)−1H−インドール−3−イル]酢酸;[6−クロロ−2−(5−メチルチアゾール−2−カルボニル)−1H−インドール−3−イル]酢酸メチル;[6−クロロ−2−(5−メチルチアゾール−2−カルボニル)−1H−インドール−3−イル]酢酸;[6−クロロ−2−(2−チエニル)カルボニルインドール−3−イル]酢酸;[6−クロロ−2−[3−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)−2−フロイル]−1H−インドール−3−イル]酢酸メチル;[6−クロロ−2−[3−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)−2−フロイル]−1H−インドール−3−イル]酢酸;[6−クロロ−2−[3−メトキシメチル−2−フロイル]−1H−インドール−3−イル]酢酸メチル;[6−クロロ−2−[3−メトキシメチル−2−フロイル]−1H−インドール−3−イル]酢酸;[6−クロロ−2−(1−メチルイミダゾール−2−カルボニル)−1H−インドール−3−イル]酢酸;[6−クロロ−2−(1−メチルイミダゾール−2−カルボニル)−1H−インドール−3−イル]酢酸メチル;[5−クロロ−2−(1−メチルイミダゾール−2−カルボニル)−1H−インドール−3−イル]酢酸メチル;[5−クロロ−2−(1−メチルイミダゾール−2−カルボニル)−1H−インドール−3−イル]酢酸;[5−クロロ−2−(イミダゾール−2−カルボニル)−1H−インドール−3−イル]酢酸メチル;[5−クロロ−2−(イミダゾール−2−カルボニル)−1H−インドール−3−イル]酢酸;[6−クロロ−2−(イミダゾール−2−カルボニル)−1H−インドール−3−イル]酢酸メチル;[6−クロロ−2−(イミダゾール−2−カルボニル)−1H−インドール−3−イル]酢酸;[5−クロロ−2−(4−メチルチアゾール−2−カルボニル)−1H−インドール−3−イル]酢酸メチル;[5−クロロ−2−(4−メチルチアゾール−2−カルボニル)−1H−インドール−3−イル]酢酸;[5−クロロ−2−(1−メチルピロール−2−カルボニル)−1H−インドール−3−イル]酢酸メチル;[5−クロロ−2−(1−メチルピロール−2−カルボニル)−1H−インドール−3−イル]酢酸;[5−クロロ−2−(2−メチルイミダゾール−4−カルボニル)−1H−インドール−3−イル]酢酸メチル;[5−クロロ−2−(2−メチルイミダゾール−4−カルボニル)−1H−インドール−3−イル]酢酸;[5−クロロ−2−(チアゾール−5−カルボニル)−1H−インドール−3−イル]酢酸メチル;[5−クロロ−2−(チアゾール−5−カルボニル)−1H−インドール−3−イル]酢酸;[6−クロロ−2−(4−メチルチアゾール−2−カルボニル)−1H−インドール−3−イル]酢酸メチル;[6−クロロ−2−(4−メチルチアゾール−2−カルボニル)−1H−インドール−3−イル]酢酸;[5−クロロ−2−[3−(エトキシカルボニル)イソオキサゾール−5−カルボニル]−1H−インドール−3−イル]酢酸メチル;[5−クロロ−2−[3−(カルボキシ)イソオキサゾール−5−カルボニル]−1H−インドール−3−イル]酢酸;[6−クロロ−2−シクロプロパンカルボニル−1H−インドール−3−イル]酢酸メチル;[6−クロロ−2−シクロプロパンカルボニル−1H−インドール−3−イル]酢酸;[6−クロロ−2−シクロブタンカルボニル−1H−インドール−3−イル]酢酸メチル;[6−クロロ−2−シクロブタンカルボニル−1H−インドール−3−イル]酢酸;[5−(t−ブチル)−2−(4−クロロベンゾイル)−1H−インドール−3−イル]酢酸メチル;[5−(t−ブチル)−2−(4−クロロベンゾイル)−1H−インドール−3−イル]酢酸;[6−クロロ−2−(4−メチルピリジン−2−カルボニル)−1H−インドール−3−イル]−N,N−ジメチルアセトアミド;[6−クロロ−2−(4−メチルピリジン−2−カルボニル)−1H−インドール−3−イル]−N−メチルアセトアミド;[5−クロロ−2−(4−メチルピリジン−2−カルボニル)−1H−インドール−3−イル]−N−(2−ヒドロキシエチル)アセトアミド;[5−クロロ−2−(4−メチルピリジン−2−カルボニル)−1H−インドール−3−イル]−N−メトキシアセトアミド;2−[5−クロロ−2−(4−メチルピリジン−2−カルボニル)−1H−インドール−3−イル]−1−ピペラジニル−1−エタノン;[5−クロロ−2−(4−メチルピリジン−2−カルボニル)−1H−インドール−3−イル]−N−(2−アミノエチル)アセトアミド;2−[5−クロロ−2−(4−メチルピリジン−2−カルボニル)−1H−インドール−3−イル]−1−(3−アミノ−1−ピロリジニル)−1−エタノン;[6−クロロ−2−(4−クロロベンゾイル)−5−フルオロ−1H−インドール−3−イル]酢酸;[6−クロロ−5−フルオロ−2−(4−メチルピリジン−2−カルボニル)−1H−インドール−3−イル]酢酸メチル;[6−クロロ−5−フルオロ−2−(4−メチルピリジン−2−カルボニル)−1H−インドール−3−イル]酢酸;[6−クロロ−2−[4−(1−ヒドロキシエチル)ピリジン−2−カルボニル]−1H−インドール−3−イル]酢酸メチル;[6−クロロ−2−[4−(1−ヒドロキシエチル)ピリジン−2−カルボニル]−1H−インドール−3−イル]酢酸;[6−クロロ−2−(4−エチル−3−フルオロピリジン−2−カルボニル)−1H−インドール−3−イル]酢酸;[6−クロロ−2−(2−ニトロベンゾイル)−1H−インドール−3−イル]酢酸;[6−クロロ−2−(2,4−ジメトキシベンゾイル)−1H−インドール−3−イル]酢酸;[6−クロロ−2−(4−ジフルオロメトキシベンゾイル)−1H−インドール−3−イル]酢酸;[6−クロロ−2−(2,5−ジメトキシベンゾイル)−1H−インドール−3−イル]酢酸;[5−アセチル−2−(4−クロロベンゾイル)−1H−インドール−3−イル]酢酸メチル;[5−アセチル−2−(4−クロロベンゾイル)−1H−インドール−3−イル]酢酸;[6−クロロ−2−(4−クロロベンゾイル)−5−フルオロ−1H−インドール−3−イル]酢酸メチル;[6−フルオロ−2−(4−メチルピリジン−2−カルボニル)−1H−インドール−3−イル]酢酸メチル;[6−フルオロ−2−(4−メチルピリジン−2−カルボニル)−1H−インドール−3−イル]酢酸;[6−フルオロ−2−(4−クロロベンゾイル)−1H−インドール−3−イル]酢酸メチル;[6−フルオロ−2−(4−クロロベンゾイル)−1H−インドール−3−イル]酢酸;[2−(4−メチルピリジン−2−カルボニル)−5−メチルチオ−1H−インドール−3−イル]酢酸;4−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−3−フェニル−2−(5H)−フラノン(ロフェコキシブ);および[2−(4−メチルピリジン−2−カルボニル)−5−メチルチオ−1H−インドール−3−イル]酢酸;そのプロドラッグ、または前記の選択的COX−2阻害薬もしくはそのプロドラッグの医薬的に許容できる塩。
【請求項16】 COX−2阻害薬がロフェコキシブ、そのプロドラッグ、またはロフェコキシブもしくはそのプロドラッグの医薬的に許容できる塩である、請求項15記載の方法。
【請求項17】 下記のものを含むキット:a) アルドースレダクターゼ阻害薬(ARI)、そのプロドラッグ、またはARIもしくはそのプロドラッグの医薬的に許容できる塩、および医薬的に許容できるキャリヤー、賦形剤または希釈剤を含む、第1の単位剤形;
b)下記のものを含む第2の単位剤形:(a)式Iの選択的シクロオキシゲナーゼ−2(COX−2)阻害薬:【化17】

そのプロドラッグ、またはその、もしくはそのプロドラッグの医薬的に許容できる塩[式Iの化合物の記号は下記のとおり定義される:R1は水素または(C1〜C4)アルキルである;R2はC(=L’)R3またはSO24である;Yは直接結合または(C1〜C4)アルキレンである;LおよびL’は独立して酸素または硫黄である;Qは下記のものから選択される:(Q−a)(C1〜C6)アルキル;
(Q−b)ハロ置換(C1〜C4)アルキル;
(Q−c)(C1〜C4)アルキル、ハロ置換(C1〜C4)アルキル、(C1〜C4)アルコキシ、ヒドロキシおよびハロから独立して選択される1または2個の置換基で置換されていてもよい(C3〜C7)シクロアルキル;
(Q−d)フェニルまたはナフチル;このフェニルおよびナフチルは、ハロ、(C1〜C4)アルキル、ハロ置換(C1〜C4)アルキル、ヒドロキシ、(C1〜C4)アルコキシ、ニトロ、ハロ置換(C1〜C4)アルコキシ、S(O)m5、SO2NH2、SO2N(C1〜C4アルキル)2、アミノ、(C1〜C4)アルキルアミノ、ジ((C1〜C4)アルキル)アミノ、NR1C(O)R5、CN、(C1〜C4)アルキル−OHおよび(C1〜C4)アルキル−OR5から独立して選択される1、2または3個の置換基で置換されていてもよい;
(Q−e)O、SおよびNから選択される1個の異種原子を含有し、かつその異種原子のほかに1、2または3個の窒素原子を含有していてもよい5員単環式芳香族基;この単環式芳香族基は、ハロ、(C1〜C4)アルキル、ハロ置換(C1〜C4)アルキル、ヒドロキシ、(C1〜C4)アルコキシ、ハロ置換(C1〜C4)アルコキシ、アミノ、(C1〜C4)アルキルアミノ、ジ((C1〜C4)アルキル)アミノ、(C1〜C4)アルキル−OHおよび(C1〜C4)アルキル−OR5から独立して選択される1、2または3個の置換基で置換されていてもよい;および(Q−f)1個の窒素原子を含有し、さらに1、2または3個の窒素原子を含有していてもよい6員単環式芳香族基;この単環式芳香族基は、ハロ、(C1〜C4)アルキル、ハロ置換(C1〜C4)アルキル、ヒドロキシ、(C1〜C4)アルコキシ、ハロ置換(C1〜C4)アルコキシ、アミノ、(C1〜C4)アルキルアミノ、ジ((C1〜C4)アルキル)アミノ、(C1〜C4)アルキル−OHおよび(C1〜C4)アルキル−OR5から独立して選択される1、2または3個の置換基で置換されていてもよい;R3は、−OR6、−NR78、N(OR1)R7または次式の基である:【化18】

Zは、直接結合、酸素、硫黄またはNR5である;R4は、(C1〜C6)アルキル、ハロ置換(C1〜C4)アルキル、(C1〜C4)アルキル−OH、−NR78、フェニルまたはナフチルであり、このフェニルおよびナフチルは、ハロ、(C1〜C4)アルキル、ハロ置換(C1〜C4)アルキル、ヒドロキシ、(C1〜C4)アルコキシおよびハロ置換(C1〜C4)アルコキシから独立して選択される1、2または3個の置換基で置換されていてもよい;R5は、(C1〜C4)アルキルまたはハロ置換(C1〜C4)アルキルである;R6は、(C1〜C4)アルキル、(C3〜C7)シクロアルキル、(C1〜C4)アルキル−(C3〜C7)シクロアルキル、ハロ置換(C1〜C4)アルキル、(C1〜C4)アルキル−フェニルまたはフェニルであり、フェニル部分は、ハロ、(C1〜C4)アルキル、ハロ置換(C1〜C4)アルキル、ヒドロキシ、(C1〜C4)アルコキシ、(C1〜C4)アルキルチオ、アミノ、ジ((C1〜C4)アルキル)アミノおよびニトロから独立して選択される1または2個の置換基で置換されていてもよい;R7およびR8は、独立して下記のものから選択される:(i)水素、(ii)ハロ、ヒドロキシ、(C1〜C4)アルコキシ、アミノ、(C1〜C4)アルキルアミノおよびジ((C1〜C4)アルキル)アミノから独立して選択される置換基で置換されていてもよい(C1〜C6)アルキル、(iii)ヒドロキシ、(C1〜C4)アルキルおよび(C1〜C4)アルコキシから独立して選択される置換基で置換されていてもよい(C3〜C7)シクロアルキル、(iv)ヒドロキシ、(C1〜C4)アルキルおよび(C1〜C4)アルコキシから独立して選択される置換基で置換されていてもよい(C1〜C4)アルキル−(C3〜C7)シクロアルキル、ならびに(v)(C1〜C4)アルキル−フェニルまたはフェニル;フェニル部分は、ハロ、(C1〜C4)アルキル、ハロ置換(C1〜C4)アルキル、ヒドロキシ、(C1〜C4)アルコキシ、(C1〜C4)アルキルチオ、ニトロ、アミノ、ジ((C1〜C4)アルキル)アミノおよびCNから独立して選択される1または2個の置換基で置換されていてもよい;Xは、ハロ、(C1〜C4)アルキル、ハロ置換(C1〜C4)アルキル、ヒドロキシ、(C1〜C4)アルコキシ、ハロ置換(C1〜C4)アルコキシ、(C1〜C4)アルキルチオ、ニトロ、アミノ、ジ((C1〜C4)アルキル)アミノおよびCNから独立して選択される;mは0、1または2である;nは0、1、2または3である;そしてrは1、2または3である];または(b)式XXの選択的COX−2阻害薬:【化19】

そのプロドラッグ、またはその、もしくはそのプロドラッグの医薬的に許容できる塩[式XXの化合物の記号は下記のとおり定義される:Aは、部分不飽和もしくは不飽和の5員複素環式基、または部分不飽和もしくは不飽和の5員炭素環式基であり、式XX中の4−(スルホニル)フェニルおよび4−置換フェニルは、環Aの互いに隣接する環原子に結合している;R1は、アリールまたはヘテロアリールであり、このアリールまたはヘテロアリールは、ハロ、(C1〜C4)アルキル、ハロ置換(C1〜C4)アルキル、(C1〜C4)アルコキシ、(C1〜C4)アルキルカルボニル、ヒドロキシ、ニトロ、シアノおよびアミノから選択される1〜4個の置換基で置換されていてもよく、ただしAがピラゾールである場合、R1はヘテロアリールである;R2は、(C1〜C4)アルキル、ハロ置換(C1〜C4)アルキル、(C1〜C4)アルキルアミノ、(C1〜C4)ジアルキルアミノまたはアミノである;R3、R4およびR5は、独立して、水素、ハロ、(C1〜C4)アルキル、ハロ置換(C1〜C4)アルキル、(C2〜C5)アルケニル、(C2〜C5)アルキニル、(C1〜C4)アルコキシ、ヒドロキシ−(C1〜C4)アルキル、(C1〜C4)アルコキシ(C1〜C4)アルキル、(C1〜C4)アルカノイル、シアノ、ニトロ、シアノ(C1〜C4)アルキル、カルボキシ、(C1〜C4)アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、N−(C1〜C4)アルキルアミノカルボニル、N,N−ジ(C1〜C4)アルキルアミノカルボニル、N−アリールアミノカルボニル、N,N−ジアリールアミノカルボニル、N−(C1〜C4)アルキル−N−アリールアミノカルボニル、アリール、アリールオキシ、アリールオキシ−(C1〜C4)アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールオキシ−(C1〜C4)アルキル、モルホリノ−カルボニル、(C1〜C4)アルコキシアミノカルボニルまたは(C1〜C4)アルキル−カルボニルアミノであり;あるいはR3、R4およびR5のうち2つがそれらの結合している原子と一緒になって4〜7員環を形成している;R6およびR7は、独立して、水素、ハロ、(C1〜C4)アルキル、ハロ置換(C1〜C4)アルキル、(C1〜C4)アルコキシ、(C1〜C4)アルキルチオ、(C1〜C4)アルキルアミノ、N,N−ジ(C1〜C4)アルキルアミノ、ヒドロキシ−(C1〜C4)アルキル、(C1〜C4)アルコキシ−(C1〜C4)アルキル、(C1〜C4)アルキル−(C1〜C4)アルコキシ、(C1〜C4)アルキルアミノ−(C1〜C4)アルキル、ヒドロキシ、アミノ−(C1〜C4)アルキルおよびN,N−ジ(C1〜C4)アルキルアミノ−(C1〜C4)アルキルである;そしてmおよびnは、独立して、1、2、3または4である;ただし、Aが異種原子である酸素または硫黄を含有する場合、R3、R4またはR5のうちの1つは存在しない];
(c)式XXXの選択的COX−2阻害薬:【化20】

そのプロドラッグ、またはその、もしくはそのプロドラッグの医薬的に許容できる塩[式XXXの化合物の記号は下記のとおり定義される:Arは、O、SおよびNから選択される1個の異種原子を含有し、かつその異種原子のほかに1〜3個のN原子を含有していてもよい5員単環式芳香族環、または1個のN原子を含有し、かつそのN原子のほかに1〜4個のN原子を含有していてもよい6員単環式芳香族環から選択されるヘテロアリールであり;このヘテロアリールはヘテロアリール環上の炭素原子によりベンゾイミダゾール上の窒素原子に結合している;X1は、独立して、ハロ、(C1〜C4)アルキル、ヒドロキシ、(C1〜C4)アルコキシ、ハロ置換(C1〜C4)アルキル、ヒドロキシ置換(C1〜C4)アルキル、((C1〜C4)アルコキシ)(C1〜C4)アルキル、ハロ置換(C1〜C4)アルコキシ、アミノ、N−((C1〜C4)アルキル)アミノ、N,N−ジ((C1〜C4)アルキル)アミノ、[N−((C1〜C4)アルキル)アミノ](C1〜C4)アルキル、[N,N−ジ((C1〜C4)アルキル)アミノ](C1〜C4)アルキル、N−((C1〜C4)アルカノイル)アミノ、N−((C1〜C4)アルキル)−N−((C1〜C4)アルカノイル)アミノ、N−[((C1〜C4)アルキル)スルホニル]アミノ、N−[(ハロ置換(C1〜C4)アルキル)スルホニル]アミノ、(C1〜C4)アルカノイル、カルボキシ、((C1〜C4)アルコキシ)カルボニル、カルバモイル、[N−((C1〜C4)アルキル)アミノ]カルボニル、[N,N−ジ((C1〜C4)アルキル)アミノ]カルボニル、シアノ、ニトロ、メルカプト、((C1〜C4)アルキル)チオ、((C1〜C4)アルキル)スルフィニル、((C1〜C4)アルキル)スルホニル、アミノスルホニル、[N−((C1〜C4)アルキル)アミノ]スルホニルおよび[N,N−ジ((C1〜C4)アルキル)アミノ]スルホニルから選択される;X2は、独立して、ハロ、(C1〜C4)アルキル、ヒドロキシ、(C1〜C4)アルコキシ、ハロ置換(C1〜C4)アルキル、ヒドロキシ置換(C1〜C4)アルキル、((C1〜C4)アルコキシ)(C1〜C4)アルキル、ハロ置換(C1〜C4)アルコキシ、アミノ、N−((C1〜C4)アルキル)アミノ、N,N−ジ((C1〜C4)アルキル)アミノ、[N−((C1〜C4)アルキル)アミノ](C1〜C4)アルキル、[N,N−ジ((C1〜C4)アルキル)アミノ](C1〜C4)アルキル、N−((C1〜C4)アルカノイル)アミノ、N−((C1〜C4)アルキル)−N−((C1〜C4)アルカノイル)アミノ、N−[((C1〜C4)アルキル)スルホニル]アミノ、N−[(ハロ置換(C1〜C4)アルキル)スルホニル]アミノ、(C1〜C4)アルカノイル、カルボキシ、((C1〜C4)アルコキシ)カルボニル、カルバモイル、[N−((C1〜C4)アルキル)アミノ]カルボニル、[N,N−ジ((C1〜C4)アルキル)アミノ]カルボニル、N−カルバモイルアミノ、シアノ、ニトロ、メルカプト、((C1〜C4)アルキル)チオ、((C1〜C4)アルキル)スルフィニル、((C1〜C4)アルキル)スルホニル、アミノスルホニル、[N−((C1〜C4)アルキル)アミノ]スルホニルおよび[N,N−ジ((C1〜C4)アルキル)アミノ]スルホニルから選択される;R1は、下記のものから選択される;水素;最高3個の置換基で置換されていてもよい直鎖または分枝鎖(C1〜C4)アルキル;置換基はハロ、ヒドロキシ、(C1〜C4)アルコキシ、アミノ、N−((C1〜C4)アルキル)アミノおよびN,N−ジ((C1〜C4)アルキル)アミノから独立して選択される;最高3個の置換基で置換されていてもよい(C3〜C8)シクロアルキル;置換基はハロ、(C1〜C4)アルキル、ヒドロキシ、(C1〜C4)アルコキシ、アミノ、N−((C1〜C4)アルキル)アミノおよびN,N−ジ((C1〜C4)アルキル)アミノから独立して選択される;最高3個の置換基で置換されていてもよい(C4〜C8)シクロアルケニル;置換基はハロ、(C1〜C4)アルキル、ヒドロキシ、(C1〜C4)アルコキシ、アミノ、N−((C1〜C4)アルキル)アミノおよびN,N−ジ((C1〜C4)アルキル)アミノから独立して選択される;最高3個の置換基で置換されていてもよいフェニル;置換基はハロ、(C1〜C4)アルキル、ヒドロキシ、(C1〜C4)アルコキシ、ハロ置換(C1〜C4)アルキル、ヒドロキシ置換(C1〜C4)アルキル、((C1〜C4)アルコキシ)(C1〜C4)アルキル、ハロ置換(C1〜C4)アルコキシ、アミノ、N−((C1〜C4)アルキル)アミノ、N,N−ジ((C1〜C4)アルキル)アミノ、[N−((C1〜C4)アルキル)アミノ](C1〜C4)アルキル、[N,N−ジ((C1〜C4)アルキル)アミノ](C1〜C4)アルキル、N−((C1〜C4)アルカノイル)アミノ、N−[((C1〜C4)アルキル)((C1〜C4)アルカノイル)アミノ、N−[((C1〜C4)アルキル)スルホニル]アミノ、N−[(ハロ置換(C1〜C4)アルキル)スルホニル]アミノ、(C1〜C4)アルカノイル、カルボキシ、((C1〜C4)アルコキシ)カルボニル、カルバモイル、[N−((C1〜C4)アルキル)アミノ]カルボニル、[N,N−ジ((C1〜C4)アルキル)アミノ]カルボニル、シアノ、ニトロ、メルカプト、((C1〜C4)アルキル)チオ、((C1〜C4)アルキル)スルフィニル、((C1〜C4)アルキル)スルホニル、アミノスルホニル、[N−((C1〜C4)アルキル)アミノ]スルホニルおよび[N,N−ジ((C1〜C4)アルキル)アミノ]スルホニルから独立して選択される;ならびに下記から選択されるヘテロアリール:O、SおよびNから選択される1個の異種原子を含有し、かつその異種原子のほかに1〜3個のN原子を含有していてもよい5員単環式芳香族環;または1個のN原子を含有し、かつそのN原子のほかに1〜4個のN原子を含有していてもよい6員単環式芳香族環;このヘテロアリールは、X1から選択される最高3個の置換基で置換されていてもよい;R2およびR3は、独立して、下記のものから選択される;水素;ハロ;(C1〜C4)アルキル;最高3個の置換基で置換されていてもよいフェニル;置換基はハロ、(C1〜C4)アルキル、ヒドロキシ、(C1〜C4)アルコキシ、アミノ、N−((C1〜C4)アルキル)アミノおよびN,N−ジ((C1〜C4)アルキル)アミノから独立して選択される;mは0、1、2、3、4または5である;そしてnは0、1、2、3または4である];または(d)式XLの選択的COX−2阻害薬:【化21】

そのプロドラッグ、またはその、もしくはそのプロドラッグの医薬的に許容できる塩[式XLの化合物の記号は下記のとおり定義される:Zは、OH、(C1〜C6)アルコキシ、−NR23、または式IIもしくはIIIの基:【化22】

r1、2、3または4であり、Yは直接結合、O、SまたはNR4であり、WはOHまたは−NR23である;Qは、下記のものから選択される:(A)下記のものから独立して選択される1、2または3個の置換基で置換されていてもよいフェニル:(i)ハロ、(C1〜C4)アルキル、ハロ置換(C1〜C4)アルキル、OH、(C1〜C4)アルコキシ、ハロ置換(C1〜C4)アルコキシ、(C1〜C4)アルキルチオ、NO2、NH2、ジ−((C1〜C4)アルキル)アミノ、(C1〜C4)アルキルアミノ、CN、HO−(C1〜C4)アルキル、(C1〜C4)アルコキシ−(C1〜C4)アルキル、(C1〜C4)アルキルスルホニル、アミノスルホニル、−NH2S(O)2NR23、アセチル、−COOH、−C(O)O−(C1〜C4)アルキル、(C1〜C4)アルキルスルホニルアミノおよび(C3〜C7)シクロアルキル;
(ii)アリールまたは−O(CH2n−アリール;アリール部分は、ハロ、(C1〜C4)アルキル、ハロ置換(C1〜C4)アルキル、OH、(C1〜C4)アルコキシ、ハロ置換(C1〜C4)アルコキシ、(C1〜C4)アルキルチオ、NO2、NH2、ジ−((C1〜C4)アルキル)アミノ、(C1〜C4)アルキルアミノおよびCNから独立して選択される1、2または3個の置換基で置換されていてもよい;
(iii)ハロ、(C1〜C4)アルキル、ハロ置換(C1〜C4)アルキル、OH、(C1〜C4)アルコキシ、ハロ置換(C1〜C4)アルコキシ、(C1〜C4)アルキルチオ、NO2、NH2、ジ−((C1〜C4)アルキル)アミノ、(C1〜C4)アルキルアミノおよびCNから独立して選択される1、2または3個の置換基で置換されていてもよい5員単環式芳香族基;
(iv)ハロ、(C1〜C4)アルキル、ハロ置換(C1〜C4)アルキル、OH、(C1〜C4)アルコキシ、ハロ置換(C1〜C4)アルコキシ、(C1〜C4)アルキルチオ、NO2、NH2、ジ−((C1〜C4)アルキル)アミノ、(C1〜C4)アルキルアミノおよびCNから独立して選択される1、2または3個の置換基で置換されていてもよい6員単環式芳香族基;
(B)1、2、3または4個の窒素原子を含有する6員単環式芳香族基;この単環式芳香族基は、前記の群i、ii、iiiおよびivから独立して選択される1、2または3個の置換基で置換されていてもよい;
(C)O、SおよびNから選択される1個の異種原子を含有し、かつその異種原子のほかに1、2または3個の窒素原子を含有していてもよい5員単環式芳香族基;この単環式芳香族基は、前記の群i、ii、iiiおよびivから独立して選択される1、2または3個の置換基で置換されていてもよい;
(D)OH、(C1〜C4)アルキル、ハロおよびハロ置換(C1〜C4)アルキルから独立して選択される1または2個の置換基で置換されていてもよい(C3〜C7)シクロアルキル;
(E)群(a−1)から独立して選択される1、2または3個の置換基で置換されていてもよいベンゾ縮合複素環;R1は、水素、(C1〜C4)アルキルまたはハロである;R2およびR3は、独立して、H、OH、(C1〜C4)アルコキシ、(C1〜C4)アルキル、またはハロ、OH、(C1〜C4)アルコキシ、NH2もしくはCNで置換された(C1〜C4)アルキルである;R4は、水素または(C1〜C4)アルキルである;Xは、ハロ、(C1〜C4)アルキル、ハロ置換(C1〜C4)アルキル、OH、(C1〜C4)アルコキシ、ハロ置換(C1〜C4)アルコキシ、(C1〜C4)アルキルチオ、NO2、NH2、ジ−((C1〜C4)アルキル)アミノ、(C1〜C4)アルキルアミノ、CN、HO−(C1〜C4)アルキル、(C1〜C4)アルコキシ−(C1〜C4)アルキル、(C1〜C4)アルキルスルホニル、アミノスルホニル、−NH2S(O)2NR2NR3、アセチル、−COOH、−C(O)O−(C1〜C4)アルキル、(C1〜C4)アルキルスルホニルアミノおよび(C3〜C7)シクロアルキルから独立して選択される;そしてnは0、1、2、3または4である];または(e)式Lの選択的COX−2阻害薬:【化23】

そのプロドラッグ、またはその、もしくはそのプロドラッグの医薬的に許容できる塩[式Lの化合物の記号は下記のとおり定義される:Arは、フェニル、(C3〜C8)シクロアルキル、(C4〜C8)シクロアルケニル、または炭素原子によりYに結合したヘテロアリールであり、このヘテロアリールは、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピロリル、フリル、チエニル、オキサゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリルおよびテトラゾリルから選択され;X1は、H、ハロ、(C1〜C4)アルキル、ヒドロキシ、(C1〜C4)アルコキシ、ハロ置換(C1〜C4)アルキル、ヒドロキシ置換(C1〜C4)アルキル、(C1〜C4)アルコキシ(C1〜C4)アルキル、アミノ、(C1〜C4)アルキルアミノ、ジ(C1〜C4)アルキルアミノ、アミノ(C1〜C4)アルキル、(C1〜C4)アルキルアミノ(C1〜C4)アルキル、ジ(C1〜C4)アルキルアミノ(C1〜C4)アルキル、(C1〜C4)アルカノイルアミノ、ジ(C1〜C4)アルカノイルアミノ、(C1〜C4)アルキル((C1〜C4)アルカノイル)アミノ、(C1〜C4)アルキルスルホニルアミノ、(C1〜C4)アルカノイル、カルボキシ、(C1〜C4)アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、(C1〜C4)アルキルアミノカルボニル、ジ(C1〜C4)アルキルアミノカルボニル、シアノ、ニトロ、メルカプト、(C1〜C4)アルキルチオ、(C1〜C4)アルキルスルフィニル、(C1〜C4)アルキルスルホニル、アミノスルホニル、(C1〜C4)アルキルアミノスルホニルまたはジ(C1〜C4)アルキルアミノスルホニルである;X2およびX3は、独立して、(C1〜C4)アルキル、ハロ、ハロ置換(C1〜C4)アルキル、ヒドロキシ、(C1〜C4)アルコキシ、メルカプト、(C1〜C4)アルキルチオ、(C1〜C4)アルキルスルフィニル、(C1〜C4)アルキルスルホニル、(C1〜C4)アルカノイル、カルボキシ、(C1〜C4)アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、(C1〜C4)アルキルアミノカルボニル、ジ(C1〜C4)アルキルアミノカルボニル、シアノ、ニトロ、アミノ、(C1〜C4)アルキルアミノ、ジ(C1〜C4)アルキルアミノまたは(C1〜C4)アルキルスルホニルアミノである;Yは、−CR1=CR2−または−C≡C−であり、R1およびR2は独立してH、メチル、エチルまたはハロである;pは0、1、2、3または4である;そしてmおよびnは、独立して0、1、2または3である;ただし、Arがフェニルであり、かつp、mおよびnが0である場合、Yは−CH=CH−ではなく;Arがフェニルであり、pおよびmが0であり、nが1であり、かつYが−CH=CH−である場合、X3はArの2−位に結合した(C1〜C4)アルコキシではなく、またArの4−位に結合したアミノ、(C1〜C4)アルキルアミノまたはジ(C1〜C4)アルキルアミノでもない];または(f)式LXの選択的COX−2阻害薬:【化24】

そのプロドラッグ、またはその、もしくはそのプロドラッグの医薬的に許容できる塩[式LXの化合物の記号は下記のとおり定義される:X−Y−Zは、辺bが二重結合であり、かつ辺aおよびcが単結合である場合は−C(O)−O−CR5(R5)−よりなる群から選択される;R1は、S(O)2CH3およびS(O)2NH2よりなる群から選択され;R2は、(C1〜C6)アルキル、(C3〜C7)シクロアルキル、ヘテロアリール、ベンゾヘテロアリール、およびモノ−またはジ−置換フェニルよりなる群から選択され、その置換基は、水素、ハロ、(C1〜C6)アルコキシ、(C1〜C6)アルキルチオ、CN、CF3、(C1〜C6)アルキル、N3、−CO2H、−CO2−(C1〜C4)アルキル、−C(R5)(R6)−OH、−C(R5)(R6)−O−(C1〜C4)アルキルおよび−(C1〜C6)アルキル−CO25よりなる群から選択される;R5およびR6は、独立して水素および(C1〜C6)アルキルよりなる群から選択されるか、あるいはR5およびR6は、それらが結合している炭素と一緒に、3、4、5、6または7原子の飽和単環式炭素環を形成している];および医薬的に許容できるキャリヤー、賦形剤または希釈剤;ならびにc)容器。
発明の詳細な説明
【0001】
【発明の属する技術分野】本発明は、アルドースレダクターゼ阻害薬(ARI)、そのプロドラッグ、またはARIもしくはそのプロドラッグの医薬的に許容できる塩、および選択的シクロオキシゲナーゼ−2(COX−2)阻害薬、そのプロドラッグ、またはCOX−2阻害薬もしくはそのプロドラッグの医薬的に許容できる塩を含む医薬組成物およびキットに関する。本発明はさらに、それらの医薬組成物を、糖尿病合併症、たとえば糖尿病性神経障害、糖尿病性腎障害、糖尿病性網膜症、心筋梗塞、白内障および糖尿病性心筋症の処置に使用する方法に関する。
【0002】
【発明が解決しようとする課題】アルドースレダクターゼ阻害薬は、ヒトおよび他の動物において、グルコースおよびガラクトースなどのアルドースからソルビトールおよびガラクチトールなどの対応するポリオールへの還元を調節するのに主に関与する酵素アルドースレダクターゼ活性を阻害することにより機能する。こうしてガラクトース血症患者の水晶体中における不都合なガラクチトール蓄積、ならびに種々の糖尿病患者の水晶体、末梢神経索および腎臓におけるソルビトール蓄積が阻止され、または減少する。したがってアルドースレダクターゼ阻害薬は、糖尿病合併症、たとえば糖尿病性神経障害、糖尿病性腎障害、糖尿病性心筋症、心筋梗塞、白内障および糖尿病性網膜症を抑制するために療法上有用である。
【0003】2形態のシクロオキシゲナーゼ(COX)、COX−1およびCOX−2が存在することが知られており、前者は構成性形態、後者は誘導性形態である。COX−1は胃、腸、腎臓および血小板中に存在し、一方COX−2は炎症過程で発現する。両方のCOX酵素イソ形が類似の機序でアラキドン酸を代謝するが、それぞれ異なる基質特異性をもつ。選択的COX−2阻害薬は、胃毒性や腎毒性などの副作用なしに、痛みや炎症を処置するのに有利である。
【0004】
【課題を解決するための手段】本発明は、下記のものを含む医薬組成物に関する:アルドースレダクターゼ阻害薬(ARI)、そのプロドラッグ、またはARIもしくはそのプロドラッグの医薬的に許容できる塩;
(a)式Iの選択的シクロオキシゲナーゼ−2(COX−2)阻害薬:【0005】
【化25】

【0006】そのプロドラッグ、またはその、もしくはそのプロドラッグの医薬的に許容できる塩[式Iの化合物の記号は下記のとおり定義される:R1は水素または(C1〜C4)アルキルである;R2はC(=L’)R3またはSO24である;Yは直接結合または(C1〜C4)アルキレンである;LおよびL’は独立して酸素または硫黄である;Qは下記のものから選択される:(Q−a)(C1〜C6)アルキル;
(Q−b)ハロ置換(C1〜C4)アルキル;
(Q−c)(C1〜C4)アルキル、ハロ置換(C1〜C4)アルキル、(C1〜C4)アルコキシ、ヒドロキシおよびハロから独立して選択される1または2個の置換基で置換されていてもよい(C3〜C7)シクロアルキル;
(Q−d)フェニルまたはナフチル;このフェニルおよびナフチルは、ハロ、(C1〜C4)アルキル、ハロ置換(C1〜C4)アルキル、ヒドロキシ、(C1〜C4)アルコキシ、ニトロ、ハロ置換(C1〜C4)アルコキシ、S(O)m5、SO2NH2、SO2N(C1〜C4アルキル)2、アミノ、(C1〜C4)アルキルアミノ、ジ((C1〜C4)アルキル)アミノ、NR1C(O)R5、CN、(C1〜C4)アルキル−OHおよび(C1〜C4)アルキル−OR5から独立して選択される1、2または3個の置換基で置換されていてもよい;
(Q−e)O、SおよびNから選択される1個の異種原子を含有し、かつその異種原子のほかに1、2または3個の窒素原子を含有していてもよい5員単環式芳香族基;この単環式芳香族基は、ハロ、(C1〜C4)アルキル、ハロ置換(C1〜C4)アルキル、ヒドロキシ、(C1〜C4)アルコキシ、ハロ置換(C1〜C4)アルコキシ、アミノ、(C1〜C4)アルキルアミノ、ジ((C1〜C4)アルキル)アミノ、(C1〜C4)アルキル−OHおよび(C1〜C4)アルキル−OR5から独立して選択される1、2または3個の置換基で置換されていてもよい;および(Q−f)1個の窒素原子を含有し、さらに1、2または3個の窒素原子を含有していてもよい6員単環式芳香族基;この単環式芳香族基は、ハロ、(C1〜C4)アルキル、ハロ置換(C1〜C4)アルキル、ヒドロキシ、(C1〜C4)アルコキシ、ハロ置換(C1〜C4)アルコキシ、アミノ、(C1〜C4)アルキルアミノ、ジ((C1〜C4)アルキル)アミノ、(C1〜C4)アルキル−OHおよび(C1〜C4)アルキル−OR5から独立して選択される1、2または3個の置換基で置換されていてもよい;R3は、−OR6、−NR78、N(OR1)R7または次式の基である:【0007】
【化26】

【0008】Zは、直接結合、酸素、硫黄またはNR5である;R4は、(C1〜C6)アルキル、ハロ置換(C1〜C4)アルキル、(C1〜C4)アルキル−OH、−NR78、フェニルまたはナフチルであり、このフェニルおよびナフチルは、ハロ、(C1〜C4)アルキル、ハロ置換(C1〜C4)アルキル、ヒドロキシ、(C1〜C4)アルコキシおよびハロ置換(C1〜C4)アルコキシから独立して選択される1、2または3個の置換基で置換されていてもよい;R5は、(C1〜C4)アルキルまたはハロ置換(C1〜C4)アルキルである;R6は、(C1〜C4)アルキル、(C3〜C7)シクロアルキル、(C1〜C4)アルキル−(C3〜C7)シクロアルキル、ハロ置換(C1〜C4)アルキル、(C1〜C4)アルキル−フェニルまたはフェニルであり、フェニル部分は、ハロ、(C1〜C4)アルキル、ハロ置換(C1〜C4)アルキル、ヒドロキシ、(C1〜C4)アルコキシ、(C1〜C4)アルキルチオ、アミノ、ジ((C1〜C4)アルキル)アミノおよびニトロから独立して選択される1または2個の置換基で置換されていてもよい;R7およびR8は、独立して下記のものから選択される:(i)水素、(ii)ハロ、ヒドロキシ、(C1〜C4)アルコキシ、アミノ、(C1〜C4)アルキルアミノおよびジ((C1〜C4)アルキル)アミノから独立して選択される置換基で置換されていてもよい(C1〜C6)アルキル、(iii)ヒドロキシ、(C1〜C4)アルキルおよび(C1〜C4)アルコキシから独立して選択される置換基で置換されていてもよい(C3〜C7)シクロアルキル、(iv)ヒドロキシ、(C1〜C4)アルキルおよび(C1〜C4)アルコキシから独立して選択される置換基で置換されていてもよい(C1〜C4)アルキル−(C3〜C7)シクロアルキル、ならびに(v)(C1〜C4)アルキル−フェニルまたはフェニル;フェニル部分は、ハロ、(C1〜C4)アルキル、ハロ置換(C1〜C4)アルキル、ヒドロキシ、(C1〜C4)アルコキシ、(C1〜C4)アルキルチオ、ニトロ、アミノ、ジ((C14)アルキル)アミノおよびCNから独立して選択される1または2個の置換基で置換されていてもよい;Xは、ハロ、(C1〜C4)アルキル、ハロ置換(C1〜C4)アルキル、ヒドロキシ、(C1〜C4)アルコキシ、ハロ置換(C1〜C4)アルコキシ、(C1〜C4)アルキルチオ、ニトロ、アミノ、ジ((C1〜C4)アルキル)アミノおよびCNから独立して選択される;mは0、1または2である;nは0、1、2または3である;そしてrは1、2または3である];または(b)式XXの選択的COX−2阻害薬:【0009】
【化27】

【0010】そのプロドラッグ、またはその、もしくはそのプロドラッグの医薬的に許容できる塩[式XXの化合物の記号は下記のとおり定義される:Aは、部分不飽和もしくは不飽和の5員複素環式基、または部分不飽和もしくは不飽和の5員炭素環式基であり、式XX中の4−(スルホニル)フェニルおよび4−置換フェニルは、環Aの互いに隣接する環原子に結合している;R1は、アリールまたはヘテロアリールであり、このアリールまたはヘテロアリールは、ハロ、(C1〜C4)アルキル、ハロ置換(C1〜C4)アルキル、(C1〜C4)アルコキシ、(C1〜C4)アルキルカルボニル、ヒドロキシ、ニトロ、シアノおよびアミノから選択される1〜4個の置換基で置換されていてもよく、ただしAがピラゾールである場合、R1はヘテロアリールである;R2は、(C1〜C4)アルキル、ハロ置換(C1〜C4)アルキル、(C1〜C4)アルキルアミノ、(C1〜C4)ジアルキルアミノまたはアミノである;R3、R4およびR5は、独立して、水素、ハロ、(C1〜C4)アルキル、ハロ置換(C1〜C4)アルキル、(C2〜C5)アルケニル、(C2〜C5)アルキニル、(C1〜C4)アルコキシ、ヒドロキシ−(C1〜C4)アルキル、(C1〜C4)アルコキシ(C1〜C4)アルキル、(C1〜C4)アルカノイル、シアノ、ニトロ、シアノ(C1〜C4)アルキル、カルボキシ、(C1〜C4)アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、N−(C1〜C4)アルキルアミノカルボニル、N,N−ジ(C1〜C4)アルキルアミノカルボニル、N−アリールアミノカルボニル、N,N−ジアリールアミノカルボニル、N−(C1〜C4)アルキル−N−アリールアミノカルボニル、アリール、アリールオキシ、アリールオキシ−(C1〜C4)アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールオキシ−(C1〜C4)アルキル、モルホリノ−カルボニル、(C1〜C4)アルコキシアミノカルボニルまたは(C1〜C4)アルキル−カルボニルアミノであり;あるいはR3、R4およびR5のうち2つがそれらの結合している原子と一緒になって4〜7員環を形成している;R6およびR7は、独立して、水素、ハロ、(C1〜C4)アルキル、ハロ置換(C1〜C4)アルキル、(C1〜C4)アルコキシ、(C1〜C4)アルキルチオ、(C1〜C4)アルキルアミノ、N,N−ジ(C1〜C4)アルキルアミノ、ヒドロキシ−(C1〜C4)アルキル、(C1〜C4)アルコキシ−(C1〜C4)アルキル、(C1〜C4)アルキル−(C1〜C4)アルコキシ、(C1〜C4)アルキルアミノ−(C1〜C4)アルキル、ヒドロキシ、アミノ−(C1〜C4)アルキルおよびN,N−ジ(C1〜C4)アルキルアミノ−(C1〜C4)アルキルである;そしてmおよびnは、独立して、1、2、3または4である;ただし、Aが異種原子である酸素または硫黄を含有する場合、R3、R4またはR5のうちの1つは存在しない];
(c)式XXXの選択的COX−2阻害薬:【0011】
【化28】

【0012】そのプロドラッグ、またはその、もしくはそのプロドラッグの医薬的に許容できる塩[式XXXの化合物の記号は下記のとおり定義される:Arは、O、SおよびNから選択される1個の異種原子を含有し、かつその異種原子のほかに1〜3個のN原子を含有していてもよい5員単環式芳香族環、または1個のN原子を含有し、かつそのN原子のほかに1〜4個のN原子を含有していてもよい6員単環式芳香族環から選択されるヘテロアリールであり;このヘテロアリールはヘテロアリール環上の炭素原子によりベンゾイミダゾール上の窒素原子に結合している;X1は、独立して、ハロ、(C1〜C4)アルキル、ヒドロキシ、(C1〜C4)アルコキシ、ハロ置換(C1〜C4)アルキル、ヒドロキシ置換(C1〜C4)アルキル、((C1〜C4)アルコキシ)(C1〜C4)アルキル、ハロ置換(C1〜C4)アルコキシ、アミノ、N−((C1〜C4)アルキル)アミノ、N,N−ジ((C1〜C4)アルキル)アミノ、[N−((C1〜C4)アルキル)アミノ](C1〜C4)アルキル、[N,N−ジ((C1〜C4)アルキル)アミノ](C1〜C4)アルキル、N−((C1〜C4)アルカノイル)アミノ、N−((C1〜C4)アルキル)−N−((C1〜C4)アルカノイル)アミノ、N−[((C1〜C4)アルキル)スルホニル]アミノ、N−[(ハロ置換(C1〜C4)アルキル)スルホニル]アミノ、(C1〜C4)アルカノイル、カルボキシ、((C1〜C4)アルコキシ)カルボニル、カルバモイル、[N−((C1〜C4)アルキル)アミノ]カルボニル、[N,N−ジ((C1〜C4)アルキル)アミノ]カルボニル、シアノ、ニトロ、メルカプト、((C1〜C4)アルキル)チオ、((C1〜C4)アルキル)スルフィニル、((C1〜C4)アルキル)スルホニル、アミノスルホニル、[N−((C1〜C4)アルキル)アミノ]スルホニルおよび[N,N−ジ((C1〜C4)アルキル)アミノ]スルホニルから選択される;X2は、独立して、ハロ、(C1〜C4)アルキル、ヒドロキシ、(C1〜C4)アルコキシ、ハロ置換(C1〜C4)アルキル、ヒドロキシ置換(C1〜C4)アルキル、((C1〜C4)アルコキシ)(C1〜C4)アルキル、ハロ置換(C1〜C4)アルコキシ、アミノ、N−((C1〜C4)アルキル)アミノ、N,N−ジ((C1〜C4)アルキル)アミノ、[N−((C1〜C4)アルキル)アミノ](C1〜C4)アルキル、[N,N−ジ((C1〜C4)アルキル)アミノ](C1〜C4)アルキル、N−((C1〜C4)アルカノイル)アミノ、N−((C1〜C4)アルキル)−N−((C1〜C4)アルカノイル)アミノ、N−[((C1〜C4)アルキル)スルホニル]アミノ、N−[(ハロ置換(C1〜C4)アルキル)スルホニル]アミノ、(C1〜C4)アルカノイル、カルボキシ、((C1〜C4)アルコキシ)カルボニル、カルバモイル、[N−((C1〜C4)アルキル)アミノ]カルボニル、[N,N−ジ((C1〜C4)アルキル)アミノ]カルボニル、N−カルバモイルアミノ、シアノ、ニトロ、メルカプト、((C1〜C4)アルキル)チオ、((C1〜C4)アルキル)スルフィニル、((C1〜C4)アルキル)スルホニル、アミノスルホニル、[N−((C1〜C4)アルキル)アミノ]スルホニルおよび[N,N−ジ((C1〜C4)アルキル)アミノ]スルホニルから選択される;R1は、下記のものから選択される;水素;最高3個の置換基で置換されていてもよい直鎖または分枝鎖(C1〜C4)アルキル;置換基はハロ、ヒドロキシ、(C1〜C4)アルコキシ、アミノ、N−((C1〜C4)アルキル)アミノおよびN,N−ジ((C1〜C4)アルキル)アミノから独立して選択される;最高3個の置換基で置換されていてもよい(C3〜C8)シクロアルキル;置換基はハロ、(C1〜C4)アルキル、ヒドロキシ、(C1〜C4)アルコキシ、アミノ、N−((C1〜C4)アルキル)アミノおよびN,N−ジ((C1〜C4)アルキル)アミノから独立して選択される;最高3個の置換基で置換されていてもよい(C4〜C8)シクロアルケニル;置換基はハロ、(C1〜C4)アルキル、ヒドロキシ、(C1〜C4)アルコキシ、アミノ、N−((C1〜C4)アルキル)アミノおよびN,N−ジ((C1〜C4)アルキル)アミノから独立して選択される;最高3個の置換基で置換されていてもよいフェニル;置換基はハロ、(C1〜C4)アルキル、ヒドロキシ、(C1〜C4)アルコキシ、ハロ置換(C1〜C4)アルキル、ヒドロキシ置換(C1〜C4)アルキル、((C1〜C4)アルコキシ)(C1〜C4)アルキル、ハロ置換(C1〜C4)アルコキシ、アミノ、N−((C1〜C4)アルキル)アミノ、N,N−ジ((C1〜C4)アルキル)アミノ、[N−((C1〜C4)アルキル)アミノ](C1〜C4)アルキル、[N,N−ジ((C1〜C4)アルキル)アミノ](C1〜C4)アルキル、N−((C1〜C4)アルカノイル)アミノ、N−[((C1〜C4)アルキル)((C1〜C4)アルカノイル)アミノ、N−[((C1〜C4)アルキル)スルホニル]アミノ、N−[(ハロ置換(C1〜C4)アルキル)スルホニル]アミノ、(C1〜C4)アルカノイル、カルボキシ、((C1〜C4)アルコキシ)カルボニル、カルバモイル、[N−((C1〜C4)アルキル)アミノ]カルボニル、[N,N−ジ((C1〜C4)アルキル)アミノ]カルボニル、シアノ、ニトロ、メルカプト、((C1〜C4)アルキル)チオ、((C1〜C4)アルキル)スルフィニル、((C1〜C4)アルキル)スルホニル、アミノスルホニル、[N−((C1〜C4)アルキル)アミノ]スルホニルおよび[N,N−ジ((C1〜C4)アルキル)アミノ]スルホニルから独立して選択される;ならびに下記から選択されるヘテロアリール:O、SおよびNから選択される1個の異種原子を含有し、かつその異種原子のほかに1〜3個のN原子を含有していてもよい5員単環式芳香族環;または1個のN原子を含有し、かつそのN原子のほかに1〜4個のN原子を含有していてもよい6員単環式芳香族環;このヘテロアリールは、X1から選択される最高3個の置換基で置換されていてもよい;R2およびR3は、独立して、下記のものから選択される;水素;ハロ;(C1〜C4)アルキル;最高3個の置換基で置換されていてもよいフェニル;置換基はハロ、(C1〜C4)アルキル、ヒドロキシ、(C1〜C4)アルコキシ、アミノ、N−((C1〜C4)アルキル)アミノおよびN,N−ジ((C1〜C4)アルキル)アミノから独立して選択される;mは0、1、2、3、4または5である;そしてnは0、1、2、3または4である];または(d)式XLの選択的COX−2阻害薬:【0013】
【化29】

【0014】そのプロドラッグ、またはその、もしくはそのプロドラッグの医薬的に許容できる塩[式XLの化合物の記号は下記のとおり定義される:Zは、OH、(C1〜C6)アルコキシ、−NR23、または式IIもしくはIIIの基:【0015】
【化30】

【0016】r1、2、3または4であり、Yは直接結合、O、SまたはNR4であり、WはOHまたは−NR23である;Qは、下記のものから選択される:(A)下記のものから独立して選択される1、2または3個の置換基で置換されていてもよいフェニル:(i)ハロ、(C1〜C4)アルキル、ハロ置換(C1〜C4)アルキル、OH、(C1〜C4)アルコキシ、ハロ置換(C1〜C4)アルコキシ、(C1〜C4)アルキルチオ、NO2、NH2、ジ−((C1〜C4)アルキル)アミノ、(C1〜C4)アルキルアミノ、CN、HO−(C1〜C4)アルキル、(C1〜C4)アルコキシ−(C1〜C4)アルキル、(C1〜C4)アルキルスルホニル、アミノスルホニル、−NH2S(O)2NR23、アセチル、−COOH、−C(O)O−(C1〜C4)アルキル、(C1〜C4)アルキルスルホニルアミノおよび(C3〜C7)シクロアルキル;
(ii)アリールまたは−O(CH2n−アリール;アリール部分は、ハロ、(C1〜C4)アルキル、ハロ置換(C1〜C4)アルキル、OH、(C1〜C4)アルコキシ、ハロ置換(C1〜C4)アルコキシ、(C1〜C4)アルキルチオ、NO2、NH2、ジ−((C1〜C4)アルキル)アミノ、(C1〜C4)アルキルアミノおよびCNから独立して選択される1、2または3個の置換基で置換されていてもよい;
(iii)ハロ、(C1〜C4)アルキル、ハロ置換(C1〜C4)アルキル、OH、(C1〜C4)アルコキシ、ハロ置換(C1〜C4)アルコキシ、(C1〜C4)アルキルチオ、NO2、NH2、ジ−((C1〜C4)アルキル)アミノ、(C1〜C4)アルキルアミノおよびCNから独立して選択される1、2または3個の置換基で置換されていてもよい5員単環式芳香族基;
(iv)ハロ、(C1〜C4)アルキル、ハロ置換(C1〜C4)アルキル、OH、(C1〜C4)アルコキシ、ハロ置換(C1〜C4)アルコキシ、(C1〜C4)アルキルチオ、NO2、NH2、ジ−((C1〜C4)アルキル)アミノ、(C1〜C4)アルキルアミノおよびCNから独立して選択される1、2または3個の置換基で置換されていてもよい6員単環式芳香族基;
(B)1、2、3または4個の窒素原子を含有する6員単環式芳香族基;この単環式芳香族基は、前記の群i、ii、iiiおよびivから独立して選択される1、2または3個の置換基で置換されていてもよい;
(C)O、SおよびNから選択される1個の異種原子を含有し、かつその異種原子のほかに1、2または3個の窒素原子を含有していてもよい5員単環式芳香族基;この単環式芳香族基は、前記の群i、ii、iiiおよびivから独立して選択される1、2または3個の置換基で置換されていてもよい;
(D)OH、(C1〜C4)アルキル、ハロおよびハロ置換(C1〜C4)アルキルから独立して選択される1または2個の置換基で置換されていてもよい(C3〜C7)シクロアルキル;
(E)群(a−1)から独立して選択される1、2または3個の置換基で置換されていてもよいベンゾ縮合複素環;R1は、水素、(C1〜C4)アルキルまたはハロである;R2およびR3は、独立して、H、OH、(C1〜C4)アルコキシ、(C1〜C4)アルキル、またはハロ、OH、(C1〜C4)アルコキシ、NH2もしくはCNで置換された(C1〜C4)アルキルである;R4は、水素または(C1〜C4)アルキルである;Xは、ハロ、(C1〜C4)アルキル、ハロ置換(C1〜C4)アルキル、OH、(C1〜C4)アルコキシ、ハロ置換(C1〜C4)アルコキシ、(C1〜C4)アルキルチオ、NO2、NH2、ジ−((C1〜C4)アルキル)アミノ、(C1〜C4)アルキルアミノ、CN、HO−(C1〜C4)アルキル、(C1〜C4)アルコキシ−(C1〜C4)アルキル、(C1〜C4)アルキルスルホニル、アミノスルホニル、−NH2S(O)2NR2NR3、アセチル、−COOH、−C(O)O−(C1〜C4)アルキル、(C1〜C4)アルキルスルホニルアミノおよび(C3〜C7)シクロアルキルから独立して選択される;そしてnは0、1、2、3または4である];または(e)式Lの選択的COX−2阻害薬:【0017】
【化31】

【0018】そのプロドラッグ、またはその、もしくはそのプロドラッグの医薬的に許容できる塩[式Lの化合物の記号は下記のとおり定義される:Arは、フェニル、(C3〜C8)シクロアルキル、(C4〜C8)シクロアルケニル、または炭素原子によりYに結合したヘテロアリールであり、このヘテロアリールは、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピロリル、フリル、チエニル、オキサゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリルおよびテトラゾリルから選択され;X1は、H、ハロ、(C1〜C4)アルキル、ヒドロキシ、(C1〜C4)アルコキシ、ハロ置換(C1〜C4)アルキル、ヒドロキシ置換(C1〜C4)アルキル、(C1〜C4)アルコキシ(C1〜C4)アルキル、アミノ、(C1〜C4)アルキルアミノ、ジ(C1〜C4)アルキルアミノ、アミノ(C1〜C4)アルキル、(C1〜C4)アルキルアミノ(C1〜C4)アルキル、ジ(C1〜C4)アルキルアミノ(C1〜C4)アルキル、(C1〜C4)アルカノイルアミノ、ジ(C1〜C4)アルカノイルアミノ、(C1〜C4)アルキル((C1〜C4)アルカノイル)アミノ、(C1〜C4)アルキルスルホニルアミノ、(C1〜C4)アルカノイル、カルボキシ、(C1〜C4)アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、(C1〜C4)アルキルアミノカルボニル、ジ(C1〜C4)アルキルアミノカルボニル、シアノ、ニトロ、メルカプト、(C1〜C4)アルキルチオ、(C1〜C4)アルキルスルフィニル、(C1〜C4)アルキルスルホニル、アミノスルホニル、(C1〜C4)アルキルアミノスルホニルまたはジ(C1〜C4)アルキルアミノスルホニルである;X2およびX3は、独立して、(C1〜C4)アルキル、ハロ、ハロ置換(C1〜C4)アルキル、ヒドロキシ、(C1〜C4)アルコキシ、メルカプト、(C1〜C4)アルキルチオ、(C1〜C4)アルキルスルフィニル、(C1〜C4)アルキルスルホニル、(C1〜C4)アルカノイル、カルボキシ、(C1〜C4)アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、(C1〜C4)アルキルアミノカルボニル、ジ(C1〜C4)アルキルアミノカルボニル、シアノ、ニトロ、アミノ、(C1〜C4)アルキルアミノ、ジ(C1〜C4)アルキルアミノまたは(C1〜C4)アルキルスルホニルアミノである;Yは、−CR1=CR2−または−C≡C−であり、R1およびR2は独立してH、メチル、エチルまたはハロである;pは0、1、2、3または4である;そしてmおよびnは、独立して0、1、2または3である;ただし、Arがフェニルであり、かつp、mおよびnが0である場合、Yは−CH=CH−ではなく;Arがフェニルであり、pおよびmが0であり、nが1であり、かつYが−CH=CH−である場合、X3はArの2−位に結合した(C1〜C4)アルコキシではなく、またArの4−位に結合したアミノ、(C1〜C4)アルキルアミノまたはジ(C1〜C4)アルキルアミノでもない];または(f)式LXの選択的COX−2阻害薬:【0019】
【化32】

【0020】そのプロドラッグ、またはその、もしくはそのプロドラッグの医薬的に許容できる塩[式LXの化合物の記号は下記のとおり定義される:X−Y−Zは、辺(side)bが二重結合であり、かつ辺aおよびcが単結合である場合は−C(O)−O−CR5(R5)−よりなる群から選択される;R1は、S(O)2CH3およびS(O)2NH2よりなる群から選択され;R2は、(C1〜C6)アルキル、(C3〜C7)シクロアルキル、ヘテロアリール、ベンゾヘテロアリール、およびモノ−またはジ−置換フェニルよりなる群から選択され、その置換基は、水素、ハロ、(C1〜C6)アルコキシ、(C1〜C6)アルキルチオ、CN、CF3、(C1〜C6)アルキル、N3、−CO2H、−CO2−(C1〜C4)アルキル、−C(R5)(R6)−OH、−C(R5)(R6)−O−(C1〜C4)アルキルおよび−(C1〜C6)アルキル−CO25よりなる群から選択される;R5およびR6は、独立して水素および(C1〜C6)アルキルよりなる群から選択されるか、あるいはR5およびR6は、それらが結合している炭素と一緒に、3、4、5、6または7原子の飽和単環式炭素環を形成している]ならびに医薬的に許容できるキャリヤー、賦形剤または希釈剤。
【0021】本発明の組成物、方法およびキットにおいて、選択的COX−2阻害薬が下記の群から選択されることが好ましい:(2−ベンゾイル−6−クロロ−1H−インドール−3−イル)酢酸エチル;(2−ベンゾイル−6−クロロ−1H−インドール−3−イル)酢酸;(2−ベンゾイル−6−クロロ−1H−インドール−3−イル)酢酸ナトリウム塩;[6−クロロ−2−(2−メチルベンゾイル)−1H−インドール−3−イル]酢酸;[6−クロロ−2−(3−メチルベンゾイル)−1H−インドール−3−イル]酢酸;[6−クロロ−2−(4−メチルベンゾイル)−1H−インドール−3−イル]酢酸;[6−クロロ−2−(3−クロロベンゾイル)−1H−インドール−3−イル]酢酸;[6−クロロ−2−(4−クロロベンゾイル)−1H−インドール−3−イル]酢酸メチル;[6−クロロ−2−(4−クロロベンゾイル)−1H−インドール−3−イル]酢酸;[6−クロロ−2−(3−フルオロベンゾイル)−1H−インドール−3−イル]酢酸;[6−クロロ−2−(4−フルオロベンゾイル)−1H−インドール−3−イル]酢酸;[2−(3−ブロモベンゾイル)−6−クロロ−1H−インドール−3−イル]酢酸;[2−(4−ブロモベンゾイル)−6−クロロ−1H−インドール−3−イル]酢酸;[6−クロロ−2−(3−トリフルオロメチルベンゾイル)−1H−インドール−3−イル]酢酸;[6−クロロ−2−(4−トリフルオロメチルベンゾイル)−1H−インドール−3−イル]酢酸;[6−クロロ−2−(3,4−ジクロロベンゾイル)−1H−インドール−3−イル]酢酸;(2−ベンゾイル−4−クロロ−1H−インドール−3−イル)酢酸;[5−クロロ−2−(3−メチルベンゾイル)−1H−インドール−3−イル]酢酸;[5−クロロ−2−(4−クロロベンゾイル)−1H−インドール−3−イル]酢酸;[5−クロロ−2−(3−クロロベンゾイル)−1H−インドール−3−イル]酢酸;[2−(4−クロロベンゾイル)−5−フルオロ−1H−インドール−3−イル]酢酸;[2−(3−クロロベンゾイル)−5−フルオロ−1H−インドール−3−イル]酢酸;[5−メトキシ−2−(3−メチルベンゾイル)−1H−インドール−3−イル]酢酸;(2−ベンゾイル−7−クロロ−1H−インドール−3−イル)酢酸;(2−ベンゾイル−4,5−ジクロロ−1H−インドール−3−イル)酢酸;(2−ベンゾイル−4,6−ジクロロ−1H−インドール−3−イル)酢酸;(2−ベンゾイル−5,6−ジクロロ−1H−インドール−3−イル)酢酸;dl−2−(2−ベンゾイル−6−クロロ−1H−インドール−3−イル)プロパン酸;極性が低い方の鏡像異性体、(2−ベンゾイル−6−クロロ−1H−インドール−3−イル)プロパン酸;極性が高い方の鏡像異性体、(2−ベンゾイル−6−クロロ−1H−インドール−3−イル)プロパン酸;[6−クロロ−2−(4−メチルピリジン−2−カルボニル)−1H−インドール−3−イル]酢酸;[6−クロロ−2−(5−メチルピリジン−2−カルボニル)−1H−インドール−3−イル]酢酸;[6−クロロ−2−(4−クロロピリジン−2−カルボニル)−1H−インドール−3−イル]酢酸メチル;[6−クロロ−2−(4−クロロピリジン−2−カルボニル)−1H−インドール−3−イル]酢酸;[6−クロロ−2−(ピリジン−2−カルボニル)−1H−インドール−3−イル]酢酸;[5−クロロ−2−(4−メチルピリジン−2−カルボニル)−1H−インドール−3−イル]酢酸;[5−クロロ−2−(6−メチルピリジン−2−カルボニル)−1H−インドール−3−イル]酢酸メチル;[5−クロロ−2−(6−メチルピリジン−2−カルボニル)−1H−インドール−3−イル]酢酸;[6−クロロ−2−(1−メチルイミダゾール−2−カルボニル)−1H−インドール−3−イル]酢酸;[5−クロロ−2−(チアゾール−2−カルボニル)−1H−インドール−3−イル]酢酸メチル;[5−クロロ−2−(チアゾール−2−カルボニル)−1H−インドール−3−イル]酢酸;(2−ベンゾイル−6−クロロ−1H−インドール−3−イル)酢酸メチル;(2−ベンゾイル−6−クロロ−1H−インドール−3−イル)−N,N−ジメチルアセトアミド;(2−ベンゾイル−6−クロロ−1H−インドール−3−イル)−N−メチルアセトアミド;(2−ベンゾイル−6−クロロ−1H−インドール−3−イル)アセトアミド;(2−ベンゾイル−6−クロロ−1H−インドール−3−イル)−N−メトキシ−N−メチルアセトアミド;2−(2−ベンゾイル−6−クロロ−1H−インドール−3−イル)−1−ピペリジノ−1−エタノン;2−(2−ベンゾイル−6−クロロ−1H−インドール−3−イル)−1−(4−メチル−1−ピペラジニル)−1−エタノン;(2−ベンゾイル−6−クロロ−1H−インドール−3−イル)−N−(2−シアノエチル)アセトアミド;(2−ベンゾイル−6−クロロ−1H−インドール−3−イル)−N−(2−ヒドロキシエチル)アセトアミド;2−(2−ベンゾイル−6−クロロ−1H−インドール−3−イル)−1−モルホリノ−1−エタノン;[2−(4−クロロベンゾイル)−1H−インドール−3−イル]酢酸;[6−クロロ−2−(2−フリルカルボニル)−1H−インドール−3−イル]酢酸;[6−クロロ−2−(シクロヘキサンカルボニル)−1H−インドール−3−イル]酢酸;[6−クロロ−2−(4−メトキシベンゾイル)−1H−インドール−3−イル]酢酸メチル;[6−クロロ−2−(4−メトキシベンゾイル)−1H−インドール−3−イル]酢酸;[6−クロロ−2−(4−エチルピリジン−2−カルボニル)−1H−インドール−3−イル]酢酸メチル;[6−クロロ−2−(4−エチルピリジン−2−カルボニル)−1H−インドール−3−イル]酢酸;[5−クロロ−2−(4−エチルピリジン−2−カルボニル)−1H−インドール−3−イル]酢酸メチル;[5−クロロ−2−(4−エチルピリジン−2−カルボニル)−1H−インドール−3−イル]酢酸;[6−クロロ−2−(4−イソプロピルピリジン−2−カルボニル)−1H−インドール−3−イル]酢酸メチル;[6−クロロ−2−(4−イソプロピルピリジン−2−カルボニル)−1H−インドール−3−イル]酢酸;[5−クロロ−2−(4−イソプロピルピリジン−2−カルボニル)−1H−インドール−3−イル]酢酸メチル;[5−クロロ−2−(4−イソプロピルピリジン−2−カルボニル)−1H−インドール−3−イル]酢酸;[6−クロロ−2−(4−プロピルピリジン−2−カルボニル)−1H−インドール−3−イル]酢酸メチル;[6−クロロ−2−(4−プロピルピリジン−2−カルボニル)−1H−インドール−3−イル]酢酸;[5−クロロ−2−(4−プロピルピリジン−2−カルボニル)−1H−インドール−3−イル]酢酸メチル;[5−クロロ−2−(4−プロピルピリジン−2−カルボニル)−1H−インドール−3−イル]酢酸;[2−(4−t−ブチルピリジン−2−カルボニル)−6−クロロ−1H−インドール−3−イル]酢酸メチル;[2−(4−t−ブチルピリジン−2−カルボニル)−6−クロロ−1H−インドール−3−イル]酢酸;[2−(4−t−ブチルピリジン−2−カルボニル)−5−クロロ−1H−インドール−3−イル]酢酸メチル;[2−(4−t−ブチルピリジン−2−カルボニル)−5−クロロ−1H−インドール−3−イル]酢酸;[6−クロロ−2−(3−メチルピリジン−2−カルボニル)−1H−インドール−3−イル]酢酸メチル;[6−クロロ−2−(3−メチルピリジン−2−カルボニル)−1H−インドール−3−イル]酢酸;[5−クロロ−2−(3−メチルピリジン−2−カルボニル)−1H−インドール−3−イル]酢酸メチル;[5−クロロ−2−(3−メチルピリジン−2−カルボニル)−1H−インドール−3−イル]酢酸;[6−クロロ−2−(6−メチルピリジン−2−カルボニル)−1H−インドール−3−イル]酢酸メチル;[6−クロロ−2−(6−メチルピリジン−2−カルボニル)−1H−インドール−3−イル]酢酸;[5−クロロ−2−(5−メチルピリジン−2−カルボニル)−1H−インドール−3−イル]酢酸メチル;[5−クロロ−2−(5−メチルピリジン−2−カルボニル)−1H−インドール−3−イル]酢酸;[6−クロロ−2−[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボニル]−1H−インドール−3−イル]酢酸メチル;[6−クロロ−2−[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボニル]−1H−インドール−3−イル]酢酸;[5−クロロ−2−[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボニル]−1H−インドール−3−イル]酢酸メチル;[5−クロロ−2−[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボニル]−1H−インドール−3−イル]酢酸;[5−クロロ−2−(5−クロロピリジン−2−カルボニル)−1H−インドール−3−イル]酢酸メチル;[5−クロロ−2−(5−クロロピリジン−2−カルボニル)−1H−インドール−3−イル]酢酸;[6−クロロ−2−(5−クロロピリジン−2−カルボニル)−1H−インドール−3−イル]酢酸メチル;[6−クロロ−2−(5−クロロピリジン−2−カルボニル)−1H−インドール−3−イル]酢酸;[5−クロロ−2−(4−クロロピリジン−2−カルボニル)−1H−インドール−3−イル]酢酸メチル;[5−クロロ−2−(4−クロロピリジン−2−カルボニル)−1H−インドール−3−イル]酢酸;[6−クロロ−2−(ピリジン−3−カルボニル)−1H−インドール−3−イル]酢酸メチル;[6−クロロ−2−(ピリジン−3−カルボニル)−1H−インドール−3−イル]酢酸;[6−クロロ−2−(ピリジン−4−カルボニル)−1H−インドール−3−イル]酢酸メチル;[6−クロロ−2−(ピリジン−4−カルボニル)−1H−インドール−3−イル]酢酸;[6−クロロ−2−[4−(ヒドロキシメチル)ピリジン−2−カルボニル]−1H−インドール−3−イル]酢酸メチル;[6−クロロ−2−[4−(ヒドロキシメチル)ピリジン−2−カルボニル]−1H−インドール−3−イル]酢酸;[5−クロロ−2−[4−(ヒドロキシメチル)ピリジン−2−カルボニル]−1H−インドール−3−イル]酢酸メチル;[5−クロロ−2−[4−(ヒドロキシメチル)ピリジン−2−カルボニル]−1H−インドール−3−イル]酢酸;[5−クロロ−2−(3,4−ジメチルピリジン−2−カルボニル)−1H−インドール−3−イル]酢酸メチル;[5−クロロ−2−(3,4−ジメチルピリジン−2−カルボニル)−1H−インドール−3−イル]酢酸;[5−クロロ−2−(4,5−ジメチルピリジン−2−カルボニル)−1H−インドール−3−イル]酢酸メチル;[5−クロロ−2−(4,5−ジメチルピリジン−2−カルボニル)−1H−インドール−3−イル]酢酸;[6−クロロ−2−(4,5−ジメチルピリジン−2−カルボニル)−1H−インドール−3−イル]酢酸メチル;[6−クロロ−2−(4,5−ジメチルピリジン−2−カルボニル)−1H−インドール−3−イル]酢酸;[6−クロロ−2−(4−メトキシピリジン−2−カルボニル)−1H−インドール−3−イル]酢酸メチル;[6−クロロ−2−(4−メトキシピリジン−2−カルボニル)−1H−インドール−3−イル]酢酸;[5−クロロ−2−(4−メトキシピリジン−2−カルボニル)−1H−インドール−3−イル]酢酸メチル;[5−クロロ−2−(4−メトキシピリジン−2−カルボニル)−1H−インドール−3−イル]酢酸;[6−クロロ−2−(3,5−ジメチルピリジン−2−カルボニル)−1H−インドール−3−イル]酢酸メチル;[6−クロロ−2−(3,5−ジメチルピリジン−2−カルボニル)−1H−インドール−3−イル]酢酸;[5−クロロ−2−(4−エチル−3−フルオロピリジン−2−カルボニル)−1H−インドール−3−イル]酢酸メチル;[5−クロロ−2−(4−エチル−3−フルオロピリジン−2−カルボニル)−1H−インドール−3−イル]酢酸;[6−クロロ−2−(4−エチル−3−フルオロピリジン−2−カルボニル)−1H−インドール−3−イル]酢酸メチル;[6−クロロ−2−(3−エトキシ−4−エチルピリジン−2−カルボニル)−1H−インドール−3−イル]酢酸;[6−クロロ−2−(3−クロロ−4−エチルピリジン−2−カルボニル)−1H−インドール−3−イル]酢酸メチル;[6−クロロ−2−(3−クロロ−4−エチルピリジン−2−カルボニル)−1H−インドール−3−イル]酢酸;[5−クロロ−2−(3−クロロ−4−エチルピリジン−2−カルボニル)−1H−インドール−3−イル]酢酸メチル;[5−クロロ−2−(3−クロロ−4−エチルピリジン−2−カルボニル)−1H−インドール−3−イル]酢酸;[5−クロロ−2−(4,6−ジメチルピリジン−2−カルボニル)−1H−インドール−3−イル]酢酸メチル;[5−クロロ−2−(4,6−ジメチルピリジン−2−カルボニル)−1H−インドール−3−イル]酢酸;[6−クロロ−2−(4,6−ジメチルピリジン−2−カルボニル)−1H−インドール−3−イル]酢酸メチル;[6−クロロ−2−(4,6−ジメチルピリジン−2−カルボニル)−1H−インドール−3−イル]酢酸;[5,6−ジクロロ−2−(4−メチルピリジン−2−カルボニル)−1H−インドール−3−イル]酢酸メチル;[5,6−ジクロロ−2−(4−メチルピリジン−2−カルボニル)−1H−インドール−3−イル]酢酸;[5−メチル−2−(4−メチルピリジン−2−カルボニル)−1H−インドール−3−イル]酢酸メチル;[5−メチル−2−(4−メチルピリジン−2−カルボニル)−1H−インドール−3−イル]酢酸;[5−フルオロ−2−(4−メチルピリジン−2−カルボニル)−1H−インドール−3−イル]酢酸メチル;[5−フルオロ−2−(4−メチルピリジン−2−カルボニル)−1H−インドール−3−イル]酢酸;[5−メトキシ−2−(4−メチルピリジン−2−カルボニル)−1H−インドール−3−イル]酢酸メチル;[5−メトキシ−2−(4−メチルピリジン−2−カルボニル)−1H−インドール−3−イル]酢酸;[6−メトキシ−2−(4−メチルピリジン−2−カルボニル)−1H−インドール−3−イル]酢酸メチル;[6−メトキシ−2−(4−メチルピリジン−2−カルボニル)−1H−インドール−3−イル]酢酸;[5−エチル−2−(4−メチルピリジン−2−カルボニル)−1H−インドール−3−イル]酢酸メチル;[5−エチル−2−(4−メチルピリジン−2−カルボニル)−1H−インドール−3−イル]酢酸;[5−エチル−2−(4−エチルピリジン−2−カルボニル)−1H−インドール−3−イル]酢酸メチル;[5−エチル−2−(4−エチルピリジン−2−カルボニル)−1H−インドール−3−イル]酢酸;[6−エチル−2−(4−メチルピリジン−2−カルボニル)−1H−インドール−3−イル]酢酸メチル;[6−エチル−2−(4−メチルピリジン−2−カルボニル)−1H−インドール−3−イル]酢酸;[5−イソプロピル−2−(4−メチルピリジン−2−カルボニル)−1H−インドール−3−イル]酢酸メチル;[5−イソプロピル−2−(4−メチルピリジン−2−カルボニル)−1H−インドール−3−イル]酢酸;[2−(4−メチルピリジン−2−カルボニル)−6−トリフルオロメチル−1H−インドール−3−イル]酢酸メチル;[2−(4−メチルピリジン−2−カルボニル)−6−トリフルオロメチル−1H−インドール−3−イル]酢酸;[5−t−ブチル−2−(4−メチルピリジン−2−カルボニル)−1H−インドール−3−イル]酢酸メチル;[5−t−ブチル−2−(4−メチルピリジン−2−カルボニル)−1H−インドール−3−イル]酢酸;[2−(4−メチルピリジン−2−カルボニル)−5−トリフルオロメトキシ−1H−インドール−3−イル]酢酸メチル;[2−(4−メチル−2−ピリジン−2−カルボニル)−5−トリフルオロメトキシ−1H−インドール−3−イル]酢酸;[2−(4−エチルピリジン−2−カルボニル)−5−トリフルオロメトキシ−1H−インドール−3−イル]酢酸メチル;[2−(4−エチルピリジン−2−カルボニル)−5−トリフルオロメトキシ−1H−インドール−3−イル]酢酸;[6−メチル−2−(4−メチルピリジン−2−カルボニル)−1H−インドール−3−イル]酢酸メチル;[6−メチル−2−(4−メチルピリジン−2−カルボニル)−1H−インドール−3−イル]酢酸;[2−(4−メチルピリジン−2−カルボニル)−5−トリフルオロメチル−1H−インドール−3−イル]酢酸メチル;[2−(4−メチルピリジン−2−カルボニル)−5−トリフルオロメチル−1H−インドール−3−イル]酢酸;[2−(4−エチルピリジン−2−カルボニル)−5−トリフルオロメチル−1H−インドール−3−イル]酢酸メチル;[2−(4−エチルピリジン−2−カルボニル)−5−トリフルオロメチル−1H−インドール−3−イル]酢酸;(2−ベンゾイル−1H−インドール−3−イル)酢酸メチル;(2−ベンゾイル−1H−インドール−3−イル)酢酸;[2−(4−クロロベンゾイル)−6−メチル−1H−インドール−3−イル]酢酸メチル;[2−(4−クロロベンゾイル)−6−メチル−1H−インドール−3−イル]酢酸;[2−(4−クロロベンゾイル)−5−メチル−1H−インドール−3−イル]酢酸;[6−メトキシ−2−(4−クロロベンゾイル)−1H−インドール−3−イル]酢酸メチル;[6−メトキシ−2−(4−クロロベンゾイル)−1H−インドール−3−イル]酢酸;[2−(4−クロロベンゾイル)−6−トリフルオロメチル−1H−インドール−3−イル]酢酸;[2−(4−クロロベンゾイル)−5−エチル−1H−インドール−3−イル]酢酸メチル;[2−(4−クロロベンゾイル)−5−エチル−1H−インドール−3−イル]酢酸;[2−(4−クロロベンゾイル)−5−メトキシ−1H−インドール−3−イル]酢酸メチル;[2−(4−クロロベンゾイル)−5−メトキシ−1H−インドール−3−イル]酢酸;[2−(4−クロロベンゾイル)−5−イソプロピル−1H−インドール−3−イル]酢酸メチル;[2−(4−クロロベンゾイル)−5−イソプロピル−1H−インドール−3−イル]酢酸;[2−(4−クロロベンゾイル)−5−トリフルオロメチル−1H−インドール−3−イル]酢酸メチル;[2−(4−クロロベンゾイル)−5−トリフルオロメチル−1H−インドール−3−イル]酢酸;[2−(4−クロロベンゾイル)−5−トリフルオロメトキシ−1H−インドール−3−イル]酢酸メチル;[2−(4−クロロベンゾイル)−5−トリフルオロメトキシ−1H−インドール−3−イル]酢酸;[6−クロロ−2−(2−メトキシベンゾイル)−1H−インドール−3−イル]酢酸メチル;[6−クロロ−2−(2−メトキシベンゾイル)−1H−インドール−3−イル]酢酸;[6−クロロ−2−(3−メトキシベンゾイル)−1H−インドール−3−イル]酢酸メチル;[6−クロロ−2−(3−メトキシベンゾイル)−1H−インドール−3−イル]酢酸;[6−クロロ−2−(3−ベンジルオキシベンゾイル)−1H−インドール−3−イル]酢酸メチル;[6−クロロ−2−(3−ベンジルオキシベンゾイル)−1H−インドール−3−イル]酢酸;[6−クロロ−2−(3−ヒドロキシベンゾイル)−1H−インドール−3−イル]酢酸メチル;[6−クロロ−2−(3−ヒドロキシベンゾイル)−1H−インドール−3−イル]酢酸;[6−クロロ−2−(4−ベンジルオキシベンゾイル)−1H−インドール−3−イル]酢酸メチル;[6−クロロ−2−(4−ベンジルオキシベンゾイル)−1H−インドール−3−イル]酢酸;[6−クロロ−2−(4−ヒドロキシベンゾイル)−1H−インドール−3−イル]酢酸メチル;[6−クロロ−2−(4−ヒドロキシベンゾイル)−1H−インドール−3−イル]酢酸;[6−クロロ−2−(4−イソプロポキシベンゾイル)−1H−インドール−3−イル]酢酸メチル;[6−クロロ−2−(4−イソプロポキシベンゾイル)−1H−インドール−3−イル]酢酸;[6−クロロ−2−(4−フェニルベンゾイル)−1H−インドール−3−イル]酢酸メチル;[6−クロロ−2−(4−フェニルベンゾイル)−1H−インドール−3−イル]酢酸;[6−クロロ−2−(4−トリフルオロメトキシベンゾイル)−1H−インドール−3−イル]酢酸メチル;[6−クロロ−2−(4−トリフルオロメトキシベンゾイル)−1H−インドール−3−イル]酢酸;[5−クロロ−2−(4−トリフルオロメトキシベンゾイル)−1H−インドール−3−イル]酢酸メチル;[5−クロロ−2−(4−トリフルオロメトキシベンゾイル)−1H−インドール−3−イル]酢酸;[5−クロロ−2−(4−メトキシベンゾイル)−1H−インドール−3−イル]酢酸メチル;[5−クロロ−2−(4−メトキシベンゾイル)−1H−インドール−3−イル]酢酸;[6−クロロ−2−(4−ニトロベンゾイル)−1H−インドール−3−イル]酢酸メチル;[6−クロロ−2−(4−ニトロベンゾイル)−1H−インドール−3−イル]酢酸;[6−クロロ−2−[(4−メチルスルホニル)ベンゾイル]−1H−インドール−3−イル]酢酸メチル;[6−クロロ−2−[(4−メチルスルホニル)ベンゾイル]−1H−インドール−3−イル]酢酸;[6−クロロ−2−[(4−メチルスルホニルアミノ)ベンゾイル]−1H−インドール−3−イル]酢酸メチル;[6−クロロ−2−[(4−メチルスルホニルアミノ)ベンゾイル]−1H−インドール−3−イル]酢酸;[6−クロロ−2−(2−クロロベンゾイル)−1H−インドール−3−イル]酢酸;[6−クロロ−2−(2,4−ジクロロベンゾイル)−1H−インドール−3−イル]酢酸;[6−クロロ−2−(4−クロロ−3−フルオロベンゾイル)−1H−インドール−3−イル]酢酸メチル;[6−クロロ−2−(4−クロロ−3−フルオロベンゾイル)−1H−インドール−3−イル]酢酸;[6−クロロ−2−(4−シアノベンゾイル)−1H−インドール−3−イル]酢酸メチル;[6−クロロ−2−[4−ブロモベンゾイル]−1H−インドール−3−イル]酢酸メチル;[6−クロロ−2−[4−(2−チエニル)ベンゾイル]−1H−インドール−3−イル]酢酸メチル;[6−クロロ−2−[4−(2−チエニル)ベンゾイル]−1H−インドール−3−イル]酢酸;[6−クロロ−2−[4−(2−フリル)ベンゾイル]−1H−インドール−3−イル]酢酸メチル;[6−クロロ−2−[4−(2−フリル)ベンゾイル]−1H−インドール−3−イル]酢酸;[6−クロロ−2−[4−(3−ピリジル)ベンゾイル]−1H−インドール−3−イル]酢酸メチル;[6−クロロ−2−[4−(3−ピリジル)ベンゾイル]−1H−インドール−3−イル]酢酸;[6−クロロ−2−[4−(2−チアゾリル)ベンゾイル]−1H−インドール−3−イル]酢酸メチル;[6−クロロ−2−[4−(2−チアゾリル)ベンゾイル]−1H−インドール−3−イル]酢酸;[6−クロロ−2−(3−ブロモベンゾイル)−1H−インドール−3−イル]酢酸メチル;[6−クロロ−2−[3−(2−フリル)ベンゾイル]−1H−インドール−3−イル]酢酸メチル;[6−クロロ−2−[3−(2−フリル)ベンゾイル]−1H−インドール−3−イル]酢酸;dl−2−[6−クロロ−2−(4−クロロベンゾイル)−1H−インドール−3−イル]プロピオン酸メチル;dl−2−[2−(4−クロロベンゾイル)−6−クロロ−1H−インドール−3−イル]プロピオン酸;[5−クロロ−2−(イソキノリン−3−カルボニル)−1H−インドール−3−イル]酢酸メチル;[5−クロロ−2−(イソキノリン−3−カルボニル)−1H−インドール−3−イル]酢酸;[6−クロロ−2−(イソキノリン−3−カルボニル)−1H−インドール−3−イル]酢酸メチル;[6−クロロ−2−(イソキノリン−3−カルボニル)−1H−インドール−3−イル]酢酸;[5−クロロ−2−(5−メチルイソオキサゾール−3−カルボニル)−1H−インドール−3−イル]酢酸メチル;[5−クロロ−2−(5−メチルイソオキサゾール−3−カルボニル)−1H−インドール−3−イル]酢酸;[6−クロロ−2−(5−メチルイソオキサゾール−3−カルボニル)−1H−インドール−3−イル]酢酸メチル;[6−クロロ−2−(5−メチルイソオキサゾール−3−カルボニル)−1H−インドール−3−イル]酢酸;[5−クロロ−2−(4−メチル−1,2,3−チアジアゾール−5−カルボニル)−1H−インドール−3−イル]酢酸メチル;[5−クロロ−2−(4−メチル−1,2,3−チアジアゾール−5−カルボニル)−1H−インドール−3−イル]酢酸;[6−クロロ−2−(4−メチル−1,2,3−チアジアゾール−5−カルボニル)−1H−インドール−3−イル]酢酸メチル;[6−クロロ−2−(4−メチル−1,2,3−チアジアゾール−5−カルボニル)−1H−インドール−3−イル]酢酸;[5−クロロ−2−(5−メチルチアゾール−2−カルボニル)−1H−インドール−3−イル]酢酸メチル;[5−クロロ−2−(5−メチルチアゾール−2−カルボニル)−1H−インドール−3−イル]酢酸;[6−クロロ−2−(5−メチルチアゾール−2−カルボニル)−1H−インドール−3−イル]酢酸メチル;[6−クロロ−2−(5−メチルチアゾール−2−カルボニル)−1H−インドール−3−イル]酢酸;[6−クロロ−2−(2−チエニル)カルボニルインドール−3−イル]酢酸;[6−クロロ−2−[3−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)−2−フロイル]−1H−インドール−3−イル]酢酸メチル;[6−クロロ−2−[3−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)−2−フロイル]−1H−インドール−3−イル]酢酸;[6−クロロ−2−[3−メトキシメチル−2−フロイル]−1H−インドール−3−イル]酢酸メチル;[6−クロロ−2−[3−メトキシメチル−2−フロイル]−1H−インドール−3−イル]酢酸;[6−クロロ−2−(1−メチルイミダゾール−2−カルボニル)−1H−インドール−3−イル]酢酸;[6−クロロ−2−(1−メチルイミダゾール−2−カルボニル)−1H−インドール−3−イル]酢酸メチル;[5−クロロ−2−(1−メチルイミダゾール−2−カルボニル)−1H−インドール−3−イル]酢酸メチル;[5−クロロ−2−(1−メチルイミダゾール−2−カルボニル)−1H−インドール−3−イル]酢酸;[5−クロロ−2−(イミダゾール−2−カルボニル)−1H−インドール−3−イル]酢酸メチル;[5−クロロ−2−(イミダゾール−2−カルボニル)−1H−インドール−3−イル]酢酸;[6−クロロ−2−(イミダゾール−2−カルボニル)−1H−インドール−3−イル]酢酸メチル;[6−クロロ−2−(イミダゾール−2−カルボニル)−1H−インドール−3−イル]酢酸;[5−クロロ−2−(4−メチルチアゾール−2−カルボニル)−1H−インドール−3−イル]酢酸メチル;[5−クロロ−2−(4−メチルチアゾール−2−カルボニル)−1H−インドール−3−イル]酢酸;[5−クロロ−2−(1−メチルピロール−2−カルボニル)−1H−インドール−3−イル]酢酸メチル;[5−クロロ−2−(1−メチルピロール−2−カルボニル)−1H−インドール−3−イル]酢酸;[5−クロロ−2−(2−メチルイミダゾール−4−カルボニル)−1H−インドール−3−イル]酢酸メチル;[5−クロロ−2−(2−メチルイミダゾール−4−カルボニル)−1H−インドール−3−イル]酢酸;[5−クロロ−2−(チアゾール−5−カルボニル)−1H−インドール−3−イル]酢酸メチル;[5−クロロ−2−(チアゾール−5−カルボニル)−1H−インドール−3−イル]酢酸;[6−クロロ−2−(4−メチルチアゾール−2−カルボニル)−1H−インドール−3−イル]酢酸メチル;[6−クロロ−2−(4−メチルチアゾール−2−カルボニル)−1H−インドール−3−イル]酢酸;[5−クロロ−2−[3−(エトキシカルボニル)イソオキサゾール−5−カルボニル]−1H−インドール−3−イル]酢酸メチル;[5−クロロ−2−[3−(カルボキシ)イソオキサゾール−5−カルボニル]−1H−インドール−3−イル]酢酸;[6−クロロ−2−シクロプロパンカルボニル−1H−インドール−3−イル]酢酸メチル;[6−クロロ−2−シクロプロパンカルボニル−1H−インドール−3−イル]酢酸;[6−クロロ−2−シクロブタンカルボニル−1H−インドール−3−イル]酢酸メチル;[6−クロロ−2−シクロブタンカルボニル−1H−インドール−3−イル]酢酸;[5−(t−ブチル)−2−(4−クロロベンゾイル)−1H−インドール−3−イル]酢酸メチル;[5−(t−ブチル)−2−(4−クロロベンゾイル)−1H−インドール−3−イル]酢酸;[6−クロロ−2−(4−メチルピリジン−2−カルボニル)−1H−インドール−3−イル]−N,N−ジメチルアセトアミド;[6−クロロ−2−(4−メチルピリジン−2−カルボニル)−1H−インドール−3−イル]−N−メチルアセトアミド;[5−クロロ−2−(4−メチルピリジン−2−カルボニル)−1H−インドール−3−イル]−N−(2−ヒドロキシエチル)アセトアミド;[5−クロロ−2−(4−メチルピリジン−2−カルボニル)−1H−インドール−3−イル]−N−メトキシアセトアミド;2−[5−クロロ−2−(4−メチルピリジン−2−カルボニル)−1H−インドール−3−イル]−1−ピペラジニル−1−エタノン;[5−クロロ−2−(4−メチルピリジン−2−カルボニル)−1H−インドール−3−イル]−N−(2−アミノエチル)アセトアミド;2−[5−クロロ−2−(4−メチルピリジン−2−カルボニル)−1H−インドール−3−イル]−1−(3−アミノ−1−ピロリジニル)−1−エタノン;[6−クロロ−2−(4−クロロベンゾイル)−5−フルオロ−1H−インドール−3−イル]酢酸;[6−クロロ−5−フルオロ−2−(4−メチルピリジン−2−カルボニル)−1H−インドール−3−イル]酢酸メチル;[6−クロロ−5−フルオロ−2−(4−メチルピリジン−2−カルボニル)−1H−インドール−3−イル]酢酸;[6−クロロ−2−[4−(1−ヒドロキシエチル)ピリジン−2−カルボニル]−1H−インドール−3−イル]酢酸メチル;[6−クロロ−2−[4−(1−ヒドロキシエチル)ピリジン−2−カルボニル]−1H−インドール−3−イル]酢酸;[6−クロロ−2−(4−エチル−3−フルオロピリジン−2−カルボニル)−1H−インドール−3−イル]酢酸;[6−クロロ−2−(2−ニトロベンゾイル)−1H−インドール−3−イル]酢酸;[6−クロロ−2−(2,4−ジメトキシベンゾイル)−1H−インドール−3−イル]酢酸;[6−クロロ−2−(4−ジフルオロメトキシベンゾイル)−1H−インドール−3−イル]酢酸;[6−クロロ−2−(2,5−ジメトキシベンゾイル)−1H−インドール−3−イル]酢酸;[5−アセチル−2−(4−クロロベンゾイル)−1H−インドール−3−イル]酢酸メチル;[5−アセチル−2−(4−クロロベンゾイル)−1H−インドール−3−イル]酢酸;[6−クロロ−2−(4−クロロベンゾイル)−5−フルオロ−1H−インドール−3−イル]酢酸メチル;[6−フルオロ−2−(4−メチルピリジン−2−カルボニル)−1H−インドール−3−イル]酢酸メチル;[6−フルオロ−2−(4−メチルピリジン−2−カルボニル)−1H−インドール−3−イル]酢酸;[6−フルオロ−2−(4−クロロベンゾイル)−1H−インドール−3−イル]酢酸メチル;[6−フルオロ−2−(4−クロロベンゾイル)−1H−インドール−3−イル]酢酸;[2−(4−メチルピリジン−2−カルボニル)−5−メチルチオ−1H−インドール−3−イル]酢酸;4−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−3−フェニル−2−(5H)−フラノン(ロフェコキシブ(rofecoxib));および[2−(4−メチルピリジン−2−カルボニル)−5−メチルチオ−1H−インドール−3−イル]酢酸;そのプロドラッグ、または前記の選択的COX−2阻害薬もしくはそのプロドラッグの医薬的に許容できる塩。
【0022】選択的COX−2阻害薬が下記の化学構造をもつロフェコキシブであることが特に好ましい:【0023】
【化33】

【0024】本発明はまた、哺乳動物に前記の医薬組成物を投与することを含む、哺乳動物において糖尿病合併症を処置する方法に関する。特に糖尿病合併症、たとえば糖尿病性神経障害、糖尿病性腎障害、糖尿病性心筋症、心筋梗塞、白内障および糖尿病性網膜症を本発明方法により処置することができる。
【0025】本発明はまた、糖尿病性合併症を伴う哺乳動物において糖尿病性合併症を処置する方法であって、その哺乳動物に下記のものを投与することを含む方法に関する:アルドースレダクターゼ阻害薬(ARI)、そのプロドラッグ、またはARIもしくはそのプロドラッグの医薬的に許容できる塩;
(a)式Iの選択的シクロオキシゲナーゼ−2(COX−2)阻害薬:【0026】
【化34】

【0027】そのプロドラッグ、またはその、もしくはそのプロドラッグの医薬的に許容できる塩[式Iの化合物の記号は下記のとおり定義される:R1は水素または(C1〜C4)アルキルである;R2はC(=L’)R3またはSO24である;Yは直接結合または(C1〜C4)アルキレンである;LおよびL’は独立して酸素または硫黄である;Qは下記のものから選択される:(Q−a)(C1〜C6)アルキル;
(Q−b)ハロ置換(C1〜C4)アルキル;
(Q−c)(C1〜C4)アルキル、ハロ置換(C1〜C4)アルキル、(C1〜C4)アルコキシ、ヒドロキシおよびハロから独立して選択される1または2個の置換基で置換されていてもよい(C3〜C7)シクロアルキル;
(Q−d)フェニルまたはナフチル;このフェニルおよびナフチルは、ハロ、(C1〜C4)アルキル、ハロ置換(C1〜C4)アルキル、ヒドロキシ、(C1〜C4)アルコキシ、ニトロ、ハロ置換(C1〜C4)アルコキシ、S(O)m5、SO2NH2、SO2N(C1〜C4アルキル)2、アミノ、(C1〜C4)アルキルアミノ、ジ((C1〜C4)アルキル)アミノ、NR1C(O)R5、CN、(C1〜C4)アルキル−OHおよび(C1〜C4)アルキル−OR5から独立して選択される1、2または3個の置換基で置換されていてもよい;
(Q−e)O、SおよびNから選択される1個の異種原子を含有し、かつその異種原子のほかに1、2または3個の窒素原子を含有していてもよい5員単環式芳香族基;この単環式芳香族基は、ハロ、(C1〜C4)アルキル、ハロ置換(C1〜C4)アルキル、ヒドロキシ、(C1〜C4)アルコキシ、ハロ置換(C1〜C4)アルコキシ、アミノ、(C1〜C4)アルキルアミノ、ジ((C1〜C4)アルキル)アミノ、(C1〜C4)アルキル−OHおよび(C1〜C4)アルキル−OR5から独立して選択される1、2または3個の置換基で置換されていてもよい;および(Q−f)1個の窒素原子を含有し、さらに1、2または3個の窒素原子を含有していてもよい6員単環式芳香族基;この単環式芳香族基は、ハロ、(C1〜C4)アルキル、ハロ置換(C1〜C4)アルキル、ヒドロキシ、(C1〜C4)アルコキシ、ハロ置換(C1〜C4)アルコキシ、アミノ、(C1〜C4)アルキルアミノ、ジ((C1〜C4)アルキル)アミノ、(C1〜C4)アルキル−OHおよび(C1〜C4)アルキル−OR5から独立して選択される1、2または3個の置換基で置換されていてもよい;R3は、−OR6、−NR78、N(OR1)R7または次式の基である:【0028】
【化35】

【0029】Zは、直接結合、酸素、硫黄またはNR5である;R4は、(C1〜C6)アルキル、ハロ置換(C1〜C4)アルキル、(C1〜C4)アルキル−OH、−NR78、フェニルまたはナフチルであり、このフェニルおよびナフチルは、ハロ、(C1〜C4)アルキル、ハロ置換(C1〜C4)アルキル、ヒドロキシ、(C1〜C4)アルコキシおよびハロ置換(C1〜C4)アルコキシから独立して選択される1、2または3個の置換基で置換されていてもよい;R5は、(C1〜C4)アルキルまたはハロ置換(C1〜C4)アルキルである;R6は、(C1〜C4)アルキル、(C3〜C7)シクロアルキル、(C1〜C4)アルキル−(C3〜C7)シクロアルキル、ハロ置換(C1〜C4)アルキル、(C1〜C4)アルキル−フェニルまたはフェニルであり、フェニル部分は、ハロ、(C1〜C4)アルキル、ハロ置換(C1〜C4)アルキル、ヒドロキシ、(C1〜C4)アルコキシ、(C1〜C4)アルキルチオ、アミノ、ジ((C1〜C4)アルキル)アミノおよびニトロから独立して選択される1または2個の置換基で置換されていてもよい;R7およびR8は、独立して下記のものから選択される:(i)水素、(ii)ハロ、ヒドロキシ、(C1〜C4)アルコキシ、アミノ、(C1〜C4)アルキルアミノおよびジ((C1〜C4)アルキル)アミノから独立して選択される置換基で置換されていてもよい(C1〜C6)アルキル、(iii)ヒドロキシ、(C1〜C4)アルキルおよび(C1〜C4)アルコキシから独立して選択される置換基で置換されていてもよい(C3〜C7)シクロアルキル、(iv)ヒドロキシ、(C1〜C4)アルキルおよび(C1〜C4)アルコキシから独立して選択される置換基で置換されていてもよい(C1〜C4)アルキル−(C3〜C7)シクロアルキル、ならびに(v)(C1〜C4)アルキル−フェニルまたはフェニル;フェニル部分は、ハロ、(C1〜C4)アルキル、ハロ置換(C1〜C4)アルキル、ヒドロキシ、(C1〜C4)アルコキシ、(C1〜C4)アルキルチオ、ニトロ、アミノ、ジ((C1〜C4)アルキル)アミノおよびCNから独立して選択される1または2個の置換基で置換されていてもよい;Xは、ハロ、(C1〜C4)アルキル、ハロ置換(C1〜C4)アルキル、ヒドロキシ、(C1〜C4)アルコキシ、ハロ置換(C1〜C4)アルコキシ、(C1〜C4)アルキルチオ、ニトロ、アミノ、ジ((C1〜C4)アルキル)アミノおよびCNから独立して選択される;mは0、1または2である;nは0、1、2または3である;そしてrは1、2または3である];または(b)式XXの選択的COX−2阻害薬:【0030】
【化36】

【0031】そのプロドラッグ、またはその、もしくはそのプロドラッグの医薬的に許容できる塩[式XXの化合物の記号は下記のとおり定義される:Aは、部分不飽和もしくは不飽和の5員複素環式基、または部分不飽和もしくは不飽和の5員炭素環式基であり、式XX中の4−(スルホニル)フェニルおよび4−置換フェニルは、環Aの互いに隣接する環原子に結合している;R1は、アリールまたはヘテロアリールであり、このアリールまたはヘテロアリールは、ハロ、(C1〜C4)アルキル、ハロ置換(C1〜C4)アルキル、(C1〜C4)アルコキシ、(C1〜C4)アルキルカルボニル、ヒドロキシ、ニトロ、シアノおよびアミノから選択される1〜4個の置換基で置換されていてもよく、ただしAがピラゾールである場合、R1はヘテロアリールである;R2は、(C1〜C4)アルキル、ハロ置換(C1〜C4)アルキル、(C1〜C4)アルキルアミノ、(C1〜C4)ジアルキルアミノまたはアミノである;R3、R4およびR5は、独立して、水素、ハロ、(C1〜C4)アルキル、ハロ置換(C1〜C4)アルキル、(C2〜C5)アルケニル、(C2〜C5)アルキニル、(C1〜C4)アルコキシ、ヒドロキシ−(C1〜C4)アルキル、(C1〜C4)アルコキシ(C1〜C4)アルキル、(C1〜C4)アルカノイル、シアノ、ニトロ、シアノ(C1〜C4)アルキル、カルボキシ、(C1〜C4)アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、N−(C1〜C4)アルキルアミノカルボニル、N,N−ジ(C1〜C4)アルキルアミノカルボニル、N−アリールアミノカルボニル、N,N−ジアリールアミノカルボニル、N−(C1〜C4)アルキル−N−アリールアミノカルボニル、アリール、アリールオキシ、アリールオキシ−(C1〜C4)アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールオキシ−(C1〜C4)アルキル、モルホリノ−カルボニル、(C1〜C4)アルコキシアミノカルボニルまたは(C1〜C4)アルキル−カルボニルアミノであり;あるいはR3、R4およびR5のうち2つがそれらの結合している原子と一緒になって4〜7員環を形成している;R6およびR7は、独立して、水素、ハロ、(C1〜C4)アルキル、ハロ置換(C1〜C4)アルキル、(C1〜C4)アルコキシ、(C1〜C4)アルキルチオ、(C1〜C4)アルキルアミノ、N,N−ジ(C1〜C4)アルキルアミノ、ヒドロキシ−(C1〜C4)アルキル、(C1〜C4)アルコキシ−(C1〜C4)アルキル、(C1〜C4)アルキル−(C1〜C4)アルコキシ、(C1〜C4)アルキルアミノ−(C1〜C4)アルキル、ヒドロキシ、アミノ−(C1〜C4)アルキルおよびN,N−ジ(C1〜C4)アルキルアミノ−(C1〜C4)アルキルである;そしてmおよびnは、独立して、1、2、3または4である;ただし、Aが異種原子である酸素または硫黄を含有する場合、R3、R4またはR5のうちの1つは存在しない];
(c)式XXXの選択的COX−2阻害薬:【0032】
【化37】

【0033】そのプロドラッグ、またはその、もしくはそのプロドラッグの医薬的に許容できる塩[式XXXの化合物の記号は下記のとおり定義される:Arは、O、SおよびNから選択される1個の異種原子を含有し、かつその異種原子のほかに1〜3個のN原子を含有していてもよい5員単環式芳香族環、または1個のN原子を含有し、かつそのN原子のほかに1〜4個のN原子を含有していてもよい6員単環式芳香族環から選択されるヘテロアリールであり;このヘテロアリールはヘテロアリール環上の炭素原子によりベンゾイミダゾール上の窒素原子に結合している;X1は、独立して、ハロ、(C1〜C4)アルキル、ヒドロキシ、(C1〜C4)アルコキシ、ハロ置換(C1〜C4)アルキル、ヒドロキシ置換(C1〜C4)アルキル、((C1〜C4)アルコキシ)(C1〜C4)アルキル、ハロ置換(C1〜C4)アルコキシ、アミノ、N−((C1〜C4)アルキル)アミノ、N,N−ジ((C1〜C4)アルキル)アミノ、[N−((C1〜C4)アルキル)アミノ](C1〜C4)アルキル、[N,N−ジ((C1〜C4)アルキル)アミノ](C1〜C4)アルキル、N−((C1〜C4)アルカノイル)アミノ、N−((C1〜C4)アルキル)−N−((C1〜C4)アルカノイル)アミノ、N−[((C1〜C4)アルキル)スルホニル]アミノ、N−[(ハロ置換(C1〜C4)アルキル)スルホニル]アミノ、(C1〜C4)アルカノイル、カルボキシ、((C1〜C4)アルコキシ)カルボニル、カルバモイル、[N−((C1〜C4)アルキル)アミノ]カルボニル、[N,N−ジ((C1〜C4)アルキル)アミノ]カルボニル、シアノ、ニトロ、メルカプト、((C1〜C4)アルキル)チオ、((C1〜C4)アルキル)スルフィニル、((C1〜C4)アルキル)スルホニル、アミノスルホニル、[N−((C1〜C4)アルキル)アミノ]スルホニルおよび[N,N−ジ((C1〜C4)アルキル)アミノ]スルホニルから選択される;X2は、独立して、ハロ、(C1〜C4)アルキル、ヒドロキシ、(C1〜C4)アルコキシ、ハロ置換(C1〜C4)アルキル、ヒドロキシ置換(C1〜C4)アルキル、((C1〜C4)アルコキシ)(C1〜C4)アルキル、ハロ置換(C1〜C4)アルコキシ、アミノ、N−((C1〜C4)アルキル)アミノ、N,N−ジ((C1〜C4)アルキル)アミノ、[N−((C1〜C4)アルキル)アミノ](C1〜C4)アルキル、[N,N−ジ((C1〜C4)アルキル)アミノ](C1〜C4)アルキル、N−((C1〜C4)アルカノイル)アミノ、N−((C1〜C4)アルキル)−N−((C1〜C4)アルカノイル)アミノ、N−[((C1〜C4)アルキル)スルホニル]アミノ、N−[(ハロ置換(C1〜C4)アルキル)スルホニル]アミノ、(C1〜C4)アルカノイル、カルボキシ、((C1〜C4)アルコキシ)カルボニル、カルバモイル、[N−((C1〜C4)アルキル)アミノ]カルボニル、[N,N−ジ((C1〜C4)アルキル)アミノ]カルボニル、N−カルバモイルアミノ、シアノ、ニトロ、メルカプト、((C1〜C4)アルキル)チオ、((C1〜C4)アルキル)スルフィニル、((C1〜C4)アルキル)スルホニル、アミノスルホニル、[N−((C1〜C4)アルキル)アミノ]スルホニルおよび[N,N−ジ((C1〜C4)アルキル)アミノ]スルホニルから選択される;R1は、下記のものから選択される;水素;最高3個の置換基で置換されていてもよい直鎖または分枝鎖(C1〜C4)アルキル;置換基はハロ、ヒドロキシ、(C1〜C4)アルコキシ、アミノ、N−((C1〜C4)アルキル)アミノおよびN,N−ジ((C1〜C4)アルキル)アミノから独立して選択される;最高3個の置換基で置換されていてもよい(C3〜C8)シクロアルキル;置換基はハロ、(C1〜C4)アルキル、ヒドロキシ、(C1〜C4)アルコキシ、アミノ、N−((C1〜C4)アルキル)アミノおよびN,N−ジ((C1〜C4)アルキル)アミノから独立して選択される;最高3個の置換基で置換されていてもよい(C4〜C8)シクロアルケニル;置換基はハロ、(C1〜C4)アルキル、ヒドロキシ、(C1〜C4)アルコキシ、アミノ、N−((C1〜C4)アルキル)アミノおよびN,N−ジ((C1〜C4)アルキル)アミノから独立して選択される;最高3個の置換基で置換されていてもよいフェニル;置換基はハロ、(C1〜C4)アルキル、ヒドロキシ、(C1〜C4)アルコキシ、ハロ置換(C1〜C4)アルキル、ヒドロキシ置換(C1〜C4)アルキル、((C1〜C4)アルコキシ)(C1〜C4)アルキル、ハロ置換(C1〜C4)アルコキシ、アミノ、N−((C1〜C4)アルキル)アミノ、N,N−ジ((C1〜C4)アルキル)アミノ、[N−((C1〜C4)アルキル)アミノ](C1〜C4)アルキル、[N,N−ジ((C1〜C4)アルキル)アミノ](C1〜C4)アルキル、N−((C1〜C4)アルカノイル)アミノ、N−[((C1〜C4)アルキル)((C1〜C4)アルカノイル)アミノ、N−[((C1〜C4)アルキル)スルホニル]アミノ、N−[(ハロ置換(C1〜C4)アルキル)スルホニル]アミノ、(C1〜C4)アルカノイル、カルボキシ、((C1〜C4)アルコキシ)カルボニル、カルバモイル、[N−((C1〜C4)アルキル)アミノ]カルボニル、[N,N−ジ((C1〜C4)アルキル)アミノ]カルボニル、シアノ、ニトロ、メルカプト、((C1〜C4)アルキル)チオ、((C1〜C4)アルキル)スルフィニル、((C1〜C4)アルキル)スルホニル、アミノスルホニル、[N−((C1〜C4)アルキル)アミノ]スルホニルおよび[N,N−ジ((C1〜C4)アルキル)アミノ]スルホニルから独立して選択される;ならびに下記から選択されるヘテロアリール:O、SおよびNから選択される1個の異種原子を含有し、かつその異種原子のほかに1〜3個のN原子を含有していてもよい5員単環式芳香族環;または1個のN原子を含有し、かつそのN原子のほかに1〜4個のN原子を含有していてもよい6員単環式芳香族環;このヘテロアリールは、X1から選択される最高3個の置換基で置換されていてもよい;R2およびR3は、独立して、下記のものから選択される;水素;ハロ;(C1〜C4)アルキル;最高3個の置換基で置換されていてもよいフェニル;置換基はハロ、(C1〜C4)アルキル、ヒドロキシ、(C1〜C4)アルコキシ、アミノ、N−((C1〜C4)アルキル)アミノおよびN,N−ジ((C1〜C4)アルキル)アミノから独立して選択される;mは0、1、2、3、4または5である;そしてnは0、1、2、3または4である];または(d)式XLの選択的COX−2阻害薬:【0034】
【化38】

【0035】そのプロドラッグ、またはその、もしくはそのプロドラッグの医薬的に許容できる塩[式XLの化合物の記号は下記のとおり定義される:Zは、OH、(C1〜C6)アルコキシ、−NR23、または式IIもしくはIIIの基:【0036】
【化39】

【0037】r1、2、3または4であり、Yは直接結合、O、SまたはNR4であり、WはOHまたは−NR23である;Qは、下記のものから選択される:(A)下記のものから独立して選択される1、2または3個の置換基で置換されていてもよいフェニル:(i)ハロ、(C1〜C4)アルキル、ハロ置換(C1〜C4)アルキル、OH、(C1〜C4)アルコキシ、ハロ置換(C1〜C4)アルコキシ、(C1〜C4)アルキルチオ、NO2、NH2、ジ−((C1〜C4)アルキル)アミノ、(C1〜C4)アルキルアミノ、CN、HO−(C1〜C4)アルキル、(C1〜C4)アルコキシ−(C1〜C4)アルキル、(C1〜C4)アルキルスルホニル、アミノスルホニル、−NH2S(O)2NR23、アセチル、−COOH、−C(O)O−(C1〜C4)アルキル、(C1〜C4)アルキルスルホニルアミノおよび(C3〜C7)シクロアルキル;
(ii)アリールまたは−O(CH2n−アリール;アリール部分は、ハロ、(C1〜C4)アルキル、ハロ置換(C1〜C4)アルキル、OH、(C1〜C4)アルコキシ、ハロ置換(C1〜C4)アルコキシ、(C1〜C4)アルキルチオ、NO2、NH2、ジ−((C1〜C4)アルキル)アミノ、(C1〜C4)アルキルアミノおよびCNから独立して選択される1、2または3個の置換基で置換されていてもよい;
(iii)ハロ、(C1〜C4)アルキル、ハロ置換(C1〜C4)アルキル、OH、(C1〜C4)アルコキシ、ハロ置換(C1〜C4)アルコキシ、(C1〜C4)アルキルチオ、NO2、NH2、ジ−((C1〜C4)アルキル)アミノ、(C1〜C4)アルキルアミノおよびCNから独立して選択される1、2または3個の置換基で置換されていてもよい5員単環式芳香族基;
(iv)ハロ、(C1〜C4)アルキル、ハロ置換(C1〜C4)アルキル、OH、(C1〜C4)アルコキシ、ハロ置換(C1〜C4)アルコキシ、(C1〜C4)アルキルチオ、NO2、NH2、ジ−((C1〜C4)アルキル)アミノ、(C1〜C4)アルキルアミノおよびCNから独立して選択される1、2または3個の置換基で置換されていてもよい6員単環式芳香族基;
(B)1、2、3または4個の窒素原子を含有する6員単環式芳香族基;この単環式芳香族基は、前記の群i、ii、iiiおよびivから独立して選択される1、2または3個の置換基で置換されていてもよい;
(C)O、SおよびNから選択される1個の異種原子を含有し、かつその異種原子のほかに1、2または3個の窒素原子を含有していてもよい5員単環式芳香族基;この単環式芳香族基は、前記の群i、ii、iiiおよびivから独立して選択される1、2または3個の置換基で置換されていてもよい;
(D)OH、(C1〜C4)アルキル、ハロおよびハロ置換(C1〜C4)アルキルから独立して選択される1または2個の置換基で置換されていてもよい(C3〜C7)シクロアルキル;
(E)群(a−1)から独立して選択される1、2または3個の置換基で置換されていてもよいベンゾ縮合複素環;R1は、水素、(C1〜C4)アルキルまたはハロである;R2およびR3は、独立して、H、OH、(C1〜C4)アルコキシ、(C1〜C4)アルキル、またはハロ、OH、(C1〜C4)アルコキシ、NH2もしくはCNで置換された(C1〜C4)アルキルである;R4は、水素または(C1〜C4)アルキルである;Xは、ハロ、(C1〜C4)アルキル、ハロ置換(C1〜C4)アルキル、OH、(C1〜C4)アルコキシ、ハロ置換(C1〜C4)アルコキシ、(C1〜C4)アルキルチオ、NO2、NH2、ジ−((C1〜C4)アルキル)アミノ、(C14)アルキルアミノ、CN、HO−(C1〜C4)アルキル、(C1〜C4)アルコキシ−(C1〜C4)アルキル、(C1〜C4)アルキルスルホニル、アミノスルホニル、−NH2S(O)2NR2NR3、アセチル、−COOH、−C(O)O−(C1〜C4)アルキル、(C1〜C4)アルキルスルホニルアミノおよび(C3〜C7)シクロアルキルから独立して選択される;そしてnは0、1、2、3または4である];または(e)式Lの選択的COX−2阻害薬:【0038】
【化40】

【0039】そのプロドラッグ、またはその、もしくはそのプロドラッグの医薬的に許容できる塩[式Lの化合物の記号は下記のとおり定義される:Arは、フェニル、(C3〜C8)シクロアルキル、(C4〜C8)シクロアルケニル、または炭素原子によりYに結合したヘテロアリールであり、このヘテロアリールは、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピロリル、フリル、チエニル、オキサゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリルおよびテトラゾリルから選択され;X1は、H、ハロ、(C1〜C4)アルキル、ヒドロキシ、(C1〜C4)アルコキシ、ハロ置換(C1〜C4)アルキル、ヒドロキシ置換(C1〜C4)アルキル、(C1〜C4)アルコキシ(C1〜C4)アルキル、アミノ、(C1〜C4)アルキルアミノ、ジ(C1〜C4)アルキルアミノ、アミノ(C1〜C4)アルキル、(C1〜C4)アルキルアミノ(C1〜C4)アルキル、ジ(C1〜C4)アルキルアミノ(C1〜C4)アルキル、(C1〜C4)アルカノイルアミノ、ジ(C1〜C4)アルカノイルアミノ、(C1〜C4)アルキル((C1〜C4)アルカノイル)アミノ、(C1〜C4)アルキルスルホニルアミノ、(C1〜C4)アルカノイル、カルボキシ、(C1〜C4)アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、(C1〜C4)アルキルアミノカルボニル、ジ(C1〜C4)アルキルアミノカルボニル、シアノ、ニトロ、メルカプト、(C1〜C4)アルキルチオ、(C1〜C4)アルキルスルフィニル、(C1〜C4)アルキルスルホニル、アミノスルホニル、(C1〜C4)アルキルアミノスルホニルまたはジ(C1〜C4)アルキルアミノスルホニルである;X2およびX3は、独立して、(C1〜C4)アルキル、ハロ、ハロ置換(C1〜C4)アルキル、ヒドロキシ、(C1〜C4)アルコキシ、メルカプト、(C1〜C4)アルキルチオ、(C1〜C4)アルキルスルフィニル、(C1〜C4)アルキルスルホニル、(C1〜C4)アルカノイル、カルボキシ、(C1〜C4)アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、(C1〜C4)アルキルアミノカルボニル、ジ(C1〜C4)アルキルアミノカルボニル、シアノ、ニトロ、アミノ、(C1〜C4)アルキルアミノ、ジ(C1〜C4)アルキルアミノまたは(C1〜C4)アルキルスルホニルアミノである;Yは、−CR1=CR2−または−C≡C−であり、R1およびR2は独立してH、メチル、エチルまたはハロである;pは0、1、2、3または4である;そしてmおよびnは、独立して0、1、2または3である;ただし、Arがフェニルであり、かつp、mおよびnが0である場合、Yは−CH=CH−ではなく;Arがフェニルであり、pおよびmが0であり、nが1であり、かつYが−CH=CH−である場合、X3はArの2−位に結合した(C1〜C4)アルコキシではなく、またArの4−位に結合したアミノ、(C1〜C4)アルキルアミノまたはジ(C1〜C4)アルキルアミノでもない];または(f)式LXの選択的COX−2阻害薬:【0040】
【化41】

【0041】そのプロドラッグ、またはその、もしくはそのプロドラッグの医薬的に許容できる塩[式LXの化合物の記号は下記のとおり定義される:X−Y−Zは、辺bが二重結合であり、かつ辺aおよびcが単結合である場合は−C(O)−O−CR5(R5)−よりなる群から選択される;R1は、S(O)2CH3およびS(O)2NH2よりなる群から選択され;R2は、(C1〜C6)アルキル、(C3〜C7)シクロアルキル、ヘテロアリール、ベンゾヘテロアリール、およびモノ−またはジ−置換フェニルよりなる群から選択され、その置換基は、水素、ハロ、(C1〜C6)アルコキシ、(C1〜C6)アルキルチオ、CN、CF3、(C1〜C6)アルキル、N3、−CO2H、−CO2−(C1〜C4)アルキル、−C(R5)(R6)−OH、−C(R5)(R6)−O−(C1〜C4)アルキルおよび−(C1〜C6)アルキル−CO25よりなる群から選択される;R5およびR6は、独立して水素および(C1〜C6)アルキルよりなる群から選択されるか、あるいはR5およびR6は、それらが結合している炭素と一緒に、3、4、5、6または7原子の飽和単環式炭素環を形成している]。
【0042】本発明は特に、ARI、そのプロドラッグ、またはARIもしくはそのプロドラッグの医薬的に許容できる塩と、選択的COX−2阻害薬、そのプロドラッグ、またはそのCOX−2阻害薬もしくはそのプロドラッグの医薬的に許容できる塩を、別個に、または任意の順序で投与する方法に関する。
【0043】また本発明は特に、ARI、そのプロドラッグ、またはARIもしくはそのプロドラッグの医薬的に許容できる塩と、選択的COX−2阻害薬、そのプロドラッグ、またはそのCOX−2阻害薬もしくはそのプロドラッグの医薬的に許容できる塩を、一緒に投与する方法に関する。
【0044】本発明はまた、下記のものを含むキットに関する:a)アルドースレダクターゼ阻害薬(ARI)、そのプロドラッグ、またはARIもしくはそのプロドラッグの医薬的に許容できる塩、および医薬的に許容できるキャリヤー、賦形剤または希釈剤を含む、第1の単位剤形;
b)下記のものを含む第2の単位剤形:(a)式Iの選択的シクロオキシゲナーゼ−2(COX−2)阻害薬:【0045】
【化42】

【0046】そのプロドラッグ、またはその、もしくはそのプロドラッグの医薬的に許容できる塩[式Iの化合物の記号は下記のとおり定義される:R1は水素または(C1〜C4)アルキルである;R2はC(=L’)R3またはSO24である;Yは直接結合または(C1〜C4)アルキレンである;LおよびL’は独立して酸素または硫黄である;Qは下記のものから選択される:(Q−a)(C1〜C6)アルキル;
(Q−b)ハロ置換(C1〜C4)アルキル;
(Q−c)(C1〜C4)アルキル、ハロ置換(C1〜C4)アルキル、(C1〜C4)アルコキシ、ヒドロキシおよびハロから独立して選択される1または2個の置換基で置換されていてもよい(C3〜C7)シクロアルキル;
(Q−d)フェニルまたはナフチル;このフェニルおよびナフチルは、ハロ、(C1〜C4)アルキル、ハロ置換(C1〜C4)アルキル、ヒドロキシ、(C1〜C4)アルコキシ、ニトロ、ハロ置換(C1〜C4)アルコキシ、S(O)m5、SO2NH2、SO2N(C1〜C4アルキル)2、アミノ、(C1〜C4)アルキルアミノ、ジ((C1〜C4)アルキル)アミノ、NR1C(O)R5、CN、(C1〜C4)アルキル−OHおよび(C1〜C4)アルキル−OR5から独立して選択される1、2または3個の置換基で置換されていてもよい;
(Q−e)O、SおよびNから選択される1個の異種原子を含有し、かつその異種原子のほかに1、2または3個の窒素原子を含有していてもよい5員単環式芳香族基;この単環式芳香族基は、ハロ、(C1〜C4)アルキル、ハロ置換(C1〜C4)アルキル、ヒドロキシ、(C1〜C4)アルコキシ、ハロ置換(C1〜C4)アルコキシ、アミノ、(C1〜C4)アルキルアミノ、ジ((C1〜C4)アルキル)アミノ、(C1〜C4)アルキル−OHおよび(C1〜C4)アルキル−OR5から独立して選択される1、2または3個の置換基で置換されていてもよい;および(Q−f)1個の窒素原子を含有し、さらに1、2または3個の窒素原子を含有していてもよい6員単環式芳香族基;この単環式芳香族基は、ハロ、(C1〜C4)アルキル、ハロ置換(C1〜C4)アルキル、ヒドロキシ、(C1〜C4)アルコキシ、ハロ置換(C1〜C4)アルコキシ、アミノ、(C1〜C4)アルキルアミノ、ジ((C1〜C4)アルキル)アミノ、(C1〜C4)アルキル−OHおよび(C1〜C4)アルキル−OR5から独立して選択される1、2または3個の置換基で置換されていてもよい;R3は、−OR6、−NR78、N(OR1)R7または次式の基である:【0047】
【化43】

【0048】Zは、直接結合、酸素、硫黄またはNR5である;R4は、(C1〜C6)アルキル、ハロ置換(C1〜C4)アルキル、(C1〜C4)アルキル−OH、−NR78、フェニルまたはナフチルであり、このフェニルおよびナフチルは、ハロ、(C1〜C4)アルキル、ハロ置換(C1〜C4)アルキル、ヒドロキシ、(C1〜C4)アルコキシおよびハロ置換(C1〜C4)アルコキシから独立して選択される1、2または3個の置換基で置換されていてもよい;R5は、(C1〜C4)アルキルまたはハロ置換(C1〜C4)アルキルである;R6は、(C1〜C4)アルキル、(C3〜C7)シクロアルキル、(C1〜C4)アルキル−(C3〜C7)シクロアルキル、ハロ置換(C1〜C4)アルキル、(C1〜C4)アルキル−フェニルまたはフェニルであり、フェニル部分は、ハロ、(C1〜C4)アルキル、ハロ置換(C1〜C4)アルキル、ヒドロキシ、(C1〜C4)アルコキシ、(C1〜C4)アルキルチオ、アミノ、ジ((C1〜C4)アルキル)アミノおよびニトロから独立して選択される1または2個の置換基で置換されていてもよい;R7およびR8は、独立して下記のものから選択される:(i)水素、(ii)ハロ、ヒドロキシ、(C1〜C4)アルコキシ、アミノ、(C1〜C4)アルキルアミノおよびジ((C1〜C4)アルキル)アミノから独立して選択される置換基で置換されていてもよい(C1〜C6)アルキル、(iii)ヒドロキシ、(C1〜C4)アルキルおよび(C1〜C4)アルコキシから独立して選択される置換基で置換されていてもよい(C3〜C7)シクロアルキル、(iv)ヒドロキシ、(C1〜C4)アルキルおよび(C1〜C4)アルコキシから独立して選択される置換基で置換されていてもよい(C1〜C4)アルキル−(C3〜C7)シクロアルキル、ならびに(v)(C1〜C4)アルキル−フェニルまたはフェニル;フェニル部分は、ハロ、(C1〜C4)アルキル、ハロ置換(C1〜C4)アルキル、ヒドロキシ、(C1〜C4)アルコキシ、(C1〜C4)アルキルチオ、ニトロ、アミノ、ジ((C1〜C4)アルキル)アミノおよびCNから独立して選択される1または2個の置換基で置換されていてもよい;Xは、ハロ、(C1〜C4)アルキル、ハロ置換(C1〜C4)アルキル、ヒドロキシ、(C1〜C4)アルコキシ、ハロ置換(C1〜C4)アルコキシ、(C1〜C4)アルキルチオ、ニトロ、アミノ、ジ((C1〜C4)アルキル)アミノおよびCNから独立して選択される;mは0、1または2である;nは0、1、2または3である;そしてrは1、2または3である];または(b)式XXの選択的COX−2阻害薬:【0049】
【化44】

【0050】そのプロドラッグ、またはその、もしくはそのプロドラッグの医薬的に許容できる塩[式XXの化合物の記号は下記のとおり定義される:Aは、部分不飽和もしくは不飽和の5員複素環式基、または部分不飽和もしくは不飽和の5員炭素環式基であり、式XX中の4−(スルホニル)フェニルおよび4−置換フェニルは、環Aの互いに隣接する環原子に結合している;R1は、アリールまたはヘテロアリールであり、このアリールまたはヘテロアリールは、ハロ、(C1〜C4)アルキル、ハロ置換(C1〜C4)アルキル、(C1〜C4)アルコキシ、(C1〜C4)アルキルカルボニル、ヒドロキシ、ニトロ、シアノおよびアミノから選択される1〜4個の置換基で置換されていてもよく、ただしAがピラゾールである場合、R1はヘテロアリールである;R2は、(C1〜C4)アルキル、ハロ置換(C1〜C4)アルキル、(C1〜C4)アルキルアミノ、(C1〜C4)ジアルキルアミノまたはアミノである;R3、R4およびR5は、独立して、水素、ハロ、(C1〜C4)アルキル、ハロ置換(C1〜C4)アルキル、(C2〜C5)アルケニル、(C2〜C5)アルキニル、(C1〜C4)アルコキシ、ヒドロキシ−(C1〜C4)アルキル、(C1〜C4)アルコキシ(C1〜C4)アルキル、(C1〜C4)アルカノイル、シアノ、ニトロ、シアノ(C1〜C4)アルキル、カルボキシ、(C1〜C4)アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、N−(C1〜C4)アルキルアミノカルボニル、N,N−ジ(C1〜C4)アルキルアミノカルボニル、N−アリールアミノカルボニル、N,N−ジアリールアミノカルボニル、N−(C1〜C4)アルキル−N−アリールアミノカルボニル、アリール、アリールオキシ、アリールオキシ−(C1〜C4)アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールオキシ−(C1〜C4)アルキル、モルホリノ−カルボニル、(C1〜C4)アルコキシアミノカルボニルまたは(C1〜C4)アルキル−カルボニルアミノであり;あるいはR3、R4およびR5のうち2つがそれらの結合している原子と一緒になって4〜7員環を形成している;R6およびR7は、独立して、水素、ハロ、(C1〜C4)アルキル、ハロ置換(C1〜C4)アルキル、(C1〜C4)アルコキシ、(C1〜C4)アルキルチオ、(C1〜C4)アルキルアミノ、N,N−ジ(C1〜C4)アルキルアミノ、ヒドロキシ−(C1〜C4)アルキル、(C1〜C4)アルコキシ−(C1〜C4)アルキル、(C1〜C4)アルキル−(C1〜C4)アルコキシ、(C1〜C4)アルキルアミノ−(C1〜C4)アルキル、ヒドロキシ、アミノ−(C1〜C4)アルキルおよびN,N−ジ(C1〜C4)アルキルアミノ−(C1〜C4)アルキルである;そしてmおよびnは、独立して、1、2、3または4である;ただし、Aが異種原子である酸素または硫黄を含有する場合、R3、R4またはR5のうちの1つは存在しない];
(c)式XXXの選択的COX−2阻害薬:【0051】
【化45】

【0052】そのプロドラッグ、またはその、もしくはそのプロドラッグの医薬的に許容できる塩[式XXXの化合物の記号は下記のとおり定義される:Arは、O、SおよびNから選択される1個の異種原子を含有し、かつその異種原子のほかに1〜3個のN原子を含有していてもよい5員単環式芳香族環、または1個のN原子を含有し、かつそのN原子のほかに1〜4個のN原子を含有していてもよい6員単環式芳香族環から選択されるヘテロアリールであり;このヘテロアリールはヘテロアリール環上の炭素原子によりベンゾイミダゾール上の窒素原子に結合している;X1は、独立して、ハロ、(C1〜C4)アルキル、ヒドロキシ、(C1〜C4)アルコキシ、ハロ置換(C1〜C4)アルキル、ヒドロキシ置換(C1〜C4)アルキル、((C1〜C4)アルコキシ)(C1〜C4)アルキル、ハロ置換(C1〜C4)アルコキシ、アミノ、N−((C1〜C4)アルキル)アミノ、N,N−ジ((C1〜C4)アルキル)アミノ、[N−((C1〜C4)アルキル)アミノ](C1〜C4)アルキル、[N,N−ジ((C1〜C4)アルキル)アミノ](C1〜C4)アルキル、N−((C1〜C4)アルカノイル)アミノ、N−((C1〜C4)アルキル)−N−((C1〜C4)アルカノイル)アミノ、N−[((C1〜C4)アルキル)スルホニル]アミノ、N−[(ハロ置換(C1〜C4)アルキル)スルホニル]アミノ、(C1〜C4)アルカノイル、カルボキシ、((C1〜C4)アルコキシ)カルボニル、カルバモイル、[N−((C1〜C4)アルキル)アミノ]カルボニル、[N,N−ジ((C1〜C4)アルキル)アミノ]カルボニル、シアノ、ニトロ、メルカプト、((C1〜C4)アルキル)チオ、((C1〜C4)アルキル)スルフィニル、((C1〜C4)アルキル)スルホニル、アミノスルホニル、[N−((C1〜C4)アルキル)アミノ]スルホニルおよび[N,N−ジ((C1〜C4)アルキル)アミノ]スルホニルから選択される;X2は、独立して、ハロ、(C1〜C4)アルキル、ヒドロキシ、(C1〜C4)アルコキシ、ハロ置換(C1〜C4)アルキル、ヒドロキシ置換(C1〜C4)アルキル、((C1〜C4)アルコキシ)(C1〜C4)アルキル、ハロ置換(C1〜C4)アルコキシ、アミノ、N−((C1〜C4)アルキル)アミノ、N,N−ジ((C1〜C4)アルキル)アミノ、[N−((C1〜C4)アルキル)アミノ](C1〜C4)アルキル、[N,N−ジ((C1〜C4)アルキル)アミノ](C1〜C4)アルキル、N−((C1〜C4)アルカノイル)アミノ、N−((C1〜C4)アルキル)−N−((C1〜C4)アルカノイル)アミノ、N−[((C1〜C4)アルキル)スルホニル]アミノ、N−[(ハロ置換(C1〜C4)アルキル)スルホニル]アミノ、(C1〜C4)アルカノイル、カルボキシ、((C1〜C4)アルコキシ)カルボニル、カルバモイル、[N−((C1〜C4)アルキル)アミノ]カルボニル、[N,N−ジ((C1〜C4)アルキル)アミノ]カルボニル、N−カルバモイルアミノ、シアノ、ニトロ、メルカプト、((C1〜C4)アルキル)チオ、((C1〜C4)アルキル)スルフィニル、((C1〜C4)アルキル)スルホニル、アミノスルホニル、[N−((C1〜C4)アルキル)アミノ]スルホニルおよび[N,N−ジ((C1〜C4)アルキル)アミノ]スルホニルから選択される;R1は、下記のものから選択される;水素;最高3個の置換基で置換されていてもよい直鎖または分枝鎖(C1〜C4)アルキル;置換基はハロ、ヒドロキシ、(C1〜C4)アルコキシ、アミノ、N−((C1〜C4)アルキル)アミノおよびN,N−ジ((C1〜C4)アルキル)アミノから独立して選択される;最高3個の置換基で置換されていてもよい(C3〜C8)シクロアルキル;置換基はハロ、(C1〜C4)アルキル、ヒドロキシ、(C1〜C4)アルコキシ、アミノ、N−((C1〜C4)アルキル)アミノおよびN,N−ジ((C1〜C4)アルキル)アミノから独立して選択される;最高3個の置換基で置換されていてもよい(C4〜C8)シクロアルケニル;置換基はハロ、(C1〜C4)アルキル、ヒドロキシ、(C1〜C4)アルコキシ、アミノ、N−((C1〜C4)アルキル)アミノおよびN,N−ジ((C1〜C4)アルキル)アミノから独立して選択される;最高3個の置換基で置換されていてもよいフェニル;置換基はハロ、(C1〜C4)アルキル、ヒドロキシ、(C1〜C4)アルコキシ、ハロ置換(C1〜C4)アルキル、ヒドロキシ置換(C1〜C4)アルキル、((C1〜C4)アルコキシ)(C1〜C4)アルキル、ハロ置換(C1〜C4)アルコキシ、アミノ、N−((C1〜C4)アルキル)アミノ、N,N−ジ((C1〜C4)アルキル)アミノ、[N−((C1〜C4)アルキル)アミノ](C1〜C4)アルキル、[N,N−ジ((C1〜C4)アルキル)アミノ](C1〜C4)アルキル、N−((C1〜C4)アルカノイル)アミノ、N−[((C1〜C4)アルキル)((C1〜C4)アルカノイル)アミノ、N−[((C1〜C4)アルキル)スルホニル]アミノ、N−[(ハロ置換(C1〜C4)アルキル)スルホニル]アミノ、(C1〜C4)アルカノイル、カルボキシ、((C1〜C4)アルコキシ)カルボニル、カルバモイル、[N−((C1〜C4)アルキル)アミノ]カルボニル、[N,N−ジ((C1〜C4)アルキル)アミノ]カルボニル、シアノ、ニトロ、メルカプト、((C1〜C4)アルキル)チオ、((C1〜C4)アルキル)スルフィニル、((C1〜C4)アルキル)スルホニル、アミノスルホニル、[N−((C1〜C4)アルキル)アミノ]スルホニルおよび[N,N−ジ((C1〜C4)アルキル)アミノ]スルホニルから独立して選択される;ならびに下記から選択されるヘテロアリール:O、SおよびNから選択される1個の異種原子を含有し、かつその異種原子のほかに1〜3個のN原子を含有していてもよい5員単環式芳香族環;または1個のN原子を含有し、かつそのN原子のほかに1〜4個のN原子を含有していてもよい6員単環式芳香族環;このヘテロアリールは、X1から選択される最高3個の置換基で置換されていてもよい;R2およびR3は、独立して、下記のものから選択される;水素;ハロ;(C1〜C4)アルキル;最高3個の置換基で置換されていてもよいフェニル;置換基はハロ、(C1〜C4)アルキル、ヒドロキシ、(C1〜C4)アルコキシ、アミノ、N−((C1〜C4)アルキル)アミノおよびN,N−ジ((C1〜C4)アルキル)アミノから独立して選択される;mは0、1、2、3、4または5である;そしてnは0、1、2、3または4である];または(d)式XLの選択的COX−2阻害薬:【0053】
【化46】

【0054】そのプロドラッグ、またはその、もしくはそのプロドラッグの医薬的に許容できる塩[式XLの化合物の記号は下記のとおり定義される:Zは、OH、(C1〜C6)アルコキシ、−NR23、または式IIもしくはIIIの基:【0055】
【化47】

【0056】r1、2、3または4であり、Yは直接結合、O、SまたはNR4であり、WはOHまたは−NR23である;Qは、下記のものから選択される:(A)下記のものから独立して選択される1、2または3個の置換基で置換されていてもよいフェニル:(i)ハロ、(C1〜C4)アルキル、ハロ置換(C1〜C4)アルキル、OH、(C1〜C4)アルコキシ、ハロ置換(C1〜C4)アルコキシ、(C1〜C4)アルキルチオ、NO2、NH2、ジ−((C1〜C4)アルキル)アミノ、(C1〜C4)アルキルアミノ、CN、HO−(C1〜C4)アルキル、(C1〜C4)アルコキシ−(C1〜C4)アルキル、(C1〜C4)アルキルスルホニル、アミノスルホニル、−NH2S(O)2NR23、アセチル、−COOH、−C(O)O−(C1〜C4)アルキル、(C1〜C4)アルキルスルホニルアミノおよび(C3〜C7)シクロアルキル;
(ii)アリールまたは−O(CH2n−アリール;アリール部分は、ハロ、(C1〜C4)アルキル、ハロ置換(C1〜C4)アルキル、OH、(C1〜C4)アルコキシ、ハロ置換(C1〜C4)アルコキシ、(C1〜C4)アルキルチオ、NO2、NH2、ジ−((C1〜C4)アルキル)アミノ、(C1〜C4)アルキルアミノおよびCNから独立して選択される1、2または3個の置換基で置換されていてもよい;
(iii)ハロ、(C1〜C4)アルキル、ハロ置換(C1〜C4)アルキル、OH、(C1〜C4)アルコキシ、ハロ置換(C1〜C4)アルコキシ、(C1〜C4)アルキルチオ、NO2、NH2、ジ−((C1〜C4)アルキル)アミノ、(C1〜C4)アルキルアミノおよびCNから独立して選択される1、2または3個の置換基で置換されていてもよい5員単環式芳香族基;
(iv)ハロ、(C1〜C4)アルキル、ハロ置換(C1〜C4)アルキル、OH、(C1〜C4)アルコキシ、ハロ置換(C1〜C4)アルコキシ、(C1〜C4)アルキルチオ、NO2、NH2、ジ−((C1〜C4)アルキル)アミノ、(C1〜C4)アルキルアミノおよびCNから独立して選択される1、2または3個の置換基で置換されていてもよい6員単環式芳香族基;
(B)1、2、3または4個の窒素原子を含有する6員単環式芳香族基;この単環式芳香族基は、前記の群i、ii、iiiおよびivから独立して選択される1、2または3個の置換基で置換されていてもよい;
(C)O、SおよびNから選択される1個の異種原子を含有し、かつその異種原子のほかに1、2または3個の窒素原子を含有していてもよい5員単環式芳香族基;この単環式芳香族基は、前記の群i、ii、iiiおよびivから独立して選択される1、2または3個の置換基で置換されていてもよい;
(D)OH、(C1〜C4)アルキル、ハロおよびハロ置換(C1〜C4)アルキルから独立して選択される1または2個の置換基で置換されていてもよい(C3〜C7)シクロアルキル;
(E)群(a−1)から独立して選択される1、2または3個の置換基で置換されていてもよいベンゾ縮合複素環;R1は、水素、(C1〜C4)アルキルまたはハロである;R2およびR3は、独立して、H、OH、(C1〜C4)アルコキシ、(C1〜C4)アルキル、またはハロ、OH、(C1〜C4)アルコキシ、NH2もしくはCNで置換された(C1〜C4)アルキルである;R4は、水素または(C1〜C4)アルキルである;Xは、ハロ、(C1〜C4)アルキル、ハロ置換(C1〜C4)アルキル、OH、(C1〜C4)アルコキシ、ハロ置換(C1〜C4)アルコキシ、(C1〜C4)アルキルチオ、NO2、NH2、ジ−((C1〜C4)アルキル)アミノ、(C14)アルキルアミノ、CN、HO−(C1〜C4)アルキル、(C1〜C4)アルコキシ−(C1〜C4)アルキル、(C1〜C4)アルキルスルホニル、アミノスルホニル、−NH2S(O)2NR2NR3、アセチル、−COOH、−C(O)O−(C1〜C4)アルキル、(C1〜C4)アルキルスルホニルアミノおよび(C3〜C7)シクロアルキルから独立して選択される;そしてnは0、1、2、3または4である];または(e)式Lの選択的COX−2阻害薬:【0057】
【化48】

【0058】そのプロドラッグ、またはその、もしくはそのプロドラッグの医薬的に許容できる塩[式Lの化合物の記号は下記のとおり定義される:Arは、フェニル、(C3〜C8)シクロアルキル、(C4〜C8)シクロアルケニル、または炭素原子によりYに結合したヘテロアリールであり、このヘテロアリールは、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピロリル、フリル、チエニル、オキサゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリルおよびテトラゾリルから選択され;X1は、H、ハロ、(C1〜C4)アルキル、ヒドロキシ、(C1〜C4)アルコキシ、ハロ置換(C1〜C4)アルキル、ヒドロキシ置換(C1〜C4)アルキル、(C1〜C4)アルコキシ(C1〜C4)アルキル、アミノ、(C1〜C4)アルキルアミノ、ジ(C1〜C4)アルキルアミノ、アミノ(C1〜C4)アルキル、(C1〜C4)アルキルアミノ(C1〜C4)アルキル、ジ(C1〜C4)アルキルアミノ(C1〜C4)アルキル、(C1〜C4)アルカノイルアミノ、ジ(C1〜C4)アルカノイルアミノ、(C1〜C4)アルキル((C1〜C4)アルカノイル)アミノ、(C1〜C4)アルキルスルホニルアミノ、(C1〜C4)アルカノイル、カルボキシ、(C1〜C4)アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、(C1〜C4)アルキルアミノカルボニル、ジ(C1〜C4)アルキルアミノカルボニル、シアノ、ニトロ、メルカプト、(C1〜C4)アルキルチオ、(C1〜C4)アルキルスルフィニル、(C1〜C4)アルキルスルホニル、アミノスルホニル、(C1〜C4)アルキルアミノスルホニルまたはジ(C1〜C4)アルキルアミノスルホニルである;X2およびX3は、独立して、(C1〜C4)アルキル、ハロ、ハロ置換(C1〜C4)アルキル、ヒドロキシ、(C1〜C4)アルコキシ、メルカプト、(C1〜C4)アルキルチオ、(C1〜C4)アルキルスルフィニル、(C1〜C4)アルキルスルホニル、(C1〜C4)アルカノイル、カルボキシ、(C1〜C4)アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、(C1〜C4)アルキルアミノカルボニル、ジ(C1〜C4)アルキルアミノカルボニル、シアノ、ニトロ、アミノ、(C1〜C4)アルキルアミノ、ジ(C1〜C4)アルキルアミノまたは(C1〜C4)アルキルスルホニルアミノである;Yは、−CR1=CR2−または−C≡C−であり、R1およびR2は独立してH、メチル、エチルまたはハロである;pは0、1、2、3または4である;そしてmおよびnは、独立して0、1、2または3である;ただし、Arがフェニルであり、かつp、mおよびnが0である場合、Yは−CH=CH−ではなく;Arがフェニルであり、pおよびmが0であり、nが1であり、かつYが−CH=CH−である場合、X3はArの2−位に結合した(C1〜C4)アルコキシではなく、またArの4−位に結合したアミノ、(C1〜C4)アルキルアミノまたはジ(C1〜C4)アルキルアミノでもない];または(f)式LXの選択的COX−2阻害薬:【0059】
【化49】

【0060】そのプロドラッグ、またはその、もしくはそのプロドラッグの医薬的に許容できる塩[式LXの化合物の記号は下記のとおり定義される:X−Y−Zは、辺bが二重結合であり、かつ辺aおよびcが単結合である場合は−C(O)−O−CR5(R5)−よりなる群から選択される;R1は、S(O)2CH3およびS(O)2NH2よりなる群から選択され;R2は、(C1〜C6)アルキル、(C3〜C7)シクロアルキル、ヘテロアリール、ベンゾヘテロアリール、およびモノ−またはジ−置換フェニルよりなる群から選択され、その置換基は、水素、ハロ、(C1〜C6)アルコキシ、(C1〜C6)アルキルチオ、CN、CF3、(C1〜C6)アルキル、N3、−CO2H、−CO2−(C1〜C4)アルキル、−C(R5)(R6)−OH、−C(R5)(R6)−O−(C1〜C4)アルキルおよび−(C1〜C6)アルキル−CO25よりなる群から選択される;R5およびR6は、独立して水素および(C1〜C6)アルキルよりなる群から選択されるか、あるいはR5およびR6は、それらが結合している炭素と一緒に、3、4、5、6または7原子の飽和単環式炭素環を形成している]および医薬的に許容できるキャリヤー、賦形剤または希釈剤;ならびにc)容器。
【0061】本発明の組成物、方法およびキットにおいて、ARIはフィダレスタット(fidarestat)、エパルレスタット(epalrestat)、ミナルレスタット(minalrestat)、SPR−210、ゼナラスタット(zenarastat)もしくはゾポルレスタット(zopolrestat)、そのプロドラッグ、またはこれらのARIもしくはそのプロドラッグの医薬的に許容できる塩であることが好ましい。ARIはゾポルレスタット、そのプロドラッグ、またはゾポルレスタットもしくはそのプロドラッグの医薬的に許容できる塩であること、および選択的COX−2阻害薬はロフェコキシブ、そのプロドラッグ、またはロフェコキシブもしくはそのプロドラッグの医薬的に許容できる塩であることが特に好ましい。
【0062】本発明の方法、組成物およびキットは、糖尿病合併症、たとえば糖尿病性神経障害、糖尿病性腎障害、糖尿病性心筋症、心筋梗塞、白内障および糖尿病性網膜症を抑制するのに療法上有用である。
【0063】本明細書中で用いる”処置”という用語は、”処置”という用語を付した障害もしくは状態またはそれらの障害もしくは状態の1以上の症状の進行を遅延、停止もしくは退行させ、あるいはその障害もしくは状態またはその症状を軽減もしくは予防することを意味する。
【0064】本発明の医薬組成物、方法およびキットには、いかなるアルドースレダクターゼ阻害薬も使用できる。アルドースレダクターゼ阻害薬という用語は、酵素アルドースレダクターゼが触媒するグルコースからソルビトールへの生物変換を阻害する化合物を意味する。そのような阻害薬は、当業者が標準アッセイ法に従って容易に判定できる(J.Malone,Diabete29:861−864,1980,”糖尿病抑制の指標である赤血球ソルビトール”)。以下の特許および特許出願(それぞれの全体を本明細書に援用する)には、本発明の組成物、方法およびキットに使用できるアルドースレダクターゼ阻害薬が例示され、それらのアルドースレダクターゼ阻害薬の製造方法が述べられている:米国特許第4,251,528号;米国特許第4,600,724号;米国特許第4,464,382号;米国特許第4,791,126号;米国特許第4,831,045号;米国特許第4,734,419号;米国特許第4,883,800号;米国特許第4,883,410号;米国特許第4,883,410号;米国特許第4,771,050号;米国特許第5,252,572号;米国特許第5,270,342号;米国特許第5,430,060号;米国特許第4,130,714号;米国特許第4,540,704号;米国特許第4,438,272号;米国特許第4,436,745号;米国特許第4,438,272号;米国特許第4,436,745号;米国特許第4,438,272号;米国特許第4,436,745号;米国特許第4,438,272号;米国特許第4,980,357号;米国特許第5,066,659号;米国特許第5,447,946号;米国特許第5,037,831号。
【0065】多様なアルドースレダクターゼ阻害薬を以下に詳述および参照するが、他のアルドースレダクターゼ阻害薬も当業者に既知であろう。その化合物を開示した適切な特許文献と共に、USAN一般名その他の表示がある場合はそれらも括弧内に示す。
【0066】したがって、本発明の組成物および方法に有用なアルドースレダクターゼ阻害薬の例には下記のものが含まれる:1.3−(4−ブロモ−2−フルオロベンジル)−3,4−ジヒドロ−4−オキソ−1−フタラジン酢酸(ポナルレスタット(ponalrestat)、米国特許第4,251,528号);
2.N−{[(5−トリフルオロメチル)−6−メトキシ−1−ナフタレニル]チオキソメチル}−N−メチルグリシン(トルレスタット(tolrestat)、米国特許第4,600,724号);
3.5−[(Z,E)−β−メチルシンナミリデン]−4−オキソ−2−チオキソ−3−チアゾリデン酢酸(エパルレスタット、米国特許第4,464,382、4,791,126、4,831,045号);
4.3−(4−ブロモ−2−フルオロベンジル)−7−クロロ−3,4−ジヒドロ−2,4−ジオキソ−1(2H)−キナゾリン酢酸(ゼナラスタット、米国特許第4,734,419、4,883,800号);
5.2R,4R−6,7−ジクロロ−4−ヒドロキシ−2−メチルクロマン−4−酢酸(米国特許第4,883,410号);
6.2R,4R−6,7−ジクロロ−6−フルオロ−4−ヒドロキシ−2−メチルクロマン−4−酢酸(米国特許第4,883,410号);
7.3,4−ジヒドロ−2,8−ジイソプロピル−3−オキソ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−4−酢酸(米国特許第4,771,050号);
8.3,4−ジヒドロ−3−オキソ−4−[(4,5,7−トリフルオロ−2−ベンゾチアゾリル)メチル]−2H−1,4−ベンゾチアジン−4−酢酸(SPR−210、米国特許第5,252,572号);
9.N−[3,5−ジメチル−4−[(ニトロメチル)スルホニル]フェニル]−2−メチル−ベンゼンアセトアミド(ZD5522、米国特許第5,270,342および5,430,060号);
10.(S)−6−フルオロスピロ[クロマン−4,4’−イミダゾリジン]−2,5’−ジオン(ソルビニル(sorbinil)、米国特許第4,130,714号);
11.d−2−メチル−6−フルオロスピロ(クロマン−4’,4’−イミダゾリジン)−2’,5’−ジオン(米国特許第4,540,704号);
12.2−フルオロ−スピロ(9H−フルオレン−9,4’−イミダゾリジン)−2’,5’−ジオン(米国特許第4,438,272号);
13.2,7−ジ−フルオロ−スピロ(9H−フルオレン−9,4’−イミダゾリジン)−2’,5’−ジオン(米国特許第4,436,745、4,438,272号);
14.2,7−ジ−フルオロ−5−メトキシ−スピロ(9H−フルオレン−9,4’−イミダゾリジン)−2’,5’−ジオン(米国特許第4,436,745、4,438,272号);
15.7−フルオロ−スピロ(5H−インデノール[1,2−b]ピリジン−5,3’−ピロリジン]−2,5’−ジオン (米国特許第4,436,745、4,438,272号);
16.d−cis−6’−クロロ−2’,3’−ジヒドロ−2’−メチル−スピロ−(イミダゾリジン−4,4’−4’H−ピラノ(2,3−b)ピリジン)−2,5−ジオン(米国特許第4,980,357号);
17.スピロ[イミダゾリジン−4,5’(6H)−キノリン]−2,5−ジオン−3’−クロロ−7’,8’−ジヒドロ−7’−メチル−(5’−cis)(米国特許第5,066,659号);
18.(2S,4S)−6−フルオロ−2’,5’−ジオキソスピロ(クロマン−4,4’−イミダゾリジン)−2−カルボキシアミド(フィダレスタット、米国特許第5,447,946号);および19.2−[(4−ブロモ−2−フルオロフェニル)メチル]−6−フルオロスピロ[イソキノリン−4(1H),3’−ピロリジン]−1,2’,3,5’(2H)−テトロン(ミナレスタット、米国特許第5,037,831号);ARI化合物を開示した前記特許すべての全体を本明細書に援用する。
【0067】他のアルドースレダクターゼ阻害薬には式Aの化合物:【0068】
【化50】

【0069】およびその医薬的に許容できる塩類が含まれ;式Aの化合物において、ZはOまたはSであり;式Aの化合物において、R1はヒドロキシ、またはインビボで除去されてR1がOHである式Aの化合物を生成できる基であり;式Aの化合物において、XとYは同一か、または異なり、水素、トリフルオロメチル、フルオロおよびクロロから選択される。
【0070】前記のアルドースレダクターゼ阻害薬のうち好ましいサブグループには、化合物1、2、3、4、5、6、9、10および17、ならびに式Aの下記の化合物が含まれる:20.3,4−ジヒドロ−3−(5−フルオロベンゾチアゾール−2−イルメチル)−4−オキソフタラジン−1−イル酢酸[R1=ヒドロキシ;X=F;Y=H];
21.3−(5,7−ジフルオロベンゾチアゾール−2−イルメチル)−3,4−ジヒドロ−4−オキソフタラジン−1−イル酢酸[R1=ヒドロキシ;X=Y=F];
22.3−(5−クロロベンゾチアゾール−2−イルメチル)−3,4−ジヒドロ−4−オキソフタラジン−1−イル酢酸[R1=ヒドロキシ;X=Cl;Y=H];
23.3−(5,7−ジクロロベンゾチアゾール−2−イルメチル)−3,4−ジヒドロ−4−オキソフタラジン−1−イル酢酸[R1=ヒドロキシ;X=Y=Cl];
24.3,4−ジヒドロ−4−オキソ−3−(5−トリフルオロメチルベンゾオキサゾール−2−イルメチル)フタラジン−1−イル酢酸[R1=ヒドロキシ;X=CF3;Y=H];
25.3,4−ジヒドロ−3−(5−フルオロベンゾオキサゾール−2−イルメチル)−4−オキソフタラジン−1−イル酢酸[R1=ヒドロキシ;X=F;Y=H];
26.3−(5,7−ジフルオロベンゾオキサゾール−2−イルメチル)−3,4−ジヒドロ−4−オキソフタラジン−1−イル酢酸[R1=ヒドロキシ;X=Y=F];
27.3−(5−クロロベンゾオキサゾール−2−イルメチル)−3,4−ジヒドロ−4−オキソフタラジン−1−イル酢酸[R1=ヒドロキシ;X=Cl;Y=H];
28.3−(5,7−ジクロロベンゾオキサゾール−2−イルメチル)−3,4−ジヒドロ−4−オキソフタラジン−1−イル酢酸[R1=ヒドロキシ;X=Y=Cl];および29.ゾポルレスタット;3,4−ジヒドロ−4−オキソ−3−[[5−(トリフルオロメチル)−2−ベンゾチアゾリリル]メチル]−1−フタラジン酢酸[R1=ヒドロキシ;X=トリフルオロメチル;Y=H];化合物20〜23および29においてZはSである。化合物24〜28においてZはOである。
【0071】前記サブグループにおいて化合物20〜29がより好ましく、化合物29が特に好ましい。
【0072】前記式Aの化合物は米国特許第4,939,140号の開示に従って製造され、その全体を本明細書に援用する。
【0073】本発明のアルドースレダクターゼ阻害化合物は容易に入手できるか、または一般的な有機合成法により、特に関連特許明細書を考慮して、当業者が容易に製造できる。
【0074】本発明の選択的COX−2阻害薬の活性は、下記のアッセイ法により証明できる。COX−1活性は、当業者に周知の方法で測定される。ヒト細胞ベースのCOX−2アッセイは、先に報告された方法で行われる(Moore et al.,Inflam.Res.,45,54,1996)。インビボカラゲニン誘導性足浮腫ラット試験は、先にWinter et al.,Proc.Soc.Exp.Biol.Med.,111,544,1962に記載されたように行われる。
【0075】COX−2選択性は、当業者に周知の方法で、特にCOX−2阻害に対するCOX−1阻害のIC50値による比率で判定できる。一般に2より高いCOX−1/COX−2阻害比を示す化合物は良好なCOX−2選択性をもつと言える。
【0076】下記の特許および特許出願は、本発明の医薬組成物および方法に5HT1アゴニストと組み合わせて使用できるシクロオキシゲナーゼ−2(COX−2)阻害薬を例示し、その製造方法について述べている:米国特許第5,817,700号、1998年10月6日交付;国際特許出願公開第WO97/28121号、1997年8月7日公開;米国特許第5,767,291号、1998年6月16日交付;米国特許第5,436,265号、1995年7月25日交付;米国特許第5,474,995号、1995年12月12日交付;米国特許第5,536,752号、1996年7月16日交付;米国特許第5,550,142号、1996年8月27日交付;米国特許第5,604,260号、1997年2月18日交付;米国特許第5,698,584号、1997年12月16日交付;米国特許第5,710,140号、1998年1月20日交付;米国特許第5,840,746号、1998年11月24日交付;英国特許出願第986430号、1998年3月25日出願;国際特許出願公開第WO97/28120号、1997年8月7日公開;英国特許出願第9800689号、1998年1月14日出願;英国特許出願第9800688号、1998年1月14日出願;国際特許出願公開第WO94/14977号、1994年7月7日公開;国際特許出願公開第WO98/43966号、1998年10月8日公開;国際特許出願公開第WO98/03484号、1998年1月29日公開;国際特許出願公開第WO98/41516号、1998年9月24日公開;国際特許出願公開第WO98/41511号、1998年9月24日公開;英国特許出願第2,319,032号、1998年5月13日出願;国際特許出願公開第WO96/37467号、1996年11月28日公開;国際特許出願公開第WO96/37469号、1996年11月28日公開;国際特許出願公開第WO96/36623号、1996年11月21日公開;国際特許出願公開第WO98/00416号、1998年1月8日公開;国際特許出願公開第WO97/44027号、1997年11月27日公開;国際特許出願公開第WO97/44028号、1997年11月27日公開;国際特許出願公開第WO96/23786号、1996年8月8日公開;国際特許出願公開第WO97/40012号、1997年10月30日公開;国際特許出願公開第WO96/19469号、1996年6月27日公開;国際特許出願公開第WO97/36863号、1997年10月9日公開;国際特許出願公開第WO97/14691号、1997年4月24日公開;国際特許出願公開第WO97/11701号、1997年4月3日公開;国際特許出願公開第WO96/13483号、1996年5月9日公開;国際特許出願公開第WO96/37468号、1996年11月28日公開;国際特許出願公開第WO96/06840号、1996年3月7日公開;国際特許出願公開第WO94/26731号、1994年11月24日公開;国際特許出願公開第WO94/20480号、1994年9月15日公開;米国特許第5,006,549号、1991年4月9日交付;米国特許第4,800,211号、1989年1月24日交付;米国特許第4,782,080号、1988年11月1日交付;米国特許第4,720,503号、1988年1月19日交付;米国特許第4,760,086号、1988年7月26日交付;米国特許第5,068,248号、1991年11月26日交付;米国特許第5,859,257号、1999年1月12日交付;国際特許出願公開第WO98/47509号、1998年10月29日公開;国際特許出願公開第WO98/47890号、1998年10月29日公開;国際特許出願公開第WO98/43648号、1998年10月8日公開;国際特許出願公開第WO98/25896号、1998年6月18日公開;国際特許出願公開第WO98/22101号、1998年5月28日公開;国際特許出願公開第WO98/16227号、1998年4月23日公開;国際特許出願公開第WO98/06708号、1998年2月19日公開;国際特許出願公開第WO97/38986号、1997年10月23日公開;米国特許第5,663,180号、1997年9月2日交付;国際特許出願公開第WO97/29776号、1997年8月21日公開;国際特許出願公開第WO97/29775号、1997年8月21日公開;国際特許出願公開第WO97/29774号、1997年8月21日公開;国際特許出願公開第WO97/27181号、1997年7月31日公開;国際特許出願公開第WO95/11883号、1995年5月4日公開;国際特許出願公開第WO97/14679号、1997年4月24日公開;国際特許出願公開第WO97/11704号、1997年4月3日公開;国際特許出願公開第WO96/41645号、1996年12月27日公開;国際特許出願公開第WO96/41626号、1996年12月27日公開;国際特許出願公開第WO96/41625号、1996年12月27日公開;国際特許出願公開第WO96/38442号、1996年12月5日公開;国際特許出願公開第WO96/38418号、1996年12月5日公開;国際特許出願公開第WO96/36617号、1996年11月21日公開;国際特許出願公開第WO96/24585号、1996年8月15日公開;国際特許出願公開第WO96/24584号、1996年8月15日公開;国際特許出願公開第WO96/16934号、1996年6月6日公開;国際特許出願公開第WO96/03385号、1996年2月8日公開;国際特許出願公開第WO96/12703号、1996年5月2日公開;国際特許出願公開第WO96/09304号、1996年3月28日公開;国際特許出願公開第WO96/09293号、1996年3月28日公開;国際特許出願公開第WO96/03392号、1996年2月8日公開;国際特許出願公開第WO96/03388号、1996年2月8日公開;国際特許出願公開第WO96/03387号、1996年2月8日公開;国際特許出願公開第WO96/02515号、1996年2月1日公開;国際特許出願公開第WO96/02486号、1996年2月1日公開;米国特許第5,476,944号、1995年12月19日交付;国際特許出願公開第WO95/30652号、1995年11月16日公開;米国特許第5,451,604号、1995年9月19日交付;国際特許出願公開第WO95/21817号、1995年8月17日公開;国際特許出願公開第WO95/21197号、1995年8月10日公開;国際特許出願公開第WO95/15315号、1995年6月8日公開;米国特許第5,504,215号、1996年4月2日交付;米国特許第5,508,426号、1996年4月16日交付;米国特許第5,516,907号、1996年5月14日交付;米国特許第5,521,207号、1998年5月28日交付;米国特許第5,753,688号、1998年5月19日交付;米国特許第5,760,068号、1998年6月2日交付;米国特許第5,420,343号、1995年5月30日交付;国際特許出願公開第WO95/30656号、1995年11月16日公開;米国特許第5,393,790号、1995年2月28日交付;および国際特許出願公開第WO94/27980号、1994年2月8日公開。以上の特許および特許出願を本明細書に援用する。
【0077】4−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−3−フェニル−2(5H)−フラノンとしても知られるロフェコキシブは、化学式:【0078】
【化51】

【0079】をもち、英国特許出願第2294879号の記載に従って製造できる。
【0080】一般式Iの化合物は、構造関連化合物に適用される当業者既知の任意の合成法により製造できる。本明細書に記載する下記の代表例は本発明に用いる選択的COX−2阻害薬を説明するためのものであり、別途記載しない限りL、Q、X、Y、R1、R2およびnは式Iの化合物について前記に定義したものである。
【0081】
【化52】

【0082】1態様において、式1〜3の化合物は反応経路1に概説する反応工程に従って製造される。
【0083】
【化53】

【0084】反応経路1において、Bは水素または適切な保護基、たとえばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、t−ブトキシカルボニル(Boc)、ベンジルオキシカルボニル、フェニルスルホニルまたはp−トルエンスルホニルなどである。基R1、R6、X、Y、Qおよびnは式Iの化合物について前記に定義したものである。
【0085】たとえば方法A、または方法Bの工程1では、式1−1の化合物を式R6OC(O)−Aの化合物と反応させる。ここでAは、化合物R6OC(O)−Aがたとえばカルボン酸塩化物、カルボン酸、カルボン酸エステル、カルボン酸無水物などであるように定義される。この例では、式R6OC(O)−Aの化合物がたとえばカルボン酸塩化物またはカルボン酸無水物である場合、反応体を反応不活性溶媒の不存在下または存在下で一緒に加熱することができる。好ましい反応不活性溶媒にはベンゼン、トルエン、キシレン、o−ジクロロベンゼン、ニトロベンゼン、1,2−ジクロロエタンなどが含まれるが、これらに限定されない。好ましくは、反応を塩基の存在下で行う。好ましい塩基はたとえば、反応不活性溶媒の存在下または不存在下における、アルカリもしくはアルカリ土類金属の水酸化物、アルコキシド、炭酸塩もしくは水素化物、たとえば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムt−ブトキシド、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水素化ナトリウムもしくは水素化カリウム、またはアミン、たとえばトリエチルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジンまたはジメチルアミノピリジンから選択されるが、これらに限定されない。好ましい反応不活性溶媒にはベンゼン、トルエン、キシレン、o−ジクロロベンゼン、ニトロベンゼン、ピリジン、ジクロロメタン、1,2−ジクロロエタン、テトラヒドロフラン、またはその混合物が含まれるが、これらに限定されない。反応温度は一般に−100〜250℃、好ましくは0〜150℃であるが、必要ならばこれより低いか、または高い温度も採用できる。反応時間は一般に数分ないし1日、好ましくは20分ないし5時間であるが、必要ならばこれより短いか、または長い反応時間も採用できる。
【0086】あるいは、式R6OC(O)−Aの化合物がたとえばカルボン酸である場合、方法A、または方法Bの工程1で得られる中間体アミドは、必要なカルボン酸を結合剤、たとえば1−(ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド(WSC)、N,N’−ジシクロヘキシルカルボジイミダゾール(DCC)、カルボニルジイミダゾール、シアノホスホン酸ジエチルエステルなど(これらに限定されない)の存在下に、式1−1の化合物で処理することによって、容易に製造できる。好ましい反応不活性溶媒にはアセトン、アセトニトリル、ジクロロメタン、1,2−ジクロロエタン、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、ジオキサン、テトラヒドロフランまたはピリジンが含まれるが、これらに限定されない。あるいは、たとえばミツノブ(Mitsunobu)型反応条件下で反応を行う。ミツノブ反応に適した縮合剤は、トリアリールホスフィンの存在下でのアゾジカルボン酸ジ−(C1〜C4)アルキル、たとえばトリフェニルホスフィンの存在下でのアゾジカルボン酸ジエチルである。好ましい反応不活性溶媒にはテトラヒドロフラン、ジクロロメタン、ジメチルホルムアミド、ベンゼン、トルエンなどが含まれる。反応温度は好ましくは0℃から溶媒の還流温度までの範囲、たとえば0〜100℃であるが、必要ならばこれより低いか、または高い温度も適用できる。反応時間は一般に数分ないし1日、好ましくは20分ないし5時間であるが、必要ならばこれより短いか、または長い反応時間も採用できる。
【0087】方法Bの工程2では、中間体アミド(基Bは前記に定義した適切な保護基である)を式R1−Dの化合物と反応させる。ここでDは、適切な脱離基、たとえばハロまたはスルホニルオキシ基、たとえばフルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、トリフルオロメタンスルホニルオキシ、メタンスルホニルオキシ、ベンゼンスルホニルオキシまたはp−トルエンスルホニルオキシ基から選択される。好ましくは、この反応は適切な塩基、たとえばアルカリまたはアルカリ土類金属のアルコキシド、炭酸塩もしくは水素化物、たとえばナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムt−ブトキシド、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水素化ナトリウムまたは水素化カリウム(これらに限定されない)の存在下で行われる。好ましい反応不活性溶媒にはアセトン、アセトニトリル、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、ジオキサン、テトラヒドロフランまたはピリジンが含まれるが、これらに限定されない。反応温度は、好ましくは−100〜250℃、通常は0℃から溶媒の還流温度までの範囲であるが、必要ならばこれより低いか、または高い温度も採用できる。反応時間は一般に数分ないし1日、好ましくは30分ないし5時間であるが、必要ならばこれより短いか、または長い反応時間も採用できる。
【0088】基Bが前記に定義した適切な保護基である場合、当業者に既知の多数の標準法で基Bを除去できる(たとえば”アミノ基の保護”,Protective Groups in Organic Synthesis,第2版,T.W.Greene and P.G.M.Wuts編,ジョン・ワイリー・アンド・サンズ社,1991,pp.309−405参照)。
【0089】式1〜3の化合物は、反応経路2に概説した反応工程に従って製造することもできる。
【0090】
【化54】

【0091】反応経路2において、X、Y、Q、R1、R6およびnは式Iの化合物について前記に定義したものである。式2−1の化合物(アミド)は説明のために用いたにすぎず、本発明の範囲を限定するためのものではない。たとえば式2−1の化合物と式M−Y−Qの化合物を反応不活性溶媒中で反応させる。式M−Y−Qの化合物において、Mは式M−Y−Qの化合物がたとえば対応するグリニャール試薬またはアルカリ金属試薬であるように定義される。たとえばMは、塩化マグネシウム(Q−Y−MgCl)、臭化マグネシウム(Q−Y−MgBr)、もしくはヨウ化マグネシウム(Q−Y−MgI)、リチウム(Q−Y−Li)、カリウム(Q−Y−K)またはナトリウム(Q−Y−Na)であってよい。適切なグリニャール試薬またはアルカリ金属試薬は、使用前に系内で、適切な出発物質から、当業者に既知の常法によって容易に製造できる。好ましい反応不活性溶媒にはジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、ジオキサン、ベンゼン、トルエン、ヘキサンもしくはシクロヘキサン、またはその混合物が含まれるが、これらに限定されない。反応温度は、好ましくは−100〜150℃、通常は−70℃から溶媒の還流温度までの範囲、好ましくは−40℃から室温までの範囲であるが、必要ならばこれより低いか、または高い温度も採用できる。反応時間は、一般に数分ないし1日、好ましくは30分ないし5時間であるが、必要ならばこれより短いか、または長い反応時間も採用できる。
【0092】式2−1の化合物は、当業者に既知の一般合成法で容易に得られ、それについては限定ではない後記の例に適切に記載されている。
【0093】他の態様においては、式3−1の化合物、式3−2の化合物、および式3−4の化合物(これらにおいて、R1、R6、R7、R8、X、Y、Q、nおよびrは式Iの化合物について前記に定義したものであり、Bは前記に示した適切な保護基である)を、反応経路3に概説した反応工程に従って製造する。
【0094】
【化55】

【0095】たとえば式1−2の化合物を、式HNR78の化合物、式HN(OR1)R7の化合物、または式3−3の化合物と反応させる。反応体を反応不活性溶媒の不存在下または存在下で一緒に加熱することができる。好ましい反応不活性溶媒にはベンゼン、トルエン、キシレン、o−ジクロロベンゼン、ニトロベンゼン、ピリジン、1,2−ジクロロエタン、ジクロロメタン、アセトニトリル、ジオキサン、N,N−ジメチルホルムアミドなどが含まれるが、これらに限定されない。必要ならば、反応を塩基の存在下で行う。好ましい塩基はたとえば、反応不活性溶媒の存在下または不存在下における、アルカリもしくはアルカリ土類金属の水酸化物もしくは炭酸塩、たとえば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、またはアミン、たとえばトリエチルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジンまたはジメチルアミノピリジンが含まれるが、これらに限定されない。好ましい反応不活性溶媒にはベンゼン、トルエン、キシレン、o−ジクロロベンゼン、ニトロベンゼン、ピリジン、ジクロロメタン、1,2−ジクロロエタン、テトラヒドロフラン、またはその混合物が含まれるが、これらに限定されない。反応温度は一般に−100〜250℃、好ましくは0〜150℃であるが、必要ならばこれより低いか、または高い温度も採用できる。反応時間は一般に数分ないし1日、好ましくは20分ないし5時間であるが、必要ならばこれより短いか、または長い反応時間も採用できる。基Bが前記に定義した適切な保護基である場合、必要ならば当業者に既知の多数の標準法で基Bを除去できる(たとえば”アミノ基の保護”,ProtectiveGroups in Organic Synthesis,第2版,T.W.Greene and P.G.M.Wuts編,ジョン・ワイリー・アンド・サンズ社,1991,pp.309−405参照)。
【0096】他の態様においては、式4−1の化合物および式4−2の化合物(これらにおいて、R8、X、Y、Qおよびnは、式Iの化合物について前記に定義したものであり、Bは前記に示した適切な保護基である)を、反応経路4に概説した反応工程に従って製造する。
【0097】
【化56】

【0098】たとえば式1−1の化合物を、式M−OCNの化合物または式R8NCOの化合物と反応させる。式M−OCNの化合物において、Mは式M−OCNの化合物が対応するアルカリ金属またはアルカリ土類金属試薬であるように定義される。たとえばMはナトリウムまたはカリウムであってよい。
【0099】反応体を反応不活性溶媒の不存在下または存在下で一緒に加熱することができる。好ましい反応不活性溶媒にはベンゼン、トルエン、キシレン、o−ジクロロベンゼン、ニトロベンゼン、1,2−ジクロロエタン、ジクロロメタンなどが含まれるが、これらに限定されない。反応温度は一般に−100〜250℃、好ましくは0〜150℃であるが、必要ならばこれより低いか、または高い温度も採用できる。反応時間は一般に数分ないし1日、好ましくは20分ないし5時間であるが、必要ならばこれより短いか、または長い反応時間も採用できる。
【0100】基Bが前記に定義した適切な保護基である場合、必要ならば当業者に既知の多数の標準法で基Bを除去できる(たとえば”アミノ基の保護”,Protective Groups in Organic Synthesis,第2版,T.W.Greene and P.G.M.Wuts編,ジョン・ワイリー・アンド・サンズ社,1991,pp.309−405参照)。
【0101】他の態様においては、式5−2の化合物を反応経路5に概説した反応工程に従って製造する。
【0102】
【化57】

【0103】反応経路5において、Bは水素または適切な保護基、たとえばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、t−ブトキシカルボニル(Boc)またはベンジルオキシカルボニルなどである。基Q、X、R1およびnは前記に定義したものである。
【0104】たとえば方法A、または方法Bの工程1では、式1−1の化合物を式R4SO2−Aの化合物と反応させる。ここでAは、化合物式R4SO2−Aがたとえばスルホン酸塩化物、スルホン酸無水物などであるように定義される。この例では、式式R4SO2−Aの化合物がたとえばスルホン酸塩化物である場合、反応体を反応不活性溶媒の不存在下または存在下で一緒に加熱することができる。好ましい反応不活性溶媒にはベンゼン、トルエン、キシレン、o−ジクロロベンゼン、ニトロベンゼン、1,2−ジクロロエタンなどが含まれるが、これらに限定されない。好ましくは、反応を塩基の存在下で行う。好ましい塩基は、反応不活性溶媒の存在下または不存在下における、アルカリもしくはアルカリ土類金属の水酸化物、アルコキシド、炭酸塩もしくは水素化物、たとえば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムt−ブトキシド、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水素化ナトリウムもしくは水素化カリウム、またはアミン、たとえばトリエチルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジンまたはジメチルアミノピリジンから選択されるが、これらに限定されない。好ましい反応不活性溶媒にはベンゼン、トルエン、キシレン、o−ジクロロベンゼン、ニトロベンゼン、ピリジン、ジクロロメタン、1,2−ジクロロエタン、テトラヒドロフラン、またはその混合物が含まれるが、これらに限定されない。反応温度は一般に−100〜250℃、好ましくは0〜150℃であるが、必要ならばこれより低いか、または高い温度も採用できる。反応時間は一般に数分ないし1日、好ましくは20分ないし5時間であるが、必要ならばこれより短いか、または長い反応時間も採用できる。前記の反応条件下で、中間体インドールをモノ置換スルホニルアミノ−もしくはジ−置換スルホニルアミノ−中間体として単離することができ、またはその混合物として、したがって単離せずに次の工程に用いるのが好ましい。
【0105】方法Bの工程2では、中間体アミド(基Bは前記に定義した適切な保護基である)を式R1−Dの化合物と反応させる。ここでDは、適切な脱離基、たとえばハロまたはスルホニルオキシ基、たとえばフルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、トリフルオロメタンスルホニルオキシ、メタンスルホニルオキシ、ベンゼンスルホニルオキシまたはp−トルエンスルホニルオキシ基から選択される。好ましくは、この反応は適切な塩基、たとえばアルカリまたはアルカリ土類金属のアルコキシド、炭酸塩もしくは水素化物、たとえばナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムt−ブトキシド、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水素化ナトリウムまたは水素化カリウム(これらに限定されない)の存在下で行われる。好ましい反応不活性溶媒にはアセトン、アセトニトリル、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、ジオキサン、テトラヒドロフランまたはピリジンが含まれるが、これらに限定されない。反応温度は、好ましくは−100〜250℃、通常は0℃から溶媒の還流温度までの範囲であるが、必要ならばこれより低いか、または高い温度も採用できる。反応時間は一般に数分ないし1日、好ましくは30分ないし5時間であるが、必要ならばこれより短いか、または長い反応時間も採用できる。
【0106】基Bが前記に定義した適切な保護基である場合、必要ならば当業者に既知の多数の標準法で基Bを除去できる(たとえば”アミノ基の保護”,Protective Groups in Organic Synthesis,第2版,T.W.Greene and P.G.M.Wuts編,ジョン・ワイリー・アンド・サンズ社,1991,pp.309−405参照)。これらの反応条件下で同時に、ジ−置換スルホニルアミノ中間体の一方のスルホニル基の開裂が容易に起きる。
【0107】式5−2の化合物は、反応経路6に概説した反応工程に従って製造することもできる。
【0108】
【化58】

【0109】反応経路6において、X、Q、R1、R4およびnは式Iの化合物について前記に定義したものである。式6−1の化合物(アミド)は説明のために用いたにすぎず、本発明の範囲を限定するためのものではない。たとえば式6−1の化合物を式M−Y−Qの化合物で反応不活性溶媒中において処理する。式M−Y−Qの化合物において、Mは式M−Y−Qの化合物がたとえば対応するグリニャール試薬またはアルカリ金属試薬であるように定義される。たとえばMは、塩化マグネシウム(Q−Y−MgCl)、臭化マグネシウム(Q−Y−MgBr)、もしくはヨウ化マグネシウム(Q−Y−MgI)、リチウム(Q−Y−Li)、カリウム(Q−Y−K)またはナトリウム(Q−Y−Na)であってよい。適切なグリニャール試薬またはアルカリ金属試薬は、使用前に系内で、適切な出発物質から、当業者に既知の常法によって容易に製造できる。好ましい反応不活性溶媒にはジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、ジオキサン、ベンゼン、トルエン、ヘキサンもしくはシクロヘキサン、またはその混合物が含まれるが、これらに限定されない。反応温度は、好ましくは−100〜150℃、通常は−70℃から溶媒の還流温度までの範囲、好ましくは−40℃から室温までの範囲であるが、必要ならばこれより低いか、または高い温度も採用できる。反応時間は、一般に数分ないし1日、好ましくは30分ないし5時間であるが、必要ならばこれより短いか、または長い反応時間も採用できる。
【0110】式6−1の化合物は、当業者に既知の一般合成法で容易に得られ、それについては限定ではない後記の例に適切に記載されている。
【0111】式1−1の化合物は当業者に既知の多数の合成法で製造できる。下記の代表例は本発明の範囲を限定するためのものではない。
【0112】たとえば、式1−1の化合物(B、X、Y、Qおよびnは、式Iの化合物について前記に定義したものである)は反応経路7に示したように、適切な2−アミノベンゾニトリル7−1から容易に得られる(たとえばE.E.Garcia,L.E.Benjamin and R.Ian Fryer,J.Heterocycl.Chem.,10,51(1973))。
【0113】
【化59】

【0114】たとえば、必要な2−アミノベンゾニトリル7−1と式7−2の化合物(YおよびQは、式Iの化合物について前記に定義したものであり、Eはハロ、好ましくはヨード、ブロモまたはクロロである)を、適切な塩基の存在下で反応させる。適切な塩基は、たとえばアルカリまたはアルカリ土類金属のアルコキシド、炭酸塩もしくは水素化物、たとえばナトリウムt−ブトキシド、カリウムt−ブトキシド、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水素化ナトリウムまたは水素化カリウムであるが、これらに限定されない。好ましい反応不活性溶媒にはアセトニトリル、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、ジオキサンまたはテトラヒドロフランが含まれるが、これらに限定されない。反応温度は、好ましくは−40〜250℃、通常は0℃から溶媒の還流温度までの範囲であるが、必要ならばこれより低いか、または高い温度も採用できる。反応時間は一般に数分ないし1日、好ましくは30分ないし5時間であるが、必要ならばこれより短いか、または長い反応時間も採用できる。
【0115】あるいは式1−1の化合物(これらにおいて、X、Y、Qおよびnは式Iの化合物について前記に定義したものであり、Bは水素である)は、反応経路8に概説した反応工程に従って製造することができる。
【0116】
【化60】

【0117】たとえば、式1−1の化合物は、式8−2の必要なニトロ化合物から、適切な還元剤の存在下で当業者に既知の常法による還元により製造できる。たとえばエタノール中の塩化スズ(II)(F.D.Bellamy and K.Ou,Tetrahedron Lett.,25,839(1984))、水性エタノール中の鉄−塩化アンモニウム(K.Ramadas and N.Srinivasan,Synth.Commun.,22,3189(1992))、または酢酸中の亜鉛末もしくは鉄(E.Wertheim,Org.Synth.Coll.Vol.2,160(1943))、あるいは接触水素化分解による。好ましい触媒は、たとえばカーボン上パラジウムまたはラネーニッケルである(C.F.H.Allen and Vanallan,Org.Synth.Coll.Vol.3,63(1955))。式8−2のニトロ化合物は、当業者に既知の一般合成法で容易に得られ、それについては限定ではない後記の例に適切に記載されている。
【0118】前記一般合成法における各式の出発物質は、当業者に既知の常法により得ることができる。それらの出発物質の製造については後記の実施例に記載されている。これらは限定ではなく、説明のために示されたにすぎない。あるいは、必要な出発物質は後記の方法に類似の方法またはその変法により得ることができる。
【0119】前記一般合成法で目的とし、後記実施例に示した生成物は、標準法により単離し、当業者に既知の常法、たとえば蒸留、結晶化またはクロマトグラフィー法で精製することができる。
【0120】本明細書に記載する特定の式Iの化合物は、1以上の不斉中心をもち、種々の立体異性体形で存在できる。本発明は、可能性のあるそのような立体異性体、ならびにそれらのラセミ体、および分割した鏡像異性体として純粋な形、およびその医薬的に許容できる塩類をすべて包含するものとする。
【0121】本明細書に記載する特定の式Iの化合物は、無機酸または有機酸と付加塩を形成することができる。式Iの化合物の医薬的に許容できる酸塩は、無毒性塩、たとえば塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩もしくは硫酸水素塩、酢酸塩、安息香酸塩、ベシラート、クエン酸塩、フマル酸塩、グルクロン酸塩、馬尿酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、糖酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、p−トルエンスルホン酸塩、リン酸塩およびパモエート(すなわち4,4’−メチレン−ビス−(3−ヒドロキシ−2−ナフトエート))などの塩類(これらに限定されない)を形成するものである。医薬的に許容できる酸塩は、常法により調製できる。
【0122】特定の式Iの化合物は、医薬的に許容できる無毒性カチオンを形成することができる。式Iの化合物の医薬的に許容できる無毒性カチオンは常法により、たとえばその化合物と、化学量論的量の適切なアルカリまたはアルカリ土類金属(ナトリウム、カリウム、カルシウムおよびマグネシウム)の水酸化物またはアルコキシドとを、水、または適切な有機溶媒、たとえばエタノール、イソプロパノール、その混合物などの中で接触させることにより調製できる。
【0123】本発明の範囲には、式Iの化合物のプロドラッグ(生物学的前駆物質(bioprecursor)とも呼ばれる)も含まれる。本発明の式Iの化合物のプロドラッグは、生物学的系内で容易に式Iの親化合物に戻る誘導体である。特に式Iの化合物のプロドラッグは、そのプロドラッグを対象哺乳動物(ヒト対象)に投与して吸収された後、式Iの親化合物に戻る。本発明の式Iの化合物が水和物などの溶媒和物を形成する可能性がある場合、それらの溶媒和物も本発明の範囲に含まれる。
【0124】式Iの化合物のプロドラッグの例は、インドール環の第1位がヒドロキシメチル、−C(O)−C1-4アルキル、−C(O)−(NH2)CH−(C1-4アルキル)、−C(O)−フェニル、−CH2NHC(O)−アリール、−CH2−C1-4アルキル−O−C(O)−C1-4アルキル、−C1-4アルキル−ピリジル、−C(O)CH2NR2および−CH2N(C1-4アルキル)2から選択される基で置換された式Iの化合物である。
【0125】式Iの化合物のプロドラッグの他の例は、カルボキシル基がC1-4アルキル、−CH2−C1-4アルキル−O−C(O)−C1-4アルキル、−CH2−C1-4アルキル−O−C(O)−N(C1-4アルキル)2、−CH2−C(O)−N(C1-4アルキル)2、−CH2−C1-4アルキル−O−C(O)−O−C1-4アルキル、エチル−OHおよび−CH2CO2Hから選択される基で置換された式Iの化合物である。
【0126】一般式XXの化合物は、多様な合成経路で製造できる。下記の代表例は説明であって、本発明の範囲を限定するためのものではない。別途記載しない限り、A、R1、R2、R3、R4、R5、R6およびR7は、式XXの化合物について前記に定義したものである。
【0127】1)環形成による化合物XXの合成化合物XXは、多様なA環形成法により合成できる。
【0128】
【化61】

【0129】ピラゾール:Aがピラゾール環である場合、ピラゾール9−5は、反応経路9に示したように適切な1,3−ジケトンまたはその均等物(9−2または9−3)およびフェニルヒドラジン(9−4)から製造できる。
【0130】
【化62】

【0131】工程1では、ケトン9−1を、塩基(たとえばNaOMe、NaHおよびMe3Si2NLi、好ましくはNaOMe;これらにおいてMeはメチルを表す)およびアシル化剤(たとえばエステルまたはエステル均等物、たとえばアシルイミダゾール、ジアルキルアミドおよびジアルキルアセタール)により、溶媒、たとえばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、メタノール、ジクロロメタンおよびメチルt−ブチルエーテル中で処理して、1,3−ジケトン9−2または1,3−ジケトン均等物9−3(G1はOHまたはNR2:R=(C1〜C4)アルキル)を形成する。反応経路9において、XはR1、クロロ、ブロモまたはOHである。工程2では、1,3−ジケトン9−2または1,3−ジケトン均等物9−3を、ヒドラジン誘導体9−4の塩(たとえば塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩およびシュウ酸塩)または遊離塩基により、無水プロトン溶媒、たとえばエタノールまたは酢酸中で、還流温度において2〜20時間処理して、ピラゾール化合物9−5を得る。
【0132】出発物質9−1および9−1aは、市販されているか、またはAust.J.Chem.,1997,30,229およびHeterocycles,1990,31,1951(これらを本明細書に援用する)に記載の方法で製造することができる。レギオ異性体ピラゾール9−9も、対応する1,3−ジケトン9−6または1,3−ジケトン均等物9−7およびフェニルヒドラジン9−8から製造でき、これは当技術分野で周知である。
【0133】フラノン:フラノン10−3は、アリールブロモメチルケトン10−1およびアリール酢酸10−2から製造できる。
【0134】
【化63】

【0135】反応経路10に示すように、適切な置換アリールブロモメチルケトン10−1と適切な置換アリール酢酸10−2を、溶媒、たとえばアセトニトリル、ジメチルスルホキシド、ジメトキシエタンおよびジエチルエーテル中で、塩基、たとえばトリエチルアミンおよびジイソプロピルエチルアミンの存在下に反応させ、次いで1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデク−7−エン(DBU)で処理して、フラノン10−3を得る。α−ブロモメチルケトン10−1は、対応するアセトフェノンのハロゲン化によって容易に得られ、これは当技術分野で周知である。
【0136】フラノン10−3は、α−ヒドロキシケトン10−4と10−5(X=OH)を、結合剤、たとえば1−シクロヘキシル−3−(2−モルホリノエチル)カルボジイミドおよびメト−p−トルエンスルホナートの存在下で反応させ、さらに塩基、たとえばDBUで処理することによっても製造できる。
【0137】イミダゾール:イミダゾール11−6は、反応経路11に示すように、アミジン11−3とα−ハロケトン11−4を反応させ、次いで脱水することにより製造できる。
【0138】
【化64】

【0139】工程1では、置換ニトリル11−1とフェニルアミン11−2を、アルキルアルミニウム試薬、たとえばトリメチルアルミニウム、トリエチルアルミニウムおよびジエチルアルミニウムクロリドの存在下で、不活性溶媒、たとえばトルエン、ベンゼンおよびキシレンの存在下に反応させて、アミジン11−3を得る。
【0140】工程2では、アミジン11−3とα−ハロケトン11−4(Xはブロモまたはクロロ)を、塩基、たとえば炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウムおよび炭酸水素カリウム、またはヒンダード第三級アミン、たとえばN,N’−ジイソプロピルエチルアミンの存在下で、不活性溶媒、たとえばイソプロパノール、アセトンおよびジメチルホルムアミドの存在下に、約0〜約120℃の温度で30分ないし2日、好ましくは約20〜約100℃の温度で30分ないし8時間反応させて、4,5−ジヒドロイミダゾール11−5を得る。
【0141】得られた4,5−ジヒドロイミダゾール11−5を、酸触媒、たとえば4−トルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸および鉱酸(たとえば塩酸)の存在下で脱水して、本発明の1,2−ジ置換イミダゾール11−6を形成する(工程3)。この脱水工程に適した溶媒は、たとえばトルエン、キシレンまたはベンゼンである。R2がアミノである化合物11−6は、R2がメチルである化合物11−6を用い、たとえばHuang法(Tetrahedron Lett.,1994,35,7201)により製造できる。
【0142】場合により、中間体11−5が容易には単離できないことがある。この反応は、前記の条件下で進行してイミダゾール11−6が直接に得られる。
【0143】ピロール:ピロールは、当技術分野で周知のパール−ノル法(Paal−Knorr’smethod)により製造できる(反応経路12)。
【0144】
【化65】

【0145】適切な1,4−ジケトン12−3の製造はステッター反応(ステッター反応の概説についてはAngew.Chem.,Int.Ed.Engl.1976,15,639)により行われ、次いで適切なアミン12−4と一緒にパール−ノル縮合条件下で加熱して、ピロール12−5を得る。置換ベンズアルデヒド12−1とα,β−不飽和ケトン12−2を、チアゾリウム塩触媒により、塩基、たとえばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンおよびピリジンの存在下でステッター反応させて、1,4−ジケトン12−3を得る。この反応は約0〜約120℃の温度で15分ないし2日、好ましくは約20〜約90℃の温度で30分ないし1日実施できる。1,4−ジケトン12−3とアリールアミン12−4を、酸触媒、たとえば4−トルエンスルホン酸の存在下で縮合させて、ピロール12−5を得る。この縮合工程に適した溶媒は、たとえばトルエン、キシレンまたはベンゼンである。R2がアミノである化合物12−5は、R2がメチルである化合物12−5を用い、たとえばHuang法(Tetrahedron Lett.,1994,35,7201)により製造できる。
【0146】あるいは、ピロール12−5は反応経路13に示したように製造できる。
【0147】
【化66】

【0148】工程1では、不活性溶媒中でのベンズアルデヒド13−1とアニリン13−2の脱水縮合により、アルジミン13−3を製造できる。この反応は溶媒の存在下で行うのが普通であり、好ましい。適切な溶媒の例には、脂肪族炭化水素、たとえばヘキサンおよびヘプタン;芳香族炭化水素、たとえばベンゼンおよびトルエン;ハロゲン化炭化水素、たとえば塩化メチレンおよびクロロホルム;エーテル、たとえばジエチルエーテル、テトラヒドロフランおよびジオキサン;アルコール類、たとえばメタノール、エタノールおよびイソプロパノールが含まれる。これらの溶媒のうち、アルコール類が好ましいであろう。この反応は、5〜200℃、好ましくは室温ないし150℃の温度で、10分ないし20時間、より好ましくは1〜15時間実施できる。
【0149】工程2では、工程1の記載に従って製造したアルジミン13−3へのシアン化水素の添加により、アニリノニトリル13−4を製造できる。この反応は、アルジミン13−3とシアン化トリメチルシリル(TMS−CN)を、ルイス酸、たとえば塩化アルミニウム、塩化スズおよび塩化亜鉛の存在下に、不活性溶媒、たとえばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ベンゼンおよび塩化メチレン、好ましくはジエチルエーテルおよびテトラヒドロフラン中で反応させることによっても実施できる。この反応は、5〜200℃、好ましくは室温ないし150℃の温度で、10分ないし50時間、より好ましくは1〜20時間実施できる。
【0150】工程3および4では、工程2の記載に従って製造したアニリノニトリル13−4とα,β−不飽和アルデヒドまたはケトン13−5を反応させるとピロリジン化合物13−6が得られ、次いでこれを脱水および脱シアン化水素することができる。
【0151】工程3では、アニリノニトリル13−4とα,β−不飽和アルデヒドまたはケトン13−5を、塩基、たとえばリチウムアミド、ナトリウムアミド、カリウムアミド、リチウムビス(トリメチルシリル)アミドおよびナトリウムメトキシド、好ましくはリチウムビス(トリメチルシリル)アミドの存在下に、不活性溶媒、たとえばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ベンゼンおよび塩化メチレン、好ましくはジエチルエーテルおよびテトラヒドロフラン中で反応させることにより、反応を行うことができる。この反応は、−78〜100℃の温度、好ましくは−78℃ないし室温で、10分ないし30時間、好ましくは1〜15時間実施できる。
【0152】工程4では、ピロリジン化合物13−6の脱水および脱シアン化水素により、ピロール12−5を製造できる。これは、工程3の生成物から溶媒の蒸発により得た粗生成物を加熱することにより、または工程3の反応が終了した後、抽出により得た粗製物質を、溶媒の存在下もしくは不存在下で80〜250℃の温度に加熱することにより達成できる。適切な溶媒は、トルエン、キシレン、ジグライム(diglyme)、ジフェニルエーテル、ジメチルホルムアミドなどである。
【0153】オキサゾール:オキサゾール14−4は、反応経路14の方法に従って製造できる。
【0154】
【化67】

【0155】工程1では、酸ハロゲン化物14−1とハロゲン化4−スルホニルベンジル(好ましくはX=ClまたはBr)14−2を、金属、たとえば亜鉛およびマグネシウム、好ましくは亜鉛の存在下に、不活性溶媒、たとえば1,2−ジメトキシエタン、ジオキサン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、塩化メチレン、ベンゼンおよびトルエン中で、0〜150℃、好ましくは室温ないし50℃の温度で、10分ないし30時間、好ましくは1〜15時間反応させることにより、ケトン14−3を製造できる。この反応には適切な触媒、たとえばテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウムを使用できる。
【0156】工程2では、前記に従って製造したケトン14−3と適切なカルボン酸14−4を、酢酸鉛(IV)および酢酸マンガン(III)の存在下で、溶媒の存在下または不存在下に反応させることにより、α−カルボニルオキシケトン14−5を製造できる。溶媒を用いる場合、適切な溶媒はベンゼン、トルエンおよびキシレンである。この反応は、室温ないし50℃、好ましくは50〜120℃の温度で、10分ないし30時間、好ましくは1〜15時間実施できる。
【0157】α−カルボニルオキシケトン14−5を低級アルキルカルボン酸、たとえば酢酸、ギ酸およびプロピオン酸中で、酢酸アンモニウム、ギ酸アンモニウムおよび炭酸アンモニウム、好ましくは酢酸アンモニウムの存在下に加熱することにより、オキサゾール14−8を製造できる。
【0158】あるいは、α−カルボニルオキシケトン14−5は対応するα−ヒドロキシケトン14−6またはα−ハロケトン14−7から、塩基、たとえばピリジンおよびトリエチルアミンの存在下に、不活性溶媒、たとえば塩化メチレンおよびクロロホルム中において、−10〜100℃の温度で、適切な酸ハロゲン化物またはカルボン酸と反応させることにより製造できる。対応するα−ヒドロキシケトン14−6またはα−ハロケトン14−7は、ケトン14−3をジ酢酸ヨードベンゼンで酸化することにより、または臭素、塩素およびN−ブロモスクシンイミドで、不活性溶媒、たとえば1,2−ジメトキシエタン、ジオキサン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ベンゼンおよびトルエンの存在下にハロゲン化することにより製造できる。R2がアミノである化合物14−8は、R2がメチルである化合物14−8を用い、たとえばHuang法(TetrahedronLett.,1994,35,7201)により製造できる。
【0159】レギオ異性体オキサゾールは、対応するハロゲン化スルホニル安息香酸およびハロゲン化ベンジルから製造できる。
【0160】チオフェン:チオフェン類似体は、反応経路15に示したように製造できる。
【0161】
【化68】

【0162】2,3−ジハロチオフェン15−1と4−(アリールまたはヘテロアリール)フェニルボロン酸のスズキ(Suzuki)結合、次いで4−(R2−チオ)フェニルボロン酸との2回目の結合により、2−[4−(アリールまたはヘテロアリール)フェニル]−3−[4−(メチルチオ)フェニル]チオフェンが得られる。得られたチオフェン15−3を当技術分野で既知の方法で酸化して、メチルスルホニル類似体15−4を得ることができる。
【0163】あるいは、アリールボロン酸の代わりに他のアリールメチル試薬、たとえばグリニャール試薬、アリール亜鉛試薬、アリールスズ試薬またはアリールシリル試薬をこの反応に使用できる。
【0164】アリールボロン酸と2,3−ジハロチオフェンの反応は、溶媒、たとえばベンゼン、トルエン、ジメトキシエタン、ジメチルホルムアミド、好ましくはジメトキシエタン中で、一般に塩基、たとえば水酸化カリウム、水酸化タリウム、トリエチルアミン、炭酸水素ナトリウム、または水とこれらの溶媒の組合わせ、好ましくは水とジメトキシエタンの組合わせの存在下に実施できる。触媒は、スズキ反応に一般に用いられるもの(たとえばテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウムおよびジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム)から選択できる。この反応は、20〜160℃、通常は60〜130℃の温度で、10分ないし5日、通常は30分ないし15時間実施できる。
【0165】イソオキサゾール類:Aがイソオキサゾール環である場合、反応経路16および17に示すように、イソオキサゾール誘導体16−10、17−8および17−11は適切なオキシム16−4および17−4から製造できる。
【0166】3,4−ジフェニルイソオキサゾール類:3,4−ジフェニルイソオキサゾール類の合成を反応経路16に示す。
【0167】
【化69】

【0168】工程1では、ハロゲン化ベンジル16−1および酸ハロゲン化物16−2から、オキサゾール合成の工程1に記載した方法(反応経路14)に従って、ケトン16−3を製造できる。
【0169】工程2では、ケトン16−3を、塩基、たとえば酢酸ナトリウムの存在下に、不活性溶媒、たとえば水、メタノール、エタノール、イソプロパノール、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、ジエチルエーテル、またはこれらの溶媒の混合物、好ましくは水とエタノールの混合物中において、塩酸ヒドロキシルアミンで処理することにより、オキシム16−4を得ることができる。この反応は、0℃ないし還流温度、好ましくは50℃ないし還流温度で、15分ないし24時間、好ましくは1〜15時間実施できる。
【0170】工程3では、オキシム16−4のC−アシル化、次いで自然環化により、4,5−ジヒドロイソオキサゾール16−5を製造できる。この反応は、オキシム16−4とハロゲン化アシル、酸無水物、N−アシルイミダゾールおよびカルボキシアミドを、塩基、たとえばリチウムアミド、ナトリウムアミド、カリウムアミド、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムビス(トリメチルシリル)アミド、ナトリウムビス(トリメチルシリル)アミド、およびカリウムビス(トリメチルシリル)アミド、好ましくはリチウムジイソプロピルアミドの存在下に、不活性溶媒、たとえばテトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、1,2−ジメトキシエタン、ジオキサン、ベンゼンおよび塩化メチレン、好ましくはジエチルエーテルおよびテトラヒドロフラン中において、−78〜100℃の温度、好ましくは−78ないし室温で、10分ないし30時間、好ましくは30分ないし15時間反応させることにより実施できる。
【0171】工程4では、ジヒドロイソオキサゾール16−5を酸で脱水することにより、イソオキサゾール16−6を得ることができる。これは、ジヒドロイソオキサゾール16−5を酸、たとえば塩酸、臭化水素酸、硫酸、メタンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸およびポリリン酸と共に、不活性溶媒、たとえばメタノール、エタノール、2−プロパノール、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、1,4−ジオキサン、ベンゼン、トルエン、キシレン、ジグライム、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドなどの中で、40℃ないし還流温度、好ましくは50〜100℃の温度で、10分ないし30時間、好ましくは1〜15時間、加熱することにより達成できる。
【0172】工程5では、スルフィド16−7の酸化によりスルホン16−9aを製造できる。この反応は、酸化剤、たとえばmCPBA、過酢酸、過酸化水素およびオキソン(oxone、登録商標)を用いて、不活性溶媒、たとえばクロロホルム、四塩化炭素、ジクロロメタン、酢酸、好ましくはジクロロメタン中、−20℃ないし還流温度、好ましくは0〜50℃の温度で、15分ないし30時間、好ましくは30分ないし15時間実施できる。
【0173】工程6では、イソオキサゾール16−8とクロロスルホン酸を、−78〜100℃、好ましくは−78〜70℃の温度で、15分ないし30時間、好ましくは30分ないし15時間反応させ、反応混合物を氷と濃アンモニアの混合物に注入することにより、スルホンアミド16−9bを製造できる。
【0174】工程7では、イソオキサゾール16−9aまたは16−9bを後記のように交差結合反応させることにより、イソオキサゾール16−10を得ることができる。
【0175】レギオ異性体イソオキサゾールは、対応するハロゲン化4−メチルチオベンゾイルおよびハロゲン化4−ブロモベンジルから製造できる。
【0176】4,5−ジフェニルイソオキサゾール:4,5−ジフェニルイソオキサゾールの合成を反応経路17に示す。
【0177】
【化70】

【0178】工程1では、ベンズアルデヒド17−1とケトン17−2を、塩基、たとえば炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、リチウムアミド、ナトリウムアミド、カリウムアミド、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムビス(トリメチルシリル)アミド、カリウムビス(トリメチルシリル)アミド、ナトリウムビス(トリメチルシリル)アミド、ピペリジンおよび1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデク−7−エン(DBU)、好ましくはピペリジンの存在下に、不活性溶媒、たとえばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、1,2−ジメトキシエタン、1,4−ジオキサン、ベンゼン、トルエン、キシレンおよびジメチルスルホキシド、好ましくはベンゼンおよびトルエン中でアルドール反応させたのちβ−脱離させることにより、α,β−不飽和ケトン17−3を製造できる。この反応は−78℃ないし還流温度、好ましくは室温ないし還流温度で、15分ないし50時間、好ましくは1〜30時間実施できる。
【0179】工程2では、ケトン17−3から、3,4−ジフェニルイソオキサゾールの章の工程2に記載した方法に従って、オキシム17−4を得ることができる。
【0180】工程3では、オキシム17−4を、塩基、たとえばトリエチルアミン、N,N−ジイソプロピルエチルアミン、DBU、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、およびそれらの水溶液の存在下に、適切な溶媒、たとえばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、1,2−ジメトキシエタン、ベンゼン、トルエン、キシレン、ジメチルスルホキシドおよびN,N−ジメチルホルムアミド、好ましくはテトラヒドロフラン中において、ヨウ素とヨウ化カリウムの混合物で処理することにより、イソオキサゾール17−5を製造できる。この反応は0℃ないし還流温度、好ましくは室温ないし還流温度で、15分ないし30時間、好ましくは30分ないし15時間実施できる。
【0181】工程4では、スルフィド17−6から、3,4−ジフェニルイソオキサゾールの章の工程5に記載した方法に従って、スルホン17−7を得ることができる。
【0182】工程5では、イソオキサゾール17−9から、3,4−ジフェニルイソオキサゾールの章の工程6に記載した方法に従って、スルホンアミド17−10を得ることができる。
【0183】工程6では、イソオキサゾール17−7および17−10から、後記の交差結合反応により、それぞれイソオキサゾール17−8および17−11を得ることができる。
【0184】チアゾール:【0185】
【化71】

【0186】チアゾール18−7は、上記の反応経路18に従って製造できる。工程1では、ケトン18−3をフリーデルクラフツアシル化により製造できる。酸ハロゲン化物18−1(好ましくはX=ClまたはBr)を、R2−チオベンゼン18−2およびルイス酸、たとえば塩化アルミニウム、塩化チタン(IV)および塩化スズ(IV)により、不活性溶媒、たとえば塩化メチレン、クロロホルム、ニトロベンゼン、ジクロロベンゼン、クロロベンゼンおよび二硫化炭素中において、0℃ないし還流温度、好ましくは室温ないし50℃の温度で、10分ないし30時間、好ましくは1〜20時間、処理および反応させることにより、チアゾール18−7を製造できる。
【0187】工程2では、ケトン18−3と臭素を、不活性溶媒、たとえば酢酸、塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素、ジオキサンまたはジエチルエーテル中で反応させることにより、α−ブロモケトン18−4を製造できる。この反応は、室温ないし150℃、好ましくは0〜100℃の温度で、10分ないし30時間、好ましくは1〜5時間実施できる。
【0188】工程3では、α−ブロモケトン18−4とチオアミド18−5を、不活性溶媒、たとえばエタノール、メタノール、ジオキサン、トルエン中において、0℃ないし還流温度、好ましくは50℃ないし還流温度で、10分ないし30時間、好ましくは1〜20時間反応させることにより、チアゾール環を製造できる。
【0189】工程4では、スルフィド化合物18−6の酸化によりスルホニルベンゼン18−7を製造できる。この反応は、酸化剤、たとえばmCPBA、過酢酸、過酸化水素およびオキソン(登録商標)、好ましくはmCPBAにより、不活性溶媒、たとえば四塩化炭素、ジクロロメタン、クロロホルムおよび酢酸中において、−20℃ないし還流温度、好ましくは0〜50℃の温度で、10分ないし30時間、好ましくは1〜20時間実施できる。
【0190】Aが前記の複素環または炭素環以外のものである式XXの化合物は、当業者に周知の方法に従って製造できる。
【0191】2)交差結合反応による化合物XXの合成式XXの化合物は、当技術分野で周知のカラシュ(Kharash)、ネギシ(Negishi)、スティル(Stille)またはスズキらの方法により合成できる。一般に、アリールハライドまたはトリフラートおよびアリール金属試薬[たとえばグリニャール試薬(カラシュ反応)、アリール亜鉛試薬(ネギシ反応)、アリールスズ試薬(スティル反応)、アリールホウ素試薬(スズキ反応)、アリールシリル試薬など(S.P.Stanforth,Tetrahedron,1998,54,263−303)]から、多数の接触交差結合反応によりビアリール化合物が合成される。これらの方法を化合物XXの製造に適用できる。化合物XXは、反応経路19に示すように、対応するアリールハライドまたはトリフラート19−1およびアリール金属試薬19−2から製造できる(式中、Xはハライドまたはトリフラート、Mはボロン酸、ボロン酸エステル、ハロゲン化亜鉛、ハロゲン化マグネシウム、またはトリアルキルスズ基である)。
【0192】
【化72】

【0193】アリールまたはヘテロアリールボロン酸19−2とアリールハライドまたはトリフラート19−1の反応は、溶媒、たとえばベンゼン、トルエン、ジメトキシエタン、ジメチルホルムアミド、好ましくはジメトキシエタン中で、一般に塩基、たとえば水酸化カリウム、水酸化タリウム、トリエチルアミン、炭酸水素ナトリウム、または水とこれらの溶媒の組合わせ、好ましくは水とジメトキシエタンの組合わせの存在下に実施できる。触媒はスズキ反応に一般に用いられるもの(たとえばテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウムおよびジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム)から選択される。この反応は、20〜160℃、通常は60〜130℃で、10分ないし5日、通常は30分ないし15時間実施される。
【0194】ハロゲン化アリールまたはヘテロアリール亜鉛19−2とアリールハライドまたはトリフラートの反応は、溶媒、たとえばテトラヒドロフラン、ジエチルエーテルおよびジメトキシエタン、好ましくはテトラヒドロフラン中で実施できる。触媒はネギシ反応に一般に用いられるもの(たとえばテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム、テトラキス(トリフェニルホスフィン)ニッケル、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム/n−BuLi、ジクロロビス(1,1−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン)パラジウム、およびジクロロビス(1,4−ビス(ジフェニルホスフィノ)ブタン)パラジウム)から選択される。この反応は、20〜160℃、通常は20〜130℃で、10分ないし5日、通常は30分ないし15時間実施される。
【0195】アリールまたはヘテロアリールスズ試薬19−2とアリールハライドまたはトリフラートの反応は、溶媒、たとえばジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、ベンゼン、トルエンおよびジメトキシエタン、好ましくはテトラヒドロフランおよび1,4−ジオキサン中で実施でき、必要ならば塩、たとえば塩化リチウム、水酸化アンモニウム、臭化銅(I)を用いる。触媒はスティル反応に一般に用いられるもの(たとえばテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウムおよびジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム)から選択される。この反応は、20〜160℃、通常は20〜130℃で、10分ないし5日、通常は30分ないし15時間実施される。
【0196】アリールまたはヘテロアリールグリニャール試薬19−2とアリールハライドまたはトリフラート19−1の反応は、溶媒、たとえばテトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、ベンゼン、トルエンおよびジメトキシエタン、好ましくはテトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン中で実施できる。触媒はカラシュ反応に一般に用いられるもの(たとえばジクロロビス(トリフェニルホスフィン)ニッケル、ジクロロビス(1,4−ビス(ジフェニルホスフィノ)ブタン)ニッケル、およびジクロロビス(1,2−ビス(ジフェニルホスフィノ)エタン)ニッケル)から選択される。この反応は、20〜160℃、通常は20〜130℃で、10分ないし5日、通常は30分ないし15時間実施される。
【0197】当業者に自明のとおり、式XXの化合物は反応経路20に示すように化合物20−2または20−4と化合物20−3との反応により得ることができる。
【0198】
【化73】

【0199】工程1では、アリールハライド19−1とホウ素試薬20−1(G2はHまたはB((C1〜C4)アルキル)2である)を、適切な溶媒、たとえばジメトキシエタンおよびテトラヒドロフラン中で、触媒、たとえばテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム、および塩基、たとえば酢酸カリウム、トリエチルアミンの存在下に、加熱条件(外部、80〜100℃)で2〜20時間反応させると、ボロン酸エステル生成物20−2が得られる。
【0200】ボロン酸エステル20−2を、酸触媒、たとえば4−トルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸または鉱酸(たとえば塩酸)により、溶媒、たとえばテトラヒドロフラン、トルエン、ジエチルエーテル、ベンゼン、または水と単独溶媒の混合物中で加水分解して、ボロン酸20−4を形成できる。
【0201】ビアリール化合物XXは、ボロン酸エステル20−2またはボロン酸20−4およびアリールハライドまたはトリフラート20−3から、触媒、たとえばテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム、および塩基、たとえばリン酸カリウム、トリエチルアミン、炭酸水素ナトリウムおよび炭酸ナトリウムの存在下に、2〜20時間の加熱条件(外部、60〜150℃)で製造できる。この結合反応に適した溶媒は、たとえばベンゼン、トルエン、ジメトキシエタン、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、または水と単独溶媒の混合物、好ましくは水とジメトキシエタンの混合物である。出発物質19−1(Xはハライドまたはトリフラートである)は、当業者に自明のとおり、前記の一般合成法1)の記載に従って製造できる。
【0202】前記の一般合成法における出発物質は、当業者に既知の方法で得ることができる。それらの出発物質の製造については後記の実施例に記載されている。これらは限定ではなく、説明のために示されたにすぎない。あるいは、必要な出発物質は後記の方法に類似の方法またはその変法により得ることができる。
【0203】一般式XXXの化合物は、構造関連化合物に適用される当業者既知の任意の合成法により製造できる。反応経路21〜26に記載する下記の代表例は本発明を説明するためのものであり、別途記載しない限りAr、R1、R2、R3、X1、X2、mおよびnは式XXXの化合物について前記に定義したものである。本発明化合物に対する関連化合物の合成については、”ベンゾイミダゾールおよび同族の三環式化合物”,Heterocyclic Compounds,Vol.40,Preson,P.N.編,ジョン・ワイリー・アンド・サンズ,ニューヨーク,1981を参照されたい。
【0204】
【化74】

【0205】たとえば、化合物XXXは反応経路21に概説した反応に従って製造できる。この例では、式21−1のフェニレンジアミン化合物を式21−2の化合物と反応させる。ここで基Qは、式21−2の化合物がカルボン酸、カルボン酸エステル、カルボキシアミド、カルボン酸無水物、カルボン酸塩化物、オルトエステル、イミノエーテルまたはカルボキシアルデヒド(これらに限定されない)であるように定義される。この反応は、反応不活性溶媒の存在下または不存在下で実施できる。好ましい反応不活性溶媒にはベンゼン、トルエン、キシレン、1,2−ジクロロエタン、o−ジクロロベンゼン、ニトロベンゼン、ジクロロメタンなどが含まれるが、これらに限定されない。好ましくは、反応は促進剤、たとえば塩酸、ポリリン酸、五酸化リン、オキシ塩化リン、ポリリン酸エチルエーテル、ポリリン酸トリメチルシリルエーテル、p−トルエンスルホン酸、塩化亜鉛(II)などの存在下で実施される。式21−2の化合物がカルボキシアルデヒドである場合、反応は酸化剤、たとえば酢酸銅(II)、クロラニルなどの存在下で実施できる。反応温度は、好ましくは−40〜250℃、より好ましくは10〜200℃、通常は室温(たとえば25℃)ないし200℃であるが、必要ならばこれより低いか、または高い温度も採用できる。反応時間は一般に1分ないし数日、好ましくは20分ないし1日である。あるいは、反応を促進するためにシールした管またはオートクレーブ内で、中圧ないし高圧、好ましくは2〜150kg/cm2において反応を行うことができる。
【0206】
【化75】

【0207】あるいは、式XXXの化合物は反応経路22に示すように2工程法で、式22−1のフェニレンジアミン化合物から式22−3の(N−アシルアミノ)フェニルアミン化合物を経て製造できる。第1工程では、式22−1のフェニレンジアミン化合物と式22−2の化合物(Zは、ハロ、−OH、−OR(Rは(C1〜C4)アルキルである)、−NH2または−OC(O)CR2=CR3−R1から選択される)を、当業者に既知の常法により反応させて、式22−3のアミドを形成する。たとえば式22−2の化合物がカルボン酸(すなわちZはOH)である場合、この反応は好ましくは結合剤、たとえば1−(ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド(WSC)、N,N’−ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)、カルボニルジイミダゾール、シアノホスホン酸ジエチルエステルなどの存在下で行われる。好ましい反応不活性溶媒にはアセトン、アセトニトリル、ジクロロメタン、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、ジオキサン、テトラヒドロフランおよびピリジンが含まれるが、これらに限定されない。反応温度は好ましくは−40〜250℃、より好ましくは10〜200℃、通常は室温(たとえば25℃)ないし200℃であるが、必要ならばこれより低いか、または高い温度も採用できる。次の工程では、式22−3の化合物の環化により式XXXの化合物が得られる。この反応は、反応不活性溶媒の存在下または不存在下で実施できる。好ましい反応不活性溶媒にはベンゼン、トルエン、キシレン、ピリジン、1,2−ジクロロエタン、o−ジクロロベンゼン、ニトロベンゼン、ジクロロメタンおよびメタノールが含まれるが、これらに限定されない。好ましくは、この反応は促進剤、たとえば塩酸、ポリリン酸、五酸化リン、オキシ塩化リン、ポリリン酸エチルエーテル、ポリリン酸トリメチルシリルエーテル、塩化チオニルおよびp−トルエンスルホン酸の存在下で行われる。あるいは、たとえばミツノブ型反応条件下で、たとえばトリフェニルホスフィンおよびアゾジカルボン酸ジエチル(DEAD)の存在下に環化反応を行うことができる。反応温度は好ましくは−40〜250℃、より好ましくは10〜200℃、通常は室温(たとえば25℃)ないし200℃であるが、必要ならばこれより低いか、または高い温度も採用できる。反応時間は一般に1分ないし数日、好ましくは20分ないし1日である。
【0208】
【化76】

【0209】他の態様においては、式23−4の化合物を反応経路23に示すように製造できる。たとえば式23−1の2−メチルベンゾイミダゾール化合物と式23−2のアルデヒドを、塩基の存在下または不存在下で反応させる(Sanfilippo,P.J.;Urbanski,M.;Press,J.B.;Hajos,Z.G.;Shriver,D.A.;Scott,C.K.,J.Med.Chem.,1988,31,1778)。反応を塩基の不存在下で行う場合、シールした管またはオートクレーブ内で、中圧ないし高圧、好ましくは2〜150kg/cm2において反応を行うのが好ましい。この反応は、反応不活性溶媒の存在下または不存在下で実施できる。好ましい反応不活性溶媒にはベンゼン、トルエン、キシレン、クロロベンゼン、ニトロベンゼン、酢酸、無水酢酸が含まれるが、これらに限定されない。反応温度は一般に−100〜250℃、好ましくは室温(たとえば25℃)ないし200℃であるが、必要ならばこれより低いか、または高い温度も採用できる。反応時間は一般に1分ないし1日、好ましくは20分ないし5時間であるが、必要ならばこれより長いか、または短い時間も採用できる。反応を塩基の存在下で行う場合、反応温度は一般に−100〜250℃、好ましくは−80℃ないし室温(たとえば25℃)であるが、必要ならばこれより低いか、または高い温度も採用できる。好ましい反応不活性溶媒にはTHF、ベンゼン、トルエンおよびキシレンが含まれるが、これらに限定されない。反応時間は一般に数分ないし1日、好ましくは20分ないし5時間であるが、必要ならばこれより長いか、または短い時間も採用できる。好ましい塩基は、たとえばアルカリもしくはアルカリ土類金属の水酸化物、アルコキシド、炭酸塩もしくは水素化物、たとえば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムt−ブトキシド、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水素化ナトリウムもしくは水素化カリウム、またはアミン、たとえばトリエチルアミン、ジイソプロピルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピペリジンまたはジメチルアミノピリジン、またはアルキルリチウム、たとえばn−ブチルリチウム、sec−ブチルリチウム、t−ブチルリチウム、メチルリチウムもしくはリチウムジイソプロピルアミドから選択されるが、これらに限定されない。
【0210】
【化77】

【0211】式XXXの化合物は反応経路24に概説した方法に従って、式24−1の化合物を式24−2の化合物と反応させることによっても製造できる。反応経路24において、式24−1の化合物は前記の反応経路21〜23に記載したいずれかの方法で合成できる。式24−2の化合物の基Lは、適切な脱離基、たとえばハロまたはスルホニルオキシ基、たとえばフルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、トリフルオロメタンスルホニルオキシ、メタンスルホニルオキシまたはp−トルエンスルホニルオキシ基から選択され、これらはすべて当業者に既知の常法によって容易に入手できる。好ましくは、この反応は、適切な塩基、たとえばアルカリもしくはアルカリ土類金属の水酸化物、アルコキシド、炭酸塩もしくは水素化物、たとえば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムt−ブトキシド、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水素化ナトリウムもしくは水素化カリウムの存在下で(これらに限定されない)、または有機塩基であるアミン、たとえばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ジイソプロピルアミンもしくはジメチルアミノピリジンの存在下で(これらに限定されない)行われる。好ましい反応不活性溶媒にはアセトン、アセトニトリル、ジクロロメタン、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド(DMSO)、ジオキサン、テトラヒドロフランおよびピリジンが含まれるが、これらに限定されない。反応温度は好ましくは−40〜200℃、通常は室温(たとえば25℃)ないし溶媒の還流温度であるが、必要ならばこれより低いか、または高い温度も採用できる。反応時間は一般に1分ないし数日、好ましくは30分ないし5日である。反応を適切な触媒、たとえばテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)、銅(0)、酸化銅(I)、ヨウ化銅(I)、臭化銅(I)または塩化銅(I)の存在下で行うのが好都合であろう。
【0212】
【化78】

【0213】
【化79】

【0214】あるいは、式XXXの化合物は反応経路25および26に示すように、適切なアルデヒドと適切なホスホニウム(Maryanoff,B.E.;Reitz,A.B.;Chem.Rev.1989,89,863)またはジアルキルホスホナート塩(Seguineau;Villieras,Tetrahedron Lett.,1988,29,477)の反応により製造できる。ここでPは適切なホスホニウムまたはジアルキルホスホナート塩である。適切な参考文献としては、ドイツ特許出願公開第DE1939809A号を参照されたい。
【0215】反応経路21〜26で用いた出発物質は、当業者に既知の常法により得ることができる。それらの出発物質の製造については後記の実施例に記載されている。これらは限定ではなく、説明のために示されたにすぎない。あるいは、必要な出発物質は後記の方法に類似の方法またはその変法により得ることができる。
【0216】一般式XLの化合物は、構造関連化合物に適用される当業者既知の任意の合成法により製造できる。下記の代表例は本発明を説明するためのものであり、その範囲を限定するためのものではない。別途記載しない限りQ、X、Z、R1およびnは式XLの化合物について前記に定義したものである。
【0217】
【化80】

【0218】1態様においては、たとえば式27−4の化合物を反応経路27に示した反応順序に従って製造できる(化合物27−4は、式XLにおいてR1がH、ZがOHである化合物に相当する)。
【0219】
【化81】

【0220】
[R4=Hまたはハロ] [R5=(C1〜C6)アルキル]
要約すると、式27−1の化合物に酸化的ホモリシスによるマロニル化を行わせる(代表的参考文献として、J.M.Muchowski et al.;Can.J.Chem.,70,1838,1992およびE.Baciocchi et al.;J.Org.Chem.,58,7610,1993参照)。1例においては、式27−1の化合物を、式C(R4)H(CO252の化合物から生成する適切なマロニル基と反応させる。ここでR4は水素またはハロゲン、好ましくはクロロ、R5は(C1〜C6)アルキルおよびマンガン(III)試薬、好ましくは三酢酸マンガン(III)である。マンガン(III)試薬は通常は化学量論的量で用いられるが、あるいは適切な再酸化剤、たとえば過硫酸ナトリウムを用いて、通常は助触媒、たとえば硝酸銀などの銀(I)塩の存在下で調製してもよい。好ましい反応溶媒は酢酸であるが、酢酸−無水酢酸、または他のプロトン溶媒、たとえばプロピオン酸も使用できる。この反応は、好ましくは酢酸ナトリウムまたは酢酸カリウムの存在下で行われるが、溶媒のみの中で行ってもよい。反応温度は一般に室温(たとえば25℃)ないし溶媒の還流温度、好ましくは60〜100℃であるが、必要ならばこれより低いか、または高い温度も採用できる。反応時間は一般に1時間ないし1日、好ましくは4〜16時間であるが、必要ならばこれより短いか、または長い反応時間も採用できる。この場合、通常は式27−2のアセトキシ化合物が主生成物として得られる。式27−2の化合物は、適切な還元剤、たとえばトリアルキルシラン、ナトリウム(ジメチルアミノ)ナフタレニド、液体アンモニア中のリチウム、ナトリウムナフタレニド、好ましくはトリエチルシランを用いて、適切なプロトン溶媒、特にトリフルオロ酢酸中で還元することにより、式27−3の化合物に容易に変換できる。あるいは、この反応は反応不活性補助溶媒、たとえばジクロロメタンまたは1,2−ジクロロエタン中で実施できる。反応温度は一般に室温(たとえば25℃)ないし溶媒の還流温度、好ましくは15〜100℃であるが、必要ならばこれより低いか、または高い温度も採用できる。反応時間は一般に数分ないし1日、好ましくは20分ないし5時間であるが、必要ならばこれより短いか、または長い反応時間も採用できる。あるいは、式27−3の化合物は式27−1の化合物および下記により生成したマロニル基から直接に得ることができる:(i)適切なモノハロマロネート、好ましくはブロモマロネート;トリアルキルボラン、たとえばトリエチルボランの通気酸化により仲介(B.Giese;Radicals in organic synthesis:formation ofcarbon−carb0n bonds,パーガモン・プレス、オックスフォード,pp.86−89,1986、およびP.G.Allies andP.B.Brindley;J.Chem.Soc.(B),1126,1960参照)、または(ii)セリウム(IV)塩、たとえば硝酸アンモニウムセリウム(IV)の存在下におけるマロン酸エステル(たとえばE.Baciocchi et al.;Tetrahedron Lett.,2763,1986参照)。式27−3の化合物は、標準けん化/脱カルボキシル化条件下に置くことにより、式27−4の化合物に容易に変換できる。
【0221】あるいは、反応経路28に示すように、R1が(C1〜C4)アルキルである式28−3の化合物(式XLにおいてZがOHである化合物)は、式27−4の化合物の場合と同様に、前記の適切な反応条件を用いて、R1が(C1〜C4)アルキルであり、Wが水素またはハロゲン、好ましくはブロミドであり、R5が(C1〜C6)アルキルである適切なモノアルキルマロネート、および式28−1の化合物から製造できる。
【0222】
【化82】

【0223】反応経路28において、たとえば酸化剤はマンガン(III)試薬、たとえば三酢酸マンガン(III)、またはセリウム(IV)試薬、たとえば硝酸アンモニウムセリウム(IV)および硫酸セリウム(IV)である。
【0224】他の態様において、式29−5の化合物は、適切な2−アミノケイ皮酸エステル29−1から容易に得られる。ここでBは適切な保護基、たとえばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、t−ブトキシカルボニル(Boc)、ベンジルオキシカルボニル、フェニルスルホニル、p−トルエンスルホニル、メタンスルホニル、トリフルオロメタンスルホニル、メタンスルホニルまたはトリフルオロメタンスルホニル(好ましくはフェニルスルホニル、p−トルエンスルホニル、メタンスルホニルまたはトリフルオロメタンスルホニル)である。
【0225】
【化83】

【0226】反応経路29においては、必要な2−アミノケイ皮酸エステル29−1と式29−2の化合物(Qは式XLの化合物について前記に定義したものであり、Eはハロゲン、好ましくはヨード、ブロモまたはクロロである)を、適切な塩基の存在下で反応させる。適切な塩基は、たとえばアルカリまたはアルカリ土類金属のアルコキシド、炭酸塩、フッ化物または水素化物、たとえばナトリウムt−ブトキシド、カリウムt−ブトキシド、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水素化ナトリウム、フッ化カリウムまたは水素化カリウムである。好ましい反応不活性溶媒にはアセトン、メチルエチルケトン、アセトニトリル、N,N−ジメチルホルムアミド(DMF)、N,N−ジメチルアセトアミド(DMA)、ジメチルスルホキシド(DMSO)、ジオキサンまたはテトラヒドロフラン(THF)が含まれるが、これらに限定されない。反応温度は、好ましくは−40℃ないし溶媒の還流温度(たとえば200℃)の範囲、通常は0〜100℃であるが、必要ならばこれより低いか、または高い温度も採用できる。反応時間は一般に2分ないし1日、好ましくは30分ないし8時間であるが、必要ならばこれより短いか、または長い反応時間も採用できる。反応をたとえば室温(たとえば25℃)で行う場合、中間体インドリン29−3を単離できる。より高温(たとえば40〜100℃)で反応させると、インドール29−4を得ることができる。通常は中間体インドリン29−3を単離せず、(i)当業者に既知の標準条件下で加水分解し、同時にインドール環を形成して、直接に式29−5の化合物にするか、または(ii)適切な塩基、たとえばアルカリまたはアルカリ土類金属の炭酸塩、たとえば炭酸ナトリウム、炭酸カリウムもしくは炭酸セシウム、または有機塩基、たとえば1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデク−7−エン(DBU)、1,5−ジアザビシクロ[4.3.0]ノン−5−エン(DBN)、1,4−ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン(DABCO)、ピリジン、ピロリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ジエチルイソプロピルアミン、ヒューニッヒ塩基(Hunig’s base)、カリウムt−ブトキシド、ナトリウムt−ブトキシドなど、または適切な酸化剤、たとえば硝酸アンモニウムセリウム(IV)(CAN)、酸化マンガン(IV)、三酢酸マンガン(III)、酢酸銅(II)/空気、クロラニル、2,3−ジクロロ−3,5−ジシアノ−1,4−ベンゾキノン(DDQ)、N−メチルモルホリン−N−オキシドなどを用いて、式29−4の化合物に変換する(たとえばH.Dumoulin rt al.;J.Heterocycl.Chem.,32,1703,1995;H.Rapoport et al.;Tetrahedron Lett.,5053,1991;P.Martin et al.;Helv.Chim.Acta,77,111,1994;Y.Kikugawa et al.;J.Chem.Soc.Perkins Trans.I,7,1401,1984;A.Goti et al.;Tetrahedron Lett.,6567,1996;L.S.Liebeskind et al.;J.Org.Chem.,61,2594,1996参照)。好ましい反応不活性溶媒にはアセトン、メチルエチルケトン、アセトニトリル、ジオキサンまたはテトラヒドロフラン(THF)が含まれるが、これらに限定されない。反応温度は、好ましくは0℃ないし溶媒の還流温度の範囲、通常は15〜60℃であるが、必要ならばこれより低いか、または高い温度も採用できる。反応時間は一般に数分ないし1日、好ましくは30分ないし8時間であるが、必要ならばこれより短いか、または長い反応時間も採用できる。式29−4の化合物を標準条件下で容易に加水分解して、式29−5の化合物にすることができる。
【0227】他の態様においては、式30−4の化合物(Q、X、R1およびnは式XLの化合物について前記に定義したものである)を反応経路30に示したように製造できる。
【0228】
【化84】

【0229】
[R5=(C1〜C6)アルキル] [E=ハロ]
たとえば式30−1の化合物(R1、R5、Xおよびnは前記に定義したものである)を、通常はラジカル開始剤、たとえば2,2’−アザビスイソブチロニトリル(AIBN)の存在下に、水素化トリアルキルスズ、たとえば水素化トリブチルスズで処理すると、J.Am.Chem.Soc.,116,3127(1994);T.Fukuyama et al.に記載されるように、分子内ラジカル環化により中間体2−スタンニルインドール30−2が得られる。系内で生成した中間体30−2を、次いで適切なパラジウム触媒の存在下にスティル法(たとえばJ.K.Stille et al.;J.Am.Chem.Soc.,109,813,5478(1987)、およびJ.Am.Chem.Soc.,106,4833(1984))に従ってハロゲン化アシル(QおよびEは前記に定義したものである)で処理すると、インドール30−3が得られる。これを常法により加水分解して式30−4の化合物にすることができる。
【0230】パラジウム触媒の例には下記のものが含まれる:テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)、ビス(ジベンジリデンアセトン)パラジウム(0)、ベンジル(クロロ)ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)およびビス(アセトニトリル)ジクロロパラジウム(II)。
【0231】他の態様においては、式31−2の化合物(Q、X、R1およびnは前記に定義したものである)を反応経路31に示したように製造できる。
【0232】
【化85】

【0233】たとえば化合物31−1(R1、Xおよびnは、式XLの化合物について前記に定義したものである)を式Q−C(O)−Aの化合物と反応させると、式31−2の化合物が得られるか、または式31−3の化合物が得られ(たとえばU.Pindur et al.,Liebigs Ann.Chem.,601(1991)、およびC.J.Moody et al.,J.Chem.Soc.Perkin Trans.I,3249(1988)参照)、これを常法により加水分解して式31−2の化合物にすることができる(たとえばE.B.Fray et al.,Tetrahedron,49,439(1993)およびU.Pindur et al.,J.Heterocycl.Chem.,29,145(1992)参照)。式A−C(O)−Qの化合物において、Aは化合物A−C(O)−Qがたとえばハロゲン化アシル、カルボン酸、カルボン酸無水物、混合カルボン酸スルホン酸無水物などであるように定義される。この反応は、触媒の存在下または不存在下、好ましくは三フッ化ホウ素−ジエチルエーテル、塩化スズ(IV)、塩化アルミニウム、塩化鉄(III)、塩化亜鉛、ヨウ素、鉄などの触媒の存在下で実施できる。好ましい反応不活性溶媒には、ジエチルエーテル、ジクロロメタン、1,2−ジクロロエタン、二硫化炭素、ニトロベンゼンまたはニトロメタンが含まれるが、これらに限定されない。反応温度は好ましくは−78〜210℃、通常は−10℃から溶媒の還流温度までの範囲であるが、必要ならばこれより低いか、または高い温度も適用できる。反応時間は一般に数分ないし1日、好ましくは30分ないし8時間であるが、必要ならばこれより短いか、または長い反応時間も採用できる。
【0234】式27−4および32−1の酢酸化合物は、前記の反応経路に記載したように当業者に既知の任意の方法で、対応するアミドである式32−2および32−3の化合物、またはエステルである式32−4の化合物に容易に変換できる。
【0235】
【化86】

【0236】反応経路32に示すように、必要な式(XLVI)および32−1の酢酸化合物を、適切な結合剤、たとえば1−(ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド(WSC)、N,N’−ジシクロヘキシルカルボジイミダゾール(DCC)、カルボニルジイミダゾール、ジエチルホスホロシアニデート(DEPC)など(これらに限定されない)の存在下に、適切なアミン(R2、R3、Yおよびrは、式XLの化合物について前記に定義したものである)で処理することにより、式32−2および32−3の化合物を容易に製造できる。好ましい反応不活性溶媒にはアセトン、アセトニトリル、ジクロロメタン、1,2−ジクロロエタン、N,N−ジメチルホルムアミド(DMF)、N,N−ジメチルアセトアミド(DMA)、ジメチルスルホキシド(DMSO)、ジオキサン、テトラヒドロフラン(THF)またはピリジンが含まれるが、これらに限定されない。反応温度は好ましくは−40〜150℃、通常は15℃から溶媒の還流温度までの範囲であるが、必要ならばこれより低いか、または高い温度も適用できる。反応時間は一般に数分ないし1日、好ましくは30分ないし8時間であるが、必要ならばこれより短いか、または長い反応時間も採用できる。式31−1および32−1において、Bが適切な保護基であり、R5が(C1〜C6)アルキルであり、Eがハロであり、Q、Xおよびnが前記に定義したものである化合物も、常法により対応するエステルに容易に変換できる。
【0237】
【化87】

【0238】反応経路33において、式33−1の出発物質は当業者に周知の方法に従って製造できる。これにはR.W.Carling,P.D.Leeson,K.Moore,J.D.Smith,C.R.Moyes,J.Med.Chem.,1993,p.3397−3408に記載される1以上の合成法が含まれる。
【0239】式33−2の化合物は、式33−1の化合物から、適切な溶媒中において塩基および求電子剤で処理することにより製造される。適切な塩基には、たとえばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、または1〜3個の(C1〜C4)アルキル基で置換されていてもよいピリジン、好ましくはピリジンが含まれる。適切な求電子剤にはメタンスルホニルクロリドもしくは無水物、またはフェニルスルホニルクロリドが含まれ、このフェニルスルホニルのフェニル部分はハロ、ニトロおよび(C1〜C4)アルキルから選択される1または2個の置換基を含んでもよい。適切な溶媒には、ジクロロメタン、ジクロロエタン、メチルt−ブチルエーテル、ジイソプロピルエーテルまたはトルエン、好ましくはジクロロメタンが含まれる。前記反応の温度は約0〜約50℃、好ましくはほぼ室温(20〜25℃)、約1〜30時間、好ましくは約18時間の期間であってよい。
【0240】式33−5の化合物は、式33−2の化合物から、溶媒の存在下に第1塩基および式33−3のアルキル化剤で処理し、次いで第2塩基と反応させた後、酸と反応させることにより製造される。適切な第1塩基には、炭酸カリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウムまたは炭酸セシウム、好ましくは炭酸カリウムが含まれる。適切な溶媒には、N,N−ジメチルアセトアミド、N,N−ジメチルホルムアミド、メチルエチルケトン、アセトンまたはテトラヒドロフラン、好ましくはN,N−ジメチルアセトアミドが含まれる。この反応は約0〜約100℃、好ましくは室温(20〜25℃)で、約10分ないし5時間、一般に15分の間実施される。適切な第2塩基には、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、ナトリウムt−ペントキシド(次いで水)、ナトリウムメトキシド(次いで水)、またはカリウムt−ブトキシド(次いで水)、好ましくは水酸化ナトリウムなどの塩基の水溶液が含まれる。第2塩基との反応は約20〜約120℃、好ましくは100℃で、約1〜24時間、一般に8時間の間実施される。適切な酸には、水性の塩酸、臭化水素酸、硫酸または塩化アンモニウム、好ましくは塩酸が含まれる。酸との反応は約0〜約50℃、好ましくは約20〜約25℃で、約1/2〜約6時間、一般に約1時間の間実施される。あるいは、式33−2の化合物から式33−5の化合物への変換を、段階的に実施できる。式33−4の化合物は、式33−2の化合物を溶媒の存在下に塩基および式33−3のアルキル化剤で処理することにより製造できる。適切な塩基には、炭酸カリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウムまたは炭酸セシウム、好ましくは炭酸カリウムが含まれる。適切な溶媒には、N,N−ジメチルアセトアミド、N,N−ジメチルホルムアミド、メチルエチルケトン、アセトンまたはテトラヒドロフラン、好ましくはN,N−ジメチルアセトアミドが含まれる。この反応の温度は約0〜約50℃、好ましくは室温(20〜25℃)で、約10〜40分、一般に30分の期間である。
【0241】式33−7の化合物は式33−4の化合物から、溶媒の存在下で塩基と反応させることにより製造される。適切な塩基には、炭酸カリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウムまたは炭酸セシウム、好ましくは炭酸カリウムが含まれる。適切な溶媒には、N,N−ジメチルアセトアミド、N,N−ジメチルホルムアミド、メチルエチルケトン、アセトンまたはテトラヒドロフラン、好ましくはN,N−ジメチルアセトアミドが含まれる。この反応の温度は約0〜約50℃、好ましくは室温(20〜25℃)で、約1〜6時間、好ましくは4時間の期間である。
【0242】式33−6の化合物は式33−7の化合物から、適切な溶媒中で塩基と反応させることにより製造される。適切な塩基には、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデク−7−エン、1,5−ジアザビシクロ[4.3.0]ノン−5−エン、1,1,3,3−テトラメチルグアニジン、ナトリウムt−ペントキシド、ナトリウムメトキシドまたはカリウムt−ブトキシド、好ましくは1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデク−7−エン、ナトリウムメトキシドまたはカリウムt−ブトキシドが含まれる。適切な溶媒には、N,N−ジメチルアセトアミド、N,N−ジメチルホルムアミド、メチルエチルケトン、アセトンまたはテトラヒドロフラン、好ましくはN,N−ジメチルアセトアミドが含まれる。この反応の温度は約0〜100℃、好ましくは室温(20〜25℃)で、30分ないし5時間、好ましくは1時間の期間である。
【0243】式33−5の化合物は式33−6の化合物から、適切な溶媒中において塩基で処理することにより製造される。適切な塩基には、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、ナトリウムt−ペントキシド、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドまたはカリウムt−ブトキシド、好ましくは水酸化ナトリウムが含まれる。適切な溶媒には、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコールまたはテトラヒドロフランの水性混合物、好ましくは水を含有するメタノールが含まれる。この反応の温度は約10〜100℃、好ましくは室温(20〜25℃)で、約12〜48時間、好ましくは24時間の期間であり、式33−5の化合物のカルボン酸塩が得られる。これを次いで酸で処理して、式33−5の化合物を得ることができる。
【0244】式33−7の化合物は不斉原子をもち、したがって種々の鏡像異性体およびジアステレオマー形で存在する。ジアステレオマー混合物はそれらの物理化学的差に基づいて、当業者に既知の方法、たとえばクロマトグラフィーまたは分別結晶化によりそれらの個々のジアステレオマーに分離できる。ジアステレオマー混合物および純粋な鏡像異性体を含めて、それらの異性体すべての使用が本発明の一部であるとみなされる。
【0245】式Lの化合物は、構造関連化合物に適用される当業者既知の任意の合成法により製造できる。反応経路34〜40に記載する下記の代表例は本発明に使用できる化合物を説明するためのものであり、別途記載しない限りAr、X1、X2、X3およびYは式Lの化合物について前記に定義したものである。本発明に関連する構造をもつ化合物の合成については、”ベンゾイミダゾールおよび同族の三環式化合物”,Heterocyclic Compounds,Vol.40,Preson,P.N.編,ジョン・ワイリー・アンド・サンズ,ニューヨーク,1981を参照されたい。
【0246】
【化88】

【0247】たとえば、式Lの化合物は反応経路34に概説した反応に従って製造できる。この例では、式34−1のフェニレンジアミン化合物を式34−2の化合物と反応させる。ここで基Qは、カルボン酸、カルボン酸エステル、カルボキシアミド、カルボン酸無水物、カルボン酸塩化物、オルトエステル、イミノエーテルまたはカルボアルデヒドなどの残基である。この反応は、反応不活性溶媒の存在下または不存在下で実施できる。好ましい反応不活性溶媒にはベンゼン、トルエン、キシレン、ピリジン、1,2−ジクロロエタン、o−ジクロロベンゼン、ニトロベンゼンおよびジクロロメタンが含まれる。好ましくは、反応は促進剤、たとえば塩酸、ポリリン酸、五酸化リン、オキシ塩化リン、ポリリン酸エチルエーテル、ポリリン酸トリメチルシリルエーテル、p−トルエンスルホン酸、塩化亜鉛(II)などの存在下で実施される。式34−2の化合物がカルボキシアルデヒドである場合、反応は酸化剤、たとえば酢酸銅(II)、クロラニルなどの存在下で実施できる。反応温度は、好ましくは−40〜250℃、通常は20〜200℃であるが、必要ならばこれより低いか、または高い温度も採用できる。反応時間は一般に5分ないし6日、好ましくは20分ないし1日である。あるいは、反応を促進するためにシールした管またはオートクレーブ内で、中圧(1〜10kg/cm2)ないし高圧(20〜200kg/cm2)、好ましくは2〜150kg/cm2において反応を行うことができる。
【0248】
【化89】

【0249】あるいは、式Lの化合物は反応経路35に示すように2工程法で、式35−1のフェニレンジアミン化合物から式35−3の(N−アシルアミノ)フェニルアミン化合物を経て製造できる。第1工程では、式35−1のフェニレンジアミン化合物と式35−2の化合物(Zは、ハロ、−OH、−OR(Rは(C1〜C4)アルキルである)、−NH2および−OC(O)Y−Ar−(X3nから選択される)を、当業者に既知の常法により反応させて、式35−3のアミドを形成する。たとえば式35−2の化合物がカルボン酸(すなわちZはOH)である場合、この反応は好ましくは結合剤、たとえば1−(ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド(WSC)、N,N’−ジシクロヘキシルカルボジイミダゾール(DCC)、カルボニルジイミダゾール、シアノホスホン酸ジエチルエステルなどの存在下で行われる。好ましい反応不活性溶媒にはアセトン、アセトニトリル、ジクロロメタン、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、ジオキサン、テトラヒドロフランおよびピリジンが含まれる。
【0250】次の工程では、式35−3の化合物の環化により式Lの化合物が得られる。この反応は、反応不活性溶媒の存在下または不存在下で実施できる。好ましい反応不活性溶媒にはベンゼン、トルエン、キシレン、ピリジン、1,2−ジクロロエタン、o−ジクロロベンゼン、ニトロベンゼン、ジクロロメタンおよびエタノールが含まれる。好ましくは、この反応は促進剤、たとえば塩酸、ポリリン酸、五酸化リン、オキシ塩化リン、ポリリン酸エチルエーテル、ポリリン酸トリメチルシリルエーテル、塩化チオニル、p−トルエンスルホン酸などの存在下で行われる。あるいは、たとえばミツノブ型反応条件下で、たとえばトリフェニルホスフィンおよびアゾジカルボン酸ジエチルの存在下に環化反応を行うことができる。反応温度は好ましくは−40〜250℃、通常は20〜200℃であるが、必要ならばこれより低いか、または高い温度も採用できる。反応時間は一般に5分ないし6日、好ましくは20分ないし1日である。
【0251】
【化90】

【0252】他の態様においては、YがC(H)=C(H)である式Lの化合物を反応経路36に示したように製造できる。たとえば式36−1の2−メチルベンゾイミダゾール化合物と式36−2のアルデヒドを、塩基の存在下または不存在下で反応させる。反応を塩基の不存在下で行う場合、シールした管またはオートクレーブ内で、中圧(1〜10kg/cm2)ないし高圧(20〜200kg/cm2)、好ましくは2〜150kg/cm2において反応を行うことができる。この反応は、反応不活性溶媒の存在下または不存在下で実施できる。好ましい反応不活性溶媒にはベンゼン、トルエン、キシレン、クロロベンゼン、ニトロベンゼン、酢酸、無水酢酸などが含まれる。反応温度は一般に−100〜250℃、好ましくは20〜200℃であるが、必要ならばこれより低いか、または高い温度も採用できる。反応時間は一般に5分ないし1日、好ましくは20分ないし5時間であるが、必要ならばこれより短いか、または長い反応時間も採用できる。反応を塩基の存在下で行う場合、反応温度は一般に−100〜250℃、好ましくは−80〜20℃であるが、必要ならばこれより低いか、または高い温度も採用できる。好ましい反応不活性溶媒には、THF、ベンゼン、トルエンおよびキシレンが含まれる。反応時間は一般に5分ないし1日、好ましくは20分ないし5時間であるが、必要ならばこれより短いか、または長い反応時間も採用できる。好ましい塩基には、たとえばアルカリもしくはアルカリ土類金属の水酸化物、アルコキシド、炭酸塩もしくは水素化物、たとえば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムt−ブトキシド、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水素化ナトリウムもしくは水素化カリウム;またはアミン、たとえばトリエチルアミン、ジイソプロピルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピペリジンまたはジメチルアミノピリジン;およびアルキルリチウム、たとえばn−ブチルリチウム、sec−ブチルリチウム、t−ブチルリチウム、メチルリチウムもしくはリチウムジイソプロピルアミドが含まれる。
【0253】
【化91】

【0254】他の態様においては、YがC(H)=C(H)である式Lの化合物を、反応経路37に示したようにYがC≡Cである式Lの化合物の部分水素化により製造できる。好ましい触媒には、たとえばニッケルベースの触媒、たとえばP−2ニッケルおよびホウ化ニッケル(Choi,J.;Yoon,N.M.,Tetrahedron Lett.,1996,37,1057)およびパラジウムベースの触媒、たとえばリンドラー(Lindlar)触媒およびPd/Wが含まれる。好ましい反応不活性溶媒には、たとえば水、メタノール、エタノール、アセトン、アセトニトリル、酢酸エチル、ジクロロメタン、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテルおよびジイソプロピルエーテルが含まれる。反応温度は、好ましくは−40〜200℃、通常は20℃から溶媒の還流温度までの範囲であるが、必要ならばこれより低いか、または高い温度も採用できる。反応時間は一般に5分ないし6日、好ましくは100分ないし5日である。
【0255】
【化92】

【0256】式Lの化合物は、反応経路38に概説した方法に従って、式38−1の化合物を式38−2の化合物と反応させることによっても製造できる。反応経路38において、式38−1の化合物は前記の反応経路34〜37に記載したいずれかの方法で合成できる。式38−2の化合物の基Lは、適切な脱離基、たとえばハロ、たとえばフルオロ、クロロ、ブロモもしくはヨード、またはスルホニルオキシ、たとえばトリフルオロメタンスルホニルオキシ、メタンスルホニルオキシもしくはp−トルエンスルホニルオキシ基から選択される。これらはすべて当業者に既知の常法によって、容易に得ることができる。好ましくは、この反応は適切な塩基、たとえばアルカリまたはアルカリ土類金属の水酸化物、アルコキシド、炭酸塩もしくは水素化物、たとえば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムt−ブトキシド、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水素化ナトリウムまたは水素化カリウムの存在下で、または有機塩基、たとえばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ジイソプロピルアミンまたはジメチルアミノピリジンの存在下で行われる。好ましい反応不活性溶媒にはアセトン、アセトニトリル、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、ジオキサン、テトラヒドロフランまたはピリジンが含まれる。反応温度は、好ましくは−40〜200℃、通常は0℃から溶媒の還流温度までの範囲であるが、必要ならばこれより低いか、または高い温度も採用できる。反応時間は一般に5分ないし6日、好ましくは30分ないし5日である。反応を、適切な触媒、たとえばテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)クロリド、銅(0)、酸化銅(I)、ヨウ化銅(I)、臭化銅(I)または塩化銅(I)の存在下で行うのが好都合であろう。
【0257】
【化93】

【0258】あるいは、YがC(H)=C(H)である式Lの化合物を反応経路39および40に示したように適切なアルデヒドと適切なホスホニウム(Maryanoff,B.E.;Reitz,A.B.,Chem.Rev.1989,89,863)またはジアルキルホスホナート塩(Seguineau;Villieras,Tetrahedron Lett.,1988,29,477)との反応により製造できる。ここでPは適切なホスホニウムまたはジアルキルホスホナート塩である。適切な参考文献としては、ドイツ特許出願公開第DE1939809A号を参照されたい。
【0259】本発明の選択的COX−2阻害薬の活性は下記のアッセイ法により証明できる。COX−1活性は、当業者に周知の方法で測定される。ヒト細胞ベースのCOX−2アッセイは、先に報告された方法で行われる(Moore et al.,Inflam.Res.,45,54,1996)。インビボカラゲニン誘導性足浮腫ラット試験は、先にWinter et al.,Proc.Soc.Exp.Biol.Med.,111,544,1962に記載されたように行われる。
【0260】COX−2選択性は、当業者に周知の方法で、特にCOX−2阻害に対するCOX−1阻害のIC50値による比率で判定できる。一般に2より高いCOX−1/COX−2阻害比を示す化合物は良好なCOX−2選択性をもつと言える。
【0261】本発明は、糖尿病合併症する方法であって、ARI、そのプロドラッグ、またはARIもしくはそのプロドラッグの医薬的に許容できる塩、およびCOX−2阻害薬、そのプロドラッグ、またはCOX−2もしくはそのプロドラッグの医薬的に許容できる塩を同一医薬組成物の一部として一緒に投与する方法、ならびにこれら2種類の有効成分を併用療法の利点を得るために計画された適切な投薬方式の一部として別個に投与する方法に関する。適切な投薬方式、各投与量および有効成分の投与間隔は、使用するARIおよび選択的COX−2阻害薬、使用する医薬配合物のタイプ、処置される対象の性質、ならびに合併症の程度に依存するであろう。一般に本発明方法を実施する際、本発明のアルドースレダクターゼ阻害薬の有効量は約0.01〜100mg/kg/日(1回量または分割量)、好ましくは約0.1〜20mg/kg/日(1回量または分割量)であり、選択的COX−2阻害薬は1回量または分割量で投与されるであろう。選択的COX−2阻害薬は、その選択的COX−2阻害薬および投与経路に応じて、一般に約0.01mg/kg/日(1回量または分割量)から、好ましくは平均的対象につき10mg/日から、約300mg/日までの量で投与されるであろう。ただし、処置される対象の状態に応じてある程度の投与量変動は必然的に生じるであろう。いずれの場合も投与担当者が個々の対象に適した用量を判定するであろう。
【0262】本発明の医薬組成物の投与は、本発明組成物を目的組織(たとえば神経、腎臓、網膜および/または心臓組織)へ優先的に送達する任意の方法によることができる。これらの方法には、経口経路、非経口経路、十二指腸内経路などが含まれる。一般に本発明組成物は1回量(たとえば1日1回)または複数回量として、または一定の注入により投与される。
【0263】アルドースレダクターゼ阻害薬、そのプロドラッグ、またはアルドースレダクターゼ阻害薬もしくはそのプロドラッグの医薬的に許容できる塩、およびCOX−2阻害薬、そのプロドラッグ、またはCOX−2もしくはそのプロドラッグの医薬的に許容できる塩を含む医薬組成物を、以下において”本発明の有効組成物”と総称する。
【0264】本発明の有効組成物は、処置を必要とする対象に多様な通常の投与経路で投与できる。これには経口、局所、非経口、たとえば静脈内、皮下または脊髄内が含まれる。さらに本発明の有効組成物は、鼻内に、直腸坐剤として、または”フラッシュ”配合物、すなわち水を使用する必要なしに医薬を口内で溶解しうるものとして投与できる。
【0265】本発明の有効組成物は、単独で、または医薬的に許容できるキャリヤー、賦形剤もしくは希釈剤と組み合わせて、1回量または複数回量として投与できる。適切な医薬的に許容できるキャリヤー、賦形剤もしくは希釈剤には、不活性固体希釈剤または充填剤、無菌水溶液、および各種有機溶媒が含まれる。本発明の有効組成物と医薬的に許容できるキャリヤー、賦形剤もしくは希釈剤を組み合わせることにより調製した医薬組成物を、次いで錠剤、散剤、トローチ、シロップ剤、注射液剤など、多様な剤形で容易に投与できる。これらの医薬組成物は、他の成分、たとえば着香剤、結合剤、添加剤などを含有してもよい。たとえば経口投与のために、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウムおよびリン酸カルシウムなどの各種添加剤を、各種崩壊剤、たとえばデンプン、アルギン酸およびある種の複合ケイ酸塩、ならびに結合剤、たとえばポリビニルピロリドン、白糖、ゼラチンおよびアラビアゴムと共に含有する錠剤を使用できる。さらに、滑沢剤、たとえばステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウムおよびタルクが、しばしば錠剤製造用として有用である。同様なタイプの組成物を軟および硬充填ゼラチンカプセル剤の充填物としても使用できる。このために好ましい材料には、乳糖および高分子量ポリエチレングリコールが含まれる。経口投与用として水性懸濁液剤またはエリキシル剤が望ましい場合、その必須有効成分を、種々の甘味剤または着香剤、着色剤または色素、および所望により乳化剤または沈殿防止剤、ならびに希釈剤、たとえば水、エタノール、プロピレングリコール、グリセリン、ならびにその組合わせと組み合わせることができる。
【0266】非経口投与のためには、ゴマ油もしくはラッカセイ油中、プロピレングリコール水溶液中における、または無菌水溶液状の、本発明の有効組成物の溶液を使用できる。そのような水溶液は必要であれば適切に緩衝化し、液体希釈剤は十分な量の塩類またはグルコースでまず等張にすべきである。これらの各水溶液は、静脈内、筋肉内、皮下および腹腔内投与に特に適する。これに関し、用いる無菌水性媒質はすべて、当業者に既知の標準法で容易に得られる。
【0267】一般に本発明組成物は、経口または非経口(たとえば静脈内、筋肉内、皮下または十二指腸内)投与される。患者が消化管障害を伴う場合は、または組織もしくは器官の表面へ投与するのが最良であると担当医師が判断した場合は常に、局所投与も処方される。
【0268】口腔投与のためには、組成物(一緒にまたは別個に投与される2成分)は、常法により錠剤またはトローチの形をとることができる。
【0269】鼻内投与または吸入による投与のためには、本発明の有効化合物(一緒にまたは別個に投与される2成分)は、適切な噴射剤、たとえばジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素または他の適切なガスを用いて、患者がポンプスプレー容器から吸い込む、もしくは吹き込む液剤もしくは懸濁液剤の形で、または加圧容器もしくはネブライザーからのエアゾルスプレー剤として、送達されるのが好都合である。加圧エアゾル剤の場合、投与単位は一定量を送達するための弁を取り付けることにより決定できる。加圧容器またはネブライザーに有効化合物の液剤または懸濁液剤を入れることができる。吸入器または吹入器に用いるために、本発明化合物の粉末ミックスおよび適切な粉末基剤(たとえば乳糖またはデンプン)を入れたカプセルまたはカートリッジ(たとえばゼラチン製)を配合できる。
【0270】経皮(たとえば局所)投与のためには、希釈した無菌の水性または部分水性液剤(通常は約0.1〜5%濃度)、そのほか前記の非経口液剤に類するものを調製する。
【0271】一定量の有効成分を含む種々の医薬組成物を調製する方法は既知であるか、または本明細書の記載から当業者に自明であろう。医薬組成物調製方法の例としては、Remington’s Pharmaceutical Sciences,マック・パブリシング・カンパニー、ペンシルベニア州イーストン、第19版(1995)を参照されたい。
【0272】本発明の有効医薬組成物は、ある量の、アルドースレダクターゼ阻害薬、そのプロドラッグ、またはアルドースレダクターゼ阻害薬もしくはそのプロドラッグの医薬的に許容できる塩、およびCOX−2阻害薬、そのプロドラッグ、またはCOX−2もしくはそのプロドラッグの医薬的に許容できる塩の両方を含有する。これらの各成分の量は、独立してたとえば組成物の全量の0.0001〜95%であってよく、その際それぞれの全量はもちろん100%を超えることはできない。いずれの場合も、投与される組成物または配合物は、処置される対象の疾病/状態を処置するのに有効な量の、本発明組成物の各成分を含有するであろう。
【0273】本発明は、別個に投与してもよい組合わせ有効成分を用いて本明細書に記載する疾病/状態を処置することに関する観点をもつので、本発明は別個の医薬組成物をキットの形で組み合わせることにも関する。キットには2つの別個の医薬組成物、すなわち前記のアルドースレダクターゼ阻害薬、そのプロドラッグ、またはアルドースレダクターゼ阻害薬もしくはそのプロドラッグの医薬的に許容できる塩、およびCOX−2阻害薬、そのプロドラッグ、またはCOX−2もしくはそのプロドラッグの医薬的に許容できる塩が含まれる。キットには、別個の組成物を入れるための容器、たとえば分割されたボトルまたは分割されたホイルパケットが含まれる。一般にキットには、別個の成分を投与するための指示書が含まれる。別個の成分を異なる剤形(たとえば経口と非経口)で投与するのが好ましい場合、異なる投与間隔で投与する場合、または処方する医師がこの組合わせの各成分の力価判定(titration)を望む場合は、キットの形は特に有利である。
【0274】そのようなキットの例は、PTP包装(blister pack)である。PTP包装は包装業界で周知であり、医薬単位剤形(錠剤、カプセル剤など)の包装に広く用いられている。PTP包装は一般に比較的剛性である材料のシートを好ましくは透明なプラスチック材料のホイルで覆ったものからなる。包装プロセスでプラスチックホイルに窪みを形成する。これらの窪みは、包装される錠剤またはカプセル剤の寸法および形状をもつ。次いで錠剤またはカプセル剤を窪みに入れ、窪みを形成した側とは反対側のプラスチックホイル面に、比較的剛性である材料のシートをシールする。その結果、錠剤またはカプセル剤はプラスチックホイルとシートの間の窪み内にシールされる。好ましくは、シートの強度は、窪みの上に手で圧力をかけ、これにより窪みの位置のシートに穴を開けることにより、PTP包装から錠剤またはカプセル剤を取り出すことができるものである。次いで錠剤またはカプセル剤を開口から取り出すことができる。
【0275】キットには、錠剤またはカプセル剤の近くにたとえば数字の形でメモリーエイドを付け、それらの数字がその特定した錠剤またはカプセル剤を服用する療法方式の日付に対応することが望ましいであろう。そのようなメモリーエイドの他の例は、たとえば”第1週、月、火...など...第2週、月、火...など”のようにカードに印刷したカレンダーである。メモリーエイドの他の変法は自明であろう。”1日量”は、特定の日に服用すべき1個の錠剤またはカプセル剤または数個の丸薬またはカプセル剤であってよい。またアルドースレダクターゼ阻害薬の1日量が1個の錠剤またはカプセル剤からなり、一方COX−2阻害薬の1日量が数個の錠剤またはカプセル剤からなってもよく、その逆であってもよい。メモリーエイドにこれを反映すべきである。
【0276】本発明の他の具体的態様においては、意図する用途に合わせて一度に1回分の1日量を分配するように設計したディスペンサーが提供される。好ましくはディスペンサーは療法方式とのコンプライアンスをさらに容易にするために、メモリーエイドを備えている。そのようなメモリーエイドの例は、既に分配した1日量の回数を示す機械的計数器である。そのようなメモリーエイドの他の例は、液晶表示装置と連携した電池式マイクロチップメモリー、たとえば服用した最後の1日量の日付を読み出す、および/または服用すべき次の1日量を思い出させる可聴リマインダー信号である。
【0277】本発明の組成物は、一般に好都合な配合物として投与される。下記の配合物例は説明のためのものにすぎず、本発明の範囲を限定するためのものではない。
【0278】以下の配合物において、”有効成分”は本発明の組合わせ化合物を意味する。
【0279】配合物1:ゼラチンカプセル剤下記のものを用いて硬ゼラチンカプセル剤を調製する:成分 量(mg/カプセル)有効成分 0.25〜100デンプン、米国国民医薬品集 0〜650デンプン、流動性粉末 0〜50シリコーン液、350センチストークス 0〜15 下記の成分を用いて錠剤配合物を調製する: 配合物2:錠剤成分 量(mg/錠)有効成分 0.25〜100セルロース、微結晶 200〜650二酸化ケイ素、ヒュームド 10〜650ステアリン酸 5〜15これらの成分をブレンドし、圧縮して錠剤を成形する。
【0280】あるいは、下記に従って0.25−100mgの有効成分を含有する錠剤を調製する: 配合物3:錠剤成分 量(mg/錠)有効成分 0.25〜100デンプン 45セルロース、微結晶 35ポリビニルピロリドン(水中10%溶液として) 4カルボキシメチルセルロースナトリウム 4.5ステアリン酸マグネシウム 0.5タルク 1有効成分、デンプンおよびセルロースをNo.45メッシュの米国ふるいに通し、十分に混合する。得られた粉末とポリビニルピロリドン溶液を混合し、次いでこれをNo.14メッシュの米国ふるいに通す。こうして調製した顆粒を50〜60℃で乾燥させ、No.18メッシュの米国ふるいに通す。次いで、予めNo.60米国ふるいに通したカルボキシメチルセルロースナトリウム、ステアリン酸マグネシウムおよびタルクを顆粒に添加し、混合した後、錠剤製造機で圧縮して錠剤を得る。
【0281】下記に従って5ml量当たりそれぞれ0.25〜100mgの有効成分を含有する懸濁液剤を調製する: 配合物4:懸濁液剤成分 量(mg/5ml)有効成分 0.25〜100カルボキシメチルセルロースナトリウム 50mgシロップ 1.25mg安息香酸溶液 0.10mL着香剤 任意量着色剤 任意量精製水 5mlになる量有効成分をNo.45メッシュの米国ふるいに通し、カルボキシメチルセルロースナトリウムおよびシロップと混合して、滑らかなペーストを調製する。安息香酸溶液、着香剤および着色剤を少量の水で希釈し、撹拌しながら添加する。次いで必要な体積を得るのに十分な水を添加する。
【0282】下記の成分を含有するエアゾル液剤を調製する: 配合物5:エアゾル剤成分 量(重量%)有効成分 0.25エタノール 25.75プロペラント22(クロロジフルオロメタン) 74.00有効成分をエタノールと混合し、この混合物をプロペラント22の一部に添加し、30℃に冷却し、充填装置に移す。次いで必要量をステンレス鋼製容器に装入し、残りの噴射剤で希釈する。次いで弁ユニットを容器に取り付ける。
【0283】下記に従って坐剤を調製する: 配合物6:坐剤成分 量(mg/坐剤)有効成分 250飽和脂肪酸グリセリド 2,000有効成分をNo.60メッシュの米国ふるいに通し、予め必要最小量の熱で溶融した飽和脂肪酸グリセリドに懸濁する。次いでこの混合物を公称2g容量の坐剤型に注入し、放冷する。
【0284】下記に従って静脈内配合物を調製する: 配合物7:静脈内液剤成分 量 有効成分 25〜10,000mg等張塩類溶液 1,000mlこの有効成分液剤を患者に静脈内投与する。




 

 


     NEWS
会社検索順位 特許の出願数の順位が発表

URL変更
平成6年
平成7年
平成8年
平成9年
平成10年
平成11年
平成12年
平成13年


 
   お問い合わせ info@patentjp.com patentjp.com   Copyright 2007-2013