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発明の名称 片頭痛治療のための組み合わせ療法
発行国 日本国特許庁(JP)
公報種別 公開特許公報(A)
公開番号 特開2001−31568(P2001−31568A)
公開日 平成13年2月6日(2001.2.6)
出願番号 特願2000−197648(P2000−197648)
出願日 平成12年6月30日(2000.6.30)
代理人 【識別番号】100089705
【弁理士】
【氏名又は名称】社本 一夫 (外6名)
発明者 ウィルマ・マーシア・ハリソン / ジョージ・ハリー・サンズ
要約 目的


構成
特許請求の範囲
【請求項1】 5HT1受容体アゴニスト又はその製薬的に受容される塩及びカフェインを、(a)式:【化1】

[式中、R1はスルファミルであり;R2はハロアルキルであり;R3はヒドリド及びアルキルから選択される;R4はアリール、シクロアルキル及びシクロアルケニルから選択され、R4は置換可能な位置においてハロ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキル、アルキルスルホニル、シアノ、カルボキシル、アルコキシカルボニル、アミド、N−モノアルキルアミド、N−モノアリールアミド、N,N−ジアルキルアミド、N−アルキル−N−アリールアミド、ハロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、ハロアルコキシ、スルファミル、N−アルキルスルファミル、アミノ、N−アルキルアミノ、N,N−ジアルキルアミノ、複素環、ニトロ及びアシルアミノから選択される1個以上のラジカルによって置換されてもよい]で示される化合物若しくはその製薬的に受容される塩;又は(b)式:【化2】

[式中、R1はアルキル、カルボキシアルキル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノカルボニルアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、カルボキシル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルアルコキシ、シクロアルキルアルコキシ、アルキルチオ、アルアルキルチオ、シクロアルキルアルキルチオ、アルコキシアルキル、アルアルコキシアルキル、アルキルチオアルキル、アルアルキルチオアルキル、アルキルアミノアルキル、アリールオキシアルキル、アリールチオアルキル、ヒドロキシル、アミノ、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルアルキル、ハロ、アルキルアミノ、アルアルキルアミノ、N−アルキル−N−アルアルキルアミノ、N−アルキル−N−シクロアルキルアルキルアミノ、アリールカルボニルオキシアルキル、アリールカルボニルチオ、アルコキシカルボニルオキシアルキル、アルキルアミノカルボニルオキシアルキル、アルコキシカルボニルチオアルキル及びアルキルアミノカルボニルチオアルキルから選択される;R3はシクロアルキル、シクロアルケニル及びアリールから選択され、R3は置換可能な位置においてアルキル、シアノ、カルボキシル、アルコキシカルボニル、ハロアルキル、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、ハロアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アミノアルキル、ニトロ、アルコキシアルキル、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アミノスルホニル、ハロ、アルコキシ及びアルキルチオから独立的に選択される1個以上のラジカルによって置換されてもよい;R4は低級アルキル、ヒドロキシル及びアミノから選択される]で示される化合物若しくはその製薬的に受容される塩から選択されるシクロオキシゲナーゼ−2阻害剤、並びに製薬的に受容されるキャリヤーと共に含む片頭痛の治療用薬剤組成物。
【請求項2】 5HT1受容体アゴニストがエレトリプタン、リザトリプタン、ゾルミトリプタン、スマトリプタン及びナラトリプタンから選択される、請求項1記載の薬剤組成物。
【請求項3】 シクロオキシゲナーゼ−2阻害剤がセレコキシブ又はバルデコキシブである、請求項1記載の薬剤組成物。
【請求項4】 哺乳動物における片頭痛の治療方法であって、前記哺乳動物に請求項1記載の薬剤組成物の抗片頭痛有効量を投与することを含む前記方法。
【請求項5】 哺乳動物における片頭痛の治療方法であって、前記哺乳動物に5HT1受容体アゴニスト又はその製薬的に受容される塩及びカフェインを、(a)式:【化3】

[式中、R1はスルファミルであり;R2はハロアルキルであり;R3はヒドリド及びアルキルから選択される;R4はアリール、シクロアルキル及びシクロアルケニルから選択され、R4は置換可能な位置においてハロ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキル、アルキルスルホニル、シアノ、カルボキシル、アルコキシカルボニル、アミド、N−モノアルキルアミド、N−モノアリールアミド、N,N−ジアルキルアミド、N−アルキル−N−アリールアミド、ハロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、ハロアルコキシ、スルファミル、N−アルキルスルファミル、アミノ、N−アルキルアミノ、N,N−ジアルキルアミノ、複素環、ニトロ及びアシルアミノから選択される1個以上のラジカルによって置換されてもよい]で示される化合物若しくはその製薬的に受容される塩;又は(b)式:【化4】

[式中、R1はアルキル、カルボキシアルキル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノカルボニルアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、カルボキシル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルアルコキシ、シクロアルキルアルコキシ、アルキルチオ、アルアルキルチオ、シクロアルキルアルキルチオ、アルコキシアルキル、アルアルコキシアルキル、アルキルチオアルキル、アルアルキルチオアルキル、アルキルアミノアルキル、アリールオキシアルキル、アリールチオアルキル、ヒドロキシル、アミノ、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルアルキル、ハロ、アルキルアミノ、アルアルキルアミノ、N−アルキル−N−アルアルキルアミノ、N−アルキル−N−シクロアルキルアルキルアミノ、アリールカルボニルオキシアルキル、アリールカルボニルチオ、アルコキシカルボニルオキシアルキル、アルキルアミノカルボニルオキシアルキル、アルコキシカルボニルチオアルキル及びアルキルアミノカルボニルチオアルキルから選択される;R3はシクロアルキル、シクロアルケニル及びアリールから選択され、R3は置換可能な位置においてアルキル、シアノ、カルボキシル、アルコキシカルボニル、ハロアルキル、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、ハロアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アミノアルキル、ニトロ、アルコキシアルキル、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アミノスルホニル、ハロ、アルコキシ及びアルキルチオから独立的に選択される1個以上のラジカルによって置換されてもよい;R4は低級アルキル、ヒドロキシル及びアミノから選択される]で示される化合物若しくはその製薬的に受容される塩から選択されるシクロオキシゲナーゼ−2阻害剤と共に、このような3種類の活性剤を片頭痛の治療に有効にするような量で投与することを含む前記方法。
【請求項6】 5HT1受容体アゴニストがエレトリプタン、リザトリプタン、ゾルミトリプタン、スマトリプタン及びナラトリプタンから選択される、請求項5記載の方法。
【請求項7】 シクロオキシゲナーゼ−2阻害剤がセレコキシブ又はバルデコキシブである、請求項5記載の方法。
【請求項8】 5HT1受容体アゴニストと、カフェインと、シクロオキシゲナーゼ−2阻害剤とを、別々に投与される活性剤の組み合わせを片頭痛の治療に有効にする投与計画に従って別々に投与する、請求項5記載の方法。
【請求項9】 5HT1受容体アゴニストと、カフェインと、シクロオキシゲナーゼ−2阻害剤とを、投与される活性剤の組み合わせを片頭痛の治療に有効にする投与計画に従って一緒に投与する、請求項5記載の方法。
【請求項10】5HT1受容体アゴニストを約0.05mg〜約100mg/日の量で投与し、カフェインを約15mg〜約200mg/日の量で投与し、シクロオキシゲナーゼ−2阻害剤を約10mg〜約300mg/日の量で投与する、請求項5記載の方法。
発明の詳細な説明
【0001】
【発明が属する技術分野】本発明は、5HT1受容体アゴニスト及びカフェインをシクロオキシゲナーゼ−2(COX−2)阻害剤と組み合わせて哺乳動物に投与することによる、ヒトを包含する哺乳動物における片頭痛の治療方法、並びに上記3種類の活性薬剤を含む組合せ治療剤及びキットに関する。本発明はまた、製薬的に受容されるキャリヤーと、5HT1受容体アゴニストと、COX−2阻害剤とを含有する薬剤組成物に関する。5HT1受容体のアゴニストの例は、5HT1A、5HT1B、5HT1C、5HT1D、5HT1E、及び5HT1F受容体の1種類以上のアゴニストである。
【0002】
【従来の技術】片頭痛の急性治療のための5HT1受容体アゴニスト(例えば、エレトリプタン、リザトリプタン、ナラトリプタン、スマトリプタン、ゾルミトリプタン)と、カフェインと、COX−2阻害剤(セレコキシブ(Celecoxib)又はバルデコキシブ(Valdecoxib))との併用は、現在用いられている療法よりも強化された効力を提供する。
【0003】対症療法は、片頭痛に付随する疼痛の軽減を容易にする。頓挫療法は片頭痛の病理生理学を目標として、疼痛、吐き気、光恐怖症及び音恐怖症を含めた、片頭痛の症状の多くを軽減する。
【0004】NSAIDSは片頭痛の対症療法を容易にすることが判明している。5HT1受容体アゴニストの頓挫療法とのNSAIDSの組み合わせは、いずれかの療法の単独の使用に比べて加算的効果を生じると期待される。
【0005】COX−2阻害剤はNSAIDSから開発されたものであり、同様な効力を付加的な安全性と耐容性と共に有すると予想される。炎症及び疼痛に関連するCOX−2イソ酵素を選択的に阻害することによって、COX−2阻害剤はCOX−1イソ酵素に殆ど又は全く影響を及ぼさずに片頭痛の疼痛を軽減すると予想される。このイソ酵素は胃腸及び腎臓の環境を維持する。COX−1イソ酵素に対するNSAIDSの影響は、NSAIDS治療に関連する胃腸及び腎臓の不利な経験の大きな発生率の原因であると考えられる。それ故、COX−2阻害剤の使用はその付加的な安全性と耐容性のために有利である。
【0006】カフェインは、頭痛及び疼痛を含めた多くの状態に対する鎮痛性アジュバントであることが判明している(Laska等、JAMA,252巻,1711〜1718(1984)参照、これはその全体において本明細書に援用される)。
【0007】
【発明が解決しようとする課題】本発明はヒトを含む哺乳動物における片頭痛の治療用の薬剤組成物であって、5HT1受容体アゴニスト又はその製薬的に受容される塩及びカフェインを、シクロオキシゲナーゼ−2(COX−2)阻害剤及び製薬的に受容されるキャリヤーと共に含む前記薬剤組成物を提供する。
【0008】本発明はまた、ヒトを含む哺乳動物における片頭痛の治療方法であって、5HT1受容体アゴニスト又はその製薬的に受容される塩と、カフェインと、シクロオキシゲナーゼ−2(COX−2)阻害剤と、製薬的に受容されるキャリヤーとを含む前記薬剤組成物の、片頭痛の治療に有効である量を前記哺乳動物に投与することを含む前記方法を提供する。本発明はまた、ヒトを含む哺乳動物における片頭痛の治療方法、組合わせ治療剤及びキットであって、5HT1受容体アゴニスト又はその製薬的に受容される塩と、カフェインと、シクロオキシゲナーゼ−2(COX−2)阻害剤とを、このような3種類の活性剤の組合わせの片頭痛の治療に有効にする量で前記哺乳動物に投与することによる、前記方法、組合わせ治療剤及びキットに関する。
【0009】
【課題を解決するための手段】本発明は、ヒトを含めた哺乳動物における片頭痛の治療用薬剤組成物であって、5HT1受容体アゴニスト又はその製薬的に受容される塩及びカフェインを(a)式:【化5】

[式中、R1はスルファミルであり;R2はハロアルキルであり;R3はヒドリド及びアルキルから選択される;R4はアリール、シクロアルキル及びシクロアルケニルから選択され、R4は置換可能な位置においてハロ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキル、アルキルスルホニル、シアノ、カルボキシル、アルコキシカルボニル、アミド、N−モノアルキルアミド、N−モノアリールアミド、N,N−ジアルキルアミド、N−アルキル−N−アリールアミド、ハロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、ハロアルコキシ、スルファミル、N−アルキルスルファミル、アミノ、N−アルキルアミノ、N,N−ジアルキルアミノ、複素環、ニトロ及びアシルアミノから選択される1個以上のラジカルによって置換されてもよい]で示される化合物若しくはその製薬的に受容される塩;又は(b)式:【化6】

[式中、R1はアルキル、カルボキシアルキル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノカルボニルアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、カルボキシル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルアルコキシ、シクロアルキルアルコキシ、アルキルチオ、アルアルキルチオ、シクロアルキルアルキルチオ、アルコキシアルキル、アルアルコキシアルキル、アルキルチオアルキル、アルアルキルチオアルキル、アルキルアミノアルキル、アリールオキシアルキル、アリールチオアルキル、ヒドロキシル、アミノ、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルアルキル、ハロ、アルキルアミノ、アルアルキルアミノ、N−アルキル−N−アルアルキルアミノ、N−アルキル−N−シクロアルキルアルキルアミノ、アリールカルボニルオキシアルキル、アリールカルボニルチオ、アルコキシカルボニルオキシアルキル、アルキルアミノカルボニルオキシアルキル、アルコキシカルボニルチオアルキル及びアルキルアミノカルボニルチオアルキルから選択される;R3はシクロアルキル、シクロアルケニル及びアリールから選択され、R3は置換可能な位置においてアルキル、シアノ、カルボキシル、アルコキシカルボニル、ハロアルキル、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、ハロアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アミノアルキル、ニトロ、アルコキシアルキル、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アミノスルホニル、ハロ、アルコキシ及びアルキルチオから独立的に選択される1個以上のラジカルによって置換されてもよい;R4は低級アルキル、ヒドロキシル及びアミノからから選択される]で示される化合物若しくはその製薬的に受容される塩並びに製薬的に受容されるキャリヤーと共に含む、前記片頭痛の治療用薬剤組成物に関する。
【0010】本発明はまた、ヒトを含めた哺乳動物における片頭痛の治療方法であって、前記哺乳動物に5HT1受容体アゴニスト又はその製薬的に受容される塩及びカフェインを、(a)式:【化7】

[式中、R1はスルファミルであり;R2はハロアルキルであり;R3はヒドリド及びアルキルから選択される;R4はアリール、シクロアルキル及びシクロアルケニルから選択され、R4は置換可能な位置においてハロ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキル、アルキルスルホニル、シアノ、カルボキシル、アルコキシカルボニル、アミド、N−モノアルキルアミド、N−モノアリールアミド、N,N−ジアルキルアミド、N−アルキル−N−アリールアミド、ハロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、ハロアルコキシ、スルファミル、N−アルキルスルファミル、アミノ、N−アルキルアミノ、N,N−ジアルキルアミノ、複素環、ニトロ及びアシルアミノから選択される1個以上のラジカルによって置換されてもよい]で示される化合物若しくはその製薬的に受容される塩;又は(b)式:【化8】

[式中、R1はアルキル、カルボキシアルキル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノカルボニルアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、カルボキシル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルアルコキシ、シクロアルキルアルコキシ、アルキルチオ、アルアルキルチオ、シクロアルキルアルキルチオ、アルコキシアルキル、アルアルコキシアルキル、アルキルチオアルキル、アルアルキルチオアルキル、アルキルアミノアルキル、アリールオキシアルキル、アリールチオアルキル、ヒドロキシル、アミノ、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルアルキル、ハロ、アルキルアミノ、アルアルキルアミノ、N−アルキル−N−アルアルキルアミノ、N−アルキル−N−シクロアルキルアルキルアミノ、アリールカルボニルオキシアルキル、アリールカルボニルチオ、アルコキシカルボニルオキシアルキル、アルキルアミノカルボニルオキシアルキル、アルコキシカルボニルチオアルキル及びアルキルアミノカルボニルチオアルキルから選択される;R3はシクロアルキル、シクロアルケニル及びアリールから選択され、R3は置換可能な位置においてアルキル、シアノ、カルボキシル、アルコキシカルボニル、ハロアルキル、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、ハロアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アミノアルキル、ニトロ、アルコキシアルキル、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アミノスルホニル、ハロ、アルコキシ及びアルキルチオから独立的に選択される1個以上のラジカルによって置換されてもよい;R4は低級アルキル、ヒドロキシル及びアミノからから選択される]で示される化合物若しくはその製薬的に受容される塩並びに製薬的に受容されるキャリヤーと共に含む薬剤組成物の、片頭痛の治療に有効である量で投与することを含む前記方法に関する。
【0011】本発明はまた、ヒトを含めた哺乳動物における片頭痛の治療方法、組合わせ治療剤及びキットであって、前記哺乳動物に5HT1受容体アゴニスト又はその製薬的に受容される塩と、カフェインと、シクロオキシゲナーゼ−2(COX−2)阻害剤とを、このような3種類の活性剤の組み合わせを片頭痛の治療又は予防に有効にする量で投与することによる、前記方法、組合わせ治療剤及びキットにも関する。
【0012】本発明の好ましい実施態様は、5HT1受容体アゴニストがエレトリプタン、ナラトリプタン、リザトリプタン、スマトリプタン、アルモトリプタン、アビトリプタン、フロバトリプタン、アルニジタン、ゾルミトリプタン、LY334370、LY306258、BMS−180048及びBMS−181885から選択される、上述したような、片頭痛治療用薬剤組成物、片頭痛治療方法、組合わせ治療剤及びキットに関する。
【0013】本発明の他の好ましい実施態様は、シクロオキシゲナーゼ−2阻害剤がセレコキシブ又はバルデコキシブである、上述したような、片頭痛治療用薬剤組成物、片頭痛治療方法、組合わせ治療剤及びキットに関する。
【0014】本発明の他の実施態様は、5HT1受容体アゴニストが式:【化9】

で示される化合物又はその製薬的に受容される塩である、上述したような、片頭痛の治療用薬剤組成物、片頭痛治療方法、組合わせ治療剤及びキットに関する、【0015】上記式において、R3、R4及びZは独立的に、水素、ハロ(例えば、クロロ、フルオロ、ブロモ又はヨード)、1個乃至3個のフッ素原子によって置換されてもよい(C1−C4)アルキル、1個乃至3個のフッ素原子によって置換されてもよい(C1−C4)アルコキシ、及びアルキル部分の各々が1個乃至3個のフッ素原子によって置換されてもよい(C1−C4)アルコキシ−(C1−C4)アルキルから選択される;Wはアルキル部分が直鎖又は分枝鎖のいずれでもよい−CH2−O−(C1−C6)アルキルであるか;又はWは−CH2NR12であり、R1とR2とは独立的に水素と直鎖又は分枝鎖(C1−C6)アルキルとから選択されるか;又はR1とR2とは、それらが結合する窒素と共に、NR12の窒素の他に酸素、窒素及び硫黄から独立的に選択される1個若しくは2個のヘテロ原子を含有することもできる、飽和四員単環又は不飽和非芳香族五〜七員単環又は飽和若しくは不飽和非芳香族七〜十員二環を形成し、これらの環において環炭素原子の1個〜3個又は環窒素原子の1個は任意にかつ独立的に、直鎖若しくは分枝鎖(C1−C4)アルキル、直鎖若しくは分枝鎖(C1−C6)アルコキシ、直鎖若しくは分枝鎖(C1−C3)アルキル−(C3−C7)シクロアルキル、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ハロ、アリール−(直鎖若しくは分枝鎖(C1−C3)アルキル)若しくはヘテロアリール−(直鎖若しくは分枝鎖(C1−C3)アルキル)であり、前記アリールはフェニル及びナフチルから選択され、前記ヘテロアリールはオキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、フラニル、ピラゾリル、ピロリル、テトラゾリル、トリアゾリル、チエニル、イミダゾリル、ピラジニル、ピラゾリル、インドリル、イソインドリル、ピラジニル、シンノリニル、ピリジニル及びピリミジニルから選択される;但し、NR12によって形成される任意の環において、(a)1個のみの環酸素原子が存在することができる;(b)環窒素原子に直接結合したヒドロキシ、アルコキシ、アルコキシアルキル、シアノ、アミノ又はアルキルアミノ部分が存在することはできない;(c)他の環炭素に二重結合した及び芳香環系の一部ではない環炭素は環酸素原子又は環窒素原子に結合することができない。
【0016】下記特許及び特許出願は、本発明の薬剤組成物及び方法にカフェイン及びシクロオキシゲナーゼ−2(COX−2)阻害剤と組み合わせて使用可能である5HT1アゴニストを例証するものであり、5HT1アゴニストの製造方法に関する:1996年8月13日発行の米国特許第5,545,644号;1998年2月11日付与のヨーロッパ特許第776,323号;1997年4月8日発行の米国特許第5,618,834号;合衆国を指定し、1998年7月1日に出願された世界特許出願PCT/EP98/04176;1998年6月18日付与されたヨーロッパ特許第503,440号;1989年3月28日発行の米国特許第4,816,470号;1994年3月30日付与の日本特許第9,423,197号;1988年8月23日付与のカナダ特許第1,241,004号;1997年9月24日付与のヨーロッパ特許第497,512号;1994年4月15日発行の米国特許第5,300,506号;1996年5月15日公開のヨーロッパ特許出願第711,769号;1994年2月3日公開の世界特許出願WO94/2460;1996年7月30日発行の米国特許第5,541,180号;1994年4月13日公開のヨーロッパ特許出願第591,280号;1996年5月15日付与のヨーロッパ特許第639,192号;1995年10月4日公開のヨーロッパ特許出願第674,621号及び1997年8月13日付与のヨーロッパ特許第486,666号。上記特許と特許出願とはそれらの全体において本明細書に援用される。
【0017】下記参考文献は、本発明の好ましい実施態様に用いられる、ある一定の上記5HT1アゴニストの薬理学的性質に関する:Robert等、Cephalagia 18(6):406,July/August 1998;Marathe等、Biopharm.Drug Dispos.19(6):381〜94,September 1998;Saxena等、Eur.J.Pharmacol.351(3):329〜39,26 June 1998;Goldstein等、Cephalagia 18(6):410,July/August 1998;Buchan等、Cephalagia 18(6):410,July/August 1998;Block等、Cephalagia18(6):409〜10,July/August 1998;Sheftell等、Cephalagia 18(6):403〜4,July/August 1998;Perry等、Drugs(New Zealand)55(6):889〜922、June 1998;Bomhof等、Cephalagia(Norway)18(1):33〜7,January 1998;Klasson等、Headaches(United States)37(10):640−5,Nov./Dec.,1997;Goldstein等、Cephalagia(Norway)16(7):497〜502,November 1996;Parsons等、J.Cardiovasc.Pharmacol.(United States)32(2):220〜4,August 1998;及びSchoenen J.,Curr.Opin.Neurol.10(3):237〜43,June 1997.これらの参考文献はそれらの全体において本明細書に援用される。
【0018】下記特許及び特許出願は、本発明の薬剤組成物、方法、組合わせ治療剤及びキットに5HT1アゴニスト及びカフェインと組み合わせて使用可能であるシクロオキシゲナーゼ−2(COX−2)阻害剤を例証するものであり、シクロオキシゲナーゼ−2(COX−2)阻害剤の製造方法に関する:1995年11月14日発行の米国特許第5,466,823号及び1997年5月27日発行の米国特許第5,633,272号。上記特許はそれらの全体において本明細書に援用される。
【0019】本明細書で用いる限り、“治療する”なる用語は、“治療する”なる用語が適用される障害若しくは状態又はこのような障害若しくは状態の1つ以上の症状の、進行の遅延若しくは逆転又は軽減若しくは予防を意味する。本明細書で用いる限り、“治療”なる用語は、“治療する”なる用語を上記で定義したように、障害又は状態を治療する行為を意味する。
【0020】本発明は、5HT1受容体アゴニストと、カフェインと、シクロオキシゲナーゼ−2(COX−2)阻害剤とを、同じ薬剤組成物の一部として一緒に投与する片頭痛の治療方法と、組み合わせ療法の利点を得るように設計された適当な投与計画の一部として、これらの3種類の活性剤を別々に投与する方法、組合わせ治療剤及びキットとの両方に関する。適当な投与計画、各投与の投与量、及び活性剤の投与間隔は、用いられる5HT1アゴニスト及びCOX−2阻害剤と、用いられる薬剤製剤の種類と、治療される対象の特徴と、片頭痛の重症度とに依存する。一般に、本発明の方法の実施においては、5HT1受容体アゴニストは平均70kgの成人に1回投与又は分割投与として約0.5〜約100mg/日の範囲の量で経口投与され、カフェイン及びCOX−2阻害剤は1回投与又は分割投与として投与される。カフェインは頭痛の重症度と投与経路とに依存して、約15mg〜約200mg/日、好ましくは約30mg〜約100mg/日の範囲の量で投与される。COX−2阻害剤は、COX−2阻害剤と頭痛の重症度と投与経路とに依存して、一般に約10mg〜約300mg/日の範囲の量で投与される。COX−2阻害剤は経口、鼻腔内若しくは静脈内投与され、又は直腸座薬として、又は“フラッシュ”製剤を用いて(即ち、水を用いる必要なく、口腔内で薬物を溶解させる)投与される。
【0021】下記表は、シクロオキシゲナーゼ−2(COX−2)阻害剤と組み合わせて用いた場合のある一定の特定の5HT1アゴニストの好ましい投与量範囲を例示する。
【0022】
【表1】

【0023】
【表2】

【0024】
【表3】

【0025】本発明の薬剤組成物及び方法に用いられる、5HT1受容体アゴニストとカフェインとシクロオキシゲナーゼ−2(COX−2)阻害剤、及びそれらの製薬的に受容される塩は単独で投与することも(3種類の活性剤を一緒に若しくは別々に投与)、製薬的に受容されるキャリヤー若しくは希釈剤と組み合わせて投与することもできる。これらの活性剤は慣用的な方法で1種類以上の製薬的に受容されるキャリヤーを用いて製剤化することができる。このような化合物は経口的に、頬から、鼻腔内に若しくは非経口的に(例えば、静脈内、筋肉内若しくは皮下に)投与する、又は直腸から投与することができる、又は吸入若しくはガス注入法(insufflation)による投与に適した形で投与することができる。
【0026】経口投与(3種類の活性剤を一緒に又は別々に投与する)のためには、薬剤組成物は例えば結合剤(例えば、プレゼラチン化(pregelatinised)トウモロコシ澱粉、ポリビニルピロリドン若しくはヒドロキシプロピルメチルセルロース);充填剤(例えば、ラクトース、微結晶質セルロース若しくはリン酸カルシウム);滑沢剤(例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク若しくはシリカ);崩壊剤(例えば、ジャガイモ澱粉若しくはナトリウム澱粉グリコレート);又は湿潤剤(例えば、ラウリル硫酸ナトリウム)のような製薬的に受容される賦形剤を用いて、慣用的な手段によって製造される、例えば錠剤又はカプセル剤のような形をとることができる。錠剤は当該技術分野において周知の方法によって被覆することができる。経口投与用の液体製剤は、例えば溶液、シロップ若しくは懸濁液の形をとることができる、又は液体製剤は使用前に水若しくは他の適当なビヒクルによって構成するための乾燥製品として提供されることができる。このような液体製剤は例えば懸濁化剤(例えば、ソルビトールシロップ、メチルセルロース若しくは水素化食用脂);乳化剤(例えば、レシチン若しくはアラビアゴム);非水性ビヒクル(例えば、アーモンド油、油性エステル若しくはエチルアルコール);及び保存剤(例えば、メチル若しくはプロピルp−ヒドロキシベンゾエート又はソルビン酸)のような製薬的に受容される添加剤を用いて、慣用的な手段によって製造することができる。
【0027】頬からの投与のためには、組成物(3種類の活性剤を一緒に又は別々に投与する)は慣用的な方法によって製剤化される錠剤又は薬用ドロップの形をとることができる。本発明の5HT1アゴニストとそれらの塩はシクロオキシゲナーゼ−2(COX−2)阻害剤及びカフェインと共に、慣用的なカテーテル法又は点滴(infusion)を含めた注入による非経口投与(3種類の活性剤を一緒に又は別々に投与する)のために製剤化することができる。注入用製剤は保存剤を添加した、例えばアンプル入りの1回量形で又は多数回投与用容器入りで供給されることができる。組成物は例えば、油性若しくは水性ビヒクル中の懸濁液、溶液若しくはエマルジョンのような形をとることができ、例えば懸濁化剤、安定剤及び/又は分散剤のような製剤化剤(formulating agent)を含有することができる。
【0028】或いは、有効成分(3種類の活性剤を一緒に又は別々に投与する)は、使用前に例えば無菌無ピロゲン水のような、適当なビヒクルによって再構成するための粉末形であることができる。
【0029】本発明の5HT1アゴニストとそれらの塩はカフェイン及びシクロオキシゲナーゼ−2(COX−2)阻害剤と共に、例えばカカオ脂若しくは他のグリセリドのような慣用的な座薬基剤を含有する、例えば座薬又は保持浣腸薬(retention enema)のような直腸用組成物(3種類の活性剤を一緒に又は別々に投与する)として製剤化することもできる。
【0030】鼻腔内投与又は吸入による投与のためには、本発明の活性化合物(3種類の活性剤を一緒に又は別々に投与する)は好都合には、患者によって搾り出される又はポンプで汲み出されるポンプスプレー容器から溶液若しくは懸濁液として投与される、又は適当な噴射剤、例えばジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素若しくは他の適当なガスを用いて、加圧容器若しくはネブライザーからエアロゾルスプレー形(aerosolspray presentation)として投与される。加圧エアロゾルの場合には、計量された量を投与するために弁を備えることによって、投与単位を測定することができる。加圧容器又はネブライザーは活性化合物の溶液又は懸濁液を含有することができる。吸入器又はガス注入器(insufflator)に用いるためのカプセル又はカートリッジ(例えば、ゼラチン製)は本発明の化合物と例えばラクトース若しくは澱粉のような適当な粉末基剤との粉末混合物を含有させて製剤化することができる。
【0031】平均的な成人における片頭痛の治療用エアロゾル製剤(3種類の活性剤を一緒に又は別々に投与する)は、エアロゾルの各計測投与量(metered dose)又は“一吹きの量”が20μg〜1000μgの本発明の活性化合物を含有するように製造することが好ましい。エアロゾルによる総1日投与量は一般に約100μg〜10mgの範囲内である。投与は1日に数回、例えば2、3、4又は8回であることができ、各回に例えば1、2又は3単位量(dose)を投与することができる。
【0032】化合物又は塩の5HT1受容体アゴニスト活性は、5−HT1A受容体に関して述べられているように受容体ソースとしてラット大脳皮質を用い、放射性リガンドとして[3H]8−OH−DPATを用いて(D.Hoyer等、Europ.J.Pharmacol.,1985;118:13)及び5−HT1D受容体に関して述べられているように受容体ソースとしてウシ尾状核を用い、放射性リガンドとして[3H]5−HTを用いて(R.E.HeuringとS.J.Peroutka、J.Neuroscience,,1987;7:894)、in vitro受容体結合分析で測定することができる。
【0033】5HT1D結合部位における化合物のin vitro活性は下記方法によって測定することができる。ウシ尾状核組織を均質化し、pH7.7の20倍量の50mM TRIS塩酸塩(トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン塩酸塩)含有緩衝液中に懸濁させる。次に、このホモジネートを45,000Gにおいて10分間遠心分離する。次に、上澄み液を捨て、得られたペレットをpH7.7の約20倍量の50mM TRIS塩酸塩緩衝液中に再懸濁させる。この懸濁液を次に37℃において15分間プレインキュベートし、この後に懸濁液を45,000Gにおいて再び10分間遠心分離して、上澄み液を捨てる。得られたペレット(約1g)を7.7の最終pHを有し、0.01%アスコルビン酸を含有し、10mMパルギリン(pargyline)及び4mM塩化カルシウム(CaCl2)をも含有する15mM TRIS塩酸塩の緩衝液150ml中に再懸濁させる。この懸濁液を使用前少なくとも30分間氷上に維持する。
【0034】阻害剤、対照又はビヒクルを次に下記方法に従ってインキュベートする。50mlの20%ジメチルスルホキシド(DMSO)/80%蒸留水の溶液に、pH7.7の0.01%アスコルビン酸を含有し、10mMパルギリン及び4mM塩化カルシウムをも含有し、さらに100nMの8−ヒドロキシ−DPAT(ジプロピルアミノテトラリン)及び100nMのメスレルギン(mesulergine)とを含有する、50mM TRIS塩酸塩の緩衝液中のトリチウム化5−ヒドロキシトリプタミン(2nM)200mlを加える。この混合物に、750mlのウシ尾状核組織を加え、得られた懸濁液を渦流させて、確実に均質な懸濁液にする。次に、この懸濁液を振とう水浴中で25℃において30分間インキュベートする。インキュベーションが完了した後に、懸濁液をガラス繊維フィルター(例えば、Whatman GF/Bフィルター)を用いて濾過する。次に、ペレットをpH7.7の50mM TRIS塩酸塩の緩衝液4mlによって3回洗浄する。次に、ペレットをシンチレーション計数バイアルに5mlのシンチレーション液(アクアゾル2)と共に入れて、一晩放置する。化合物の各投与量の阻害%を算出することができる。次に、阻害%値からIC50値を算出することができる。
【0035】5−HT1A受容体に化合物又は塩が結合する能力は下記方法によって測定することができる。ラット大脳皮質組織を均質化し、1gロットのサンプルに分割して、10倍量の0.32Mスクロース溶液によって希釈する。次に、この懸濁液を900Gにおいて10分間遠心分離して、上澄み液を分離して、70,000Gにおいて15分間再遠心分離する。上澄み液を捨て、ペレットをpH7.5の10倍量の15mM TRIS塩酸塩中に懸濁させる。この懸濁液を37℃において15分間インキュベートする。プレインキュベーションが完了した後に、懸濁液を70,000Gにおいて15分間遠心分離して、上澄み液を捨てる。得られた組織ペレットを、4mMの塩化カルシウムと、0.01%のアスコルビン酸とを含有するpH7.7の50mM TRIS塩酸塩緩衝液中に再懸濁させる。実験の準備ができるまで、この組織を−70℃において保存する。組織は使用直前に解凍して、10mMパルギリンで希釈して、氷上に保持することができる。
【0036】次に、組織を下記方法に従ってインキュベートする。50μlの対照、阻害剤又はビヒクル(1%DMSO最終濃度)を種々な投与量において用意する。この溶液に、4mM塩化カルシウムと、0.01%アスコルビン酸と、パルギリンとを含有するpH7.7の50mM TRIS塩酸塩緩衝液中1.5nM濃度のトリチウム化DPAT 200mlを加える。次に、この溶液に750mlの組織を加え、得られた懸濁液を渦流させて、確実に均質にする。次に、この懸濁液を振とう水浴中で37℃において30分間インキュベートする。次に、この溶液を濾過し、154mMの塩化ナトリウムを含有するpH7.5の10mM TRIS塩酸塩 4mlによって2回洗浄する。化合物、対照又はビヒクルの各投与量に関して阻害%を算出する。この阻害%値からIC50値を算出する。
【0037】5−HT1A及び5−HT1Dにおける化合物のアゴニスト及びアンタゴニスト活性は下記方法に従って単一飽和濃度を用いて測定することができる。雄のHartleyモルモットを断頭して、5−HT1A受容体を海馬から摘出し、5−HT1D受容体はMcllwain組織チョッパー上350mMにおいて薄く切断して、適当な薄片から黒質を摘出することによって得る。個々の組織を1mM EGTA含有5mM HEPES緩衝液(pH7.5)中で手で掴むガラス−Teflon(登録商標)ホモジナイザーを用いて均質化して、4℃において35,000xgで10分間遠心分離する。ペレットを1mM EGTA含有100mMHEPES緩衝液(pH7.5)中に20mg(海馬)又は5mg(黒質)タンパク質/管の最終タンパク質濃度まで再懸濁させる。下記作用剤を、各管中の反応ミックスが2.0mM MgCl2と、0.5mM ATPと、1.0mMcAMPと、0.5mM IBMXと、10mMホスホクレアチンと、0.31mg/mlクレアチンホスホキナーゼと、100mM GTPと、0.5〜1マイクロキューリーの[32P]−ATP(30Ci/mmol;NEG−003−New England Nuclear)とを含有するように加える。シリコン化マイクロフュージ管(microfuge tube)(3通り)に30℃において15分間組織を加えることによって、インキュベーションを開始する。各管は20mlの組織と、10mlの薬物又は緩衝液(10x最終濃度)、10mlの32nMアゴニスト若しくは緩衝液(10x最終濃度)と、20mlのフォルスコリン(3mM最終濃度)と、40mlの前記反応ミックスとを受容する。100mlの2%SDSと、1.3mM cAMPと、カラムからのcAMP回収をモニターするための40,000dpm[3H]−cAMP(30Ci/mmol;NET−275−New England Nuclear)を含有する45mMATP溶液とを添加することによって、インキュベーションを停止させる。[32P]−ATPと[32P]−cAMPとの分離はSalomon等、Analytical Biochemistry,1974,58,541〜548の方法を用いて達成される。液体シンチレーション計数によって、放射能を定量する。最大阻害は5−HT1A受容体では10mM(R)−8−OH−DPATによって、5−HT1D受容体では320nM 5−HTによって定義される。次に、試験化合物による阻害%を5−HT1A受容体に対する(R)−8−OH−DPATの阻害効果又は5−HT1D受容体に対する5−HTの阻害効果に関連して算出する。フォルスコリン刺激アデニル酸シクラーゼ活性のアゴニスト誘導阻害の逆転を32nMアゴニスト効果に関連して算出する。
【0038】モルモットにおける5−HT1Dアゴニスト誘導低温症に拮抗するin vivo活性に関して、下記方法によって化合物を試験することができる。到着時250〜275g、試験時300〜600gの体重である、Charles Riverからの雄のHartleyモルモットを実験の対象として用いる。モルモットを実験前少なくとも7日間7a.m.〜7p.m.照明スケジュールで標準実験室条件下に置く。試験の時まで食物と水とは任意に取らせる。
【0039】本発明の化合物は1ml/kgの量で溶液として投与することができる。用いるビヒクルは化合物の溶解度に依存して変化する。試験化合物は通常、5.6mg/kgの投与量で皮下投与される、例えば[3−(1−メチルピロリジン−2−イルメチル)−1H−インドル−5−イル]−(3−ニトロピリジン−3−イル)−アミン(1993年6月10日公開のPCT公開WO93/11106に述べられているように製造可能)のような5−HT1Dアゴニストの前、60分間に経口(p.o.)投与又は0分間に皮下(s.c.)投与される。最初の温度読取りを行う前に、各モルモットを木材チップと金属格子床とを含有する透明なプラスチック・シューボックス内に入れて、環境に30分間順応させる。次に、各温度読取り後に、動物を同じシューボックスに戻す。各温度測定の前に、各動物を片手で30秒間しっかりと掴む。温度測定のために小型動物プローブを有するデジタル温度計を用いる。このプローブはエポキシ先端を有する半フレキシブルナイロン製である。温度プローブを直腸中に6cm挿入して、30秒間又は安定な記録が得られるまでそこに維持する。その後に、温度を記録する。
【0040】p.o.スクリーニング実験では、“薬物投与前(predrug)”基底温度読取りを−90分に行い、試験化合物を−60分に投与し、追加の−30分読取りを行う。次に、5−HT1Dアゴニストを0分に投与し、30、60、120及び240分間後に温度を測定する。
【0041】皮下スクリーニング実験では、薬物投与前基底温度読取りを−30分に行い、試験化合物と5−HT1Dアゴニストとを同時に投与し、30、60、120及び240分間後に温度を測定する。Newman−Keulsポウストホク(post hoc)分析での反復測定による変数の二方向分析によってデータを分析する。
【0042】5−HT1アゴニスト活性は、5−HT1A受容体に関して述べられているように受容体ソースとしてラット大脳皮質を用い、放射性リガンドとして[3H]−8−OH−DPATを用いて[D.Hoyer等、Eur.J.Pharm.,118:13(1985)]及び5−HT1D受容体に関して述べられているように受容体ソースとしてウシ尾状核を用い、放射性リガンドとして[3H]セロトニンを用いて[R.E.HeuringとS.J.Peroutka、J.Neuroscience,,7:894(1987)]、in vitro受容体結合分析によって測定することができる。試験した活性化合物の総てがいずれの分析においても1mM以下のIC50を示した。
【0043】化合物及び塩がイヌの単離伏在静脈ストリップを収縮させることにおいてどの程度までスマトリプタンを模倣するかを試験することによって、化合物及び塩を抗片頭痛薬として評価することができる(P.P.A.Humphrey等、BrJ.Pharmacol.,1988;94:1128)。この効果は公知のセロトニンアンタゴニストであるメチオテピン(methiothepin)によって遮断することができる。スマトリプタンは片頭痛の治療に有効であることが知られており、麻酔したイヌにおいて頚動脈の血管抵抗を選択的に増大させる。このことがスマトリプタンの効力の基礎であると、Fenwick等、BritishJournal of Pharmacology,1989;96:83によって示唆されている。
【0044】下記方法によって、本発明のCOX−2阻害剤の活性を実証することができる。
ヒト細胞に基くCOX−1分析健康な被験者からヒト末梢血液を入手し、3.8%クエン酸ナトリウム溶液によって1/10量に希釈する。血小板富化血漿を直ちに得て、12mM Tris−HCl(pH7.4)と1.2mM EDTAとを含有する0.14M塩化ナトリウムによって洗浄する。次に、血小板を血小板緩衝液(0.2%BSAと20mM Hepesとを含有するHanks緩衝液(Ca含まず))によって洗浄する。最後に、ヒト洗浄済み血小板(HWP)を2.85x108細胞/mlの濃度で血小板緩衝液中に懸濁させ、使用まで室温において保存する。HWP懸濁液(70μlアリコート、最終2.0x107細胞/ml)を96穴U形底プレートに入れ、12.6mM CaCl2の10μlアリコートを加える。血小板を、A23187(最終10μM、Sigma)と、DMSO中に溶解した試験化合物(0.1〜100μM)(最終濃度;0.01%未満)と共に37℃において15分間インキュベートする。反応をEDTA(最終7.7mM)の添加によって停止させ、上澄み液中のTxB2をラジオイムノアッセイ・キット(Amersham)を用いて製造者の手順に従って定量する。
【0045】ヒト細胞に基くCOX−2分析hIL−1βによるCOX−2の誘導後のCOX−2活性の阻害ヒト細胞に基くCOX−2分析を既述されているように実施する(Moore等、Inflam.Res.,45,54,1996)。96穴U形底プレート中の集密したヒト臍静脈内皮細胞(HUVECs,Morinaga)を2%FCS含有するRPMI1640 100μlによって洗浄し、hIL−1β(最終濃度300U/ml,R&D Systems)と共に37℃において24時間インキュベートする。洗浄後に、活性化HUVECsを0.2%BSAと、20mM Hepesとを含有するHanks緩衝液中のA23187(最終濃度30μM)と、DMSO中に溶解した試験化合物(0.1nM〜100μM)(最終濃度;0.01%未満)とによって、37℃において15分間刺激する。上澄み液中の6−ケト―PGF1α(PGI2の安定な代謝産物)を適当な希釈後にラジオイムノアッセイ・キット(Amersham)を用いて製造者の手順に従って定量する。
【0046】誘導期中のCOX−2の阻害96穴U形底プレート中の集密したヒト臍静脈内皮細胞(HUVECs,Morinaga)を2%FCS含有するRPMI1640 100μlによって洗浄し、DMSO中に溶解した試験化合物(0.1nM〜100μM)(最終濃度;0.01%未満)を加え、hIL−1β(最終濃度300U/ml,R&DSystems)と共に37℃において24時間インキュベートする。洗浄後に、HUVECsを0.2%BSAと、20mM Hepesとを含有するHanks緩衝液中のA23187(最終濃度30μM)によって37℃において15分間刺激する。上澄み液中の6−ケト―PGF1α(PGI2の安定な代謝産物)を適当な希釈後にラジオイムノアッセイ・キット(Amersham)を用いて製造者の手順に従って定量する。
【0047】in vivo分析ラットにおけるカラジーナン誘導足浮腫雄Sprague−Dawleyラット(生後5週間、Charles River Japan)を一晩絶食させる。右後足の踵上にマーカーを用いてラインを描いて、足の体積(V0)を体積計(Muromachi)を用いて水排除量によって測定した。動物にビヒクル(0.1%メチルセルロース若しくは5%Tween80)又は試験化合物(2.5ml/100g体重)のいずれかを経口投与する。1時間後に、動物の右後足中にλ−カラジーナン(0.1mlの生理食塩水中1%w/v懸濁液、Zushikagaku)を皮内注射し(Winter等、Proc.Soc.Exp.Biol.Med.,111,544,1962;Lombardino等、Arzneim.Forsch.,25,1629,1975)、3時間後に、足体積(V3)を測定し、体積の増加(V3−V0)を算出する。典型的なNSAIDsによって達成される最大阻害は60〜70%であるので、ED30値を算出する。
【0048】ラットにおける胃潰瘍試験化合物の胃潰瘍発生性を慣用的方法(Ezer等、J.Pharmacol.,28,655,1976;Cashin等、J.Pharmacol.,29,330〜336,1977)の改良によって評価する。一晩絶食させた、雄Sprague−Dawleyラット(生後5週間、Charles River Japan)にビヒクル(0.1%メチルセルロース若しくは5%Tween80)又は試験化合物(1ml/100g体重)のいずれかを経口投与する。6時間後に、動物を頚部脱臼によって殺す。胃を取り出し、1%ホルマリン溶液(10ml)によって膨張させる。大きい彎曲部に沿って切開することによって胃を開く。少なくとも1個の胃潰瘍又は出血性びらん(斑状出血を含む)を示したラット数から、潰瘍の発生率を算出する。実験中、動物は食物と水のいずれにもアクセスを有さない。
【0049】データ分析Machintosh用の統計的プログラム・パッケージ、SYSTAT(SYSTAT社)とStatView(Abacus Cencepts社)とを用いる。試験化合物処置群と対照群との差を、ANOVA(分散分析)に用いるために検査する。濃度(投与量)対阻害%の対数線形回帰線の式からIC50(ED30)値を算出する。
【0050】COX−1阻害の、COX−2阻害に対するIC50値に関する比率によって、COX−2選択性を算出することができる。一般に、2より大きいCOX−1/COX−2阻害比率を示す化合物は良好な選択性を有するということができる。




 

 


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